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1、复发转移乳腺癌治疗策略,目录,转移性乳腺癌复发转移灶活检的必要性HR+晚期乳腺癌内分泌治疗原则HER2+晚期乳腺癌治疗原则TNBC-MBC化疗策略,目录,转移性乳腺癌复发转移灶活检的必要性HR+晚期乳腺癌内分泌治疗原则HER2+晚期乳腺癌治疗原则TNBC-MBC化疗策略,转移性乳腺癌（MBC）,乳腺癌是全球女性中最高发的癌症1中国女性乳腺癌发病率持续增高1早期乳腺癌约有30%-40%发展为转移性乳腺癌，5-10%患者初诊即为晚期乳腺癌2 晚期乳腺癌通常不可治愈，中位生存期2-3年，仅5%-10%能存活5年2,4,WHO，World Cancer Report 2014.Cancer Stati
2、stics in China；CA CANCER J CLIN 2016;66:115132Huober J and Thurlimann B.Breast Care 2009;4:367-372.,晚期乳腺癌治疗目标：,延长生存时间 保证生活质量,原发灶与转移灶HR及HER2状态存在不一致性,激素受体及HER2状态：转移灶活检的重要意义,NCCN：需明确转移灶HR及HER2状态,ESMO：转移灶至少进行一次受体状态再评估,目录,转移性乳腺癌复发转移灶活检的必要性HR+晚期乳腺癌内分泌治疗原则HER2+晚期乳腺癌治疗原则TNBC-MBC化疗策略,10,各大指南推荐：HR+晚期乳腺癌内分泌优先原
3、则,即便存在内脏转移,除即刻危及生命的疾病或担心存在内分泌治疗耐药性之外，内分泌治疗应当作为HR阳性晚期乳腺癌患者的标准一线治疗方法,Cardoso F et al.Annals of Oncology 2016;0:1-17.,ABC3定义了内脏危象的概念：经迹象和症状、实验室研究的评估和快速疾病进展的严重器官功能障碍。有内脏危象的患者，内分泌治疗不是晚期一线治疗的优选。,NCCN：HR+晚期乳腺癌内分泌治疗策略,ABC3指南强烈建议，对于ER+HER2-ABC，内分泌治疗应该是首选，即便存在内脏转移或内分泌抵抗的可能真实世界的数据:起始内分泌治疗显著优于起始化疗1,2,Initial pa
4、lliative systemic therapy by initial metastatic site for patients with ER+metastatic breast cancer2,%of patients,n=520,PFS:Initial CT vs Initial ET=5.3m vs 13.3mOS:Initial CT vs Initial ET=16.1m vs 36.9m,内分泌治疗是ER+乳腺癌的首选治疗，即便存在内脏转移1,Cardoso F et al.Annals of Oncology 2016;0:1-17.Lobbezoo DJ et al.Ann
5、als of Oncology 2016;27:256-62,ASCO：HR+MBC内分泌治疗策略,HR+晚期乳腺癌一线内分泌治疗推荐,2018年CSCO指南,SERD(Faslodex),AI(ANA,LET,EXE),SERM(Tamoxifen),VS,VS,第三代芳香化酶抑制剂对比TAM：3-4个月的PFS优势奠定了芳香化酶抑制剂的标准治疗地位,15,1.Nabholtz JM,et al.Journal of Clinical Oncology.2000 18(22):3758-67.2.Mouridsen H,et al.J Clin Oncol 2003;21:21012109.
6、3.Buzdar A et al J Clin Oncol 2001;19:3357-66 4.Paridaens RJ,et al.J Clin Oncol 2008;26:48834890.,Vs 他莫昔芬,Vs 他莫昔芬,Vs 他莫昔芬,Vs 孕激素,晚期一线内分泌单药治疗研究汇总,*Data for patients who were ER/PgR positive(60%of study pop.)1.Mouridsen et al.J Clin Oncol 2003.2.Bonneterre et al.Cancer 2001.3.Nabholtz et al.Eur J Canc
7、er 2003.4.Paridaens et al.J Clin Oncol 2008.,内脏危象的HR+患者在晚期一线没有接受内分泌治疗的机会,内分泌治疗是HR阳性HER2阴性晚期乳腺癌的优选治疗1对于肿瘤进展比较快、肿瘤负荷比较大、症状比较明显的HR阳性HER2阴性晚期乳腺癌患者，需要在短期内控制肿瘤、缓解症状，经常一线选用化学治疗2,Cardoso F,et al.Ann Oncol 2011;22(S6):vi25-vi30.Robertson JFR,et al.Eur J Cancer 2005;41:346-356.,18,那么这些在晚期一线本没有机会接受内分泌治疗的患者，在化疗
8、获益后：是否有机会再次接受内分泌治疗增加生存获益？,19,FANCY：评估绝经后HR+HER2-晚期乳腺癌，一线化疗后氟维司群内分泌维持治疗的疗效及安全性的多中心、前瞻性、期临床研究ISSFASL0042,Fulvestrant as maintenance therapy after first-line chemotherapy in patients with hormone receptor-positive,HER2-negative advanced breast cancer(FANCY),a prospective,multicenter,single arm phase 2
9、study,2017 ASCO Annual Meeting,Poster Session,Abstract#:1066,FANCY：主要入组/排除标准,20,入组标准组织学确认的绝经后ER+和/或PgR+、HER2-的转移性乳腺癌女性WHO评分为02分已完成针对转移性乳腺癌的一线化疗，一线化疗后疾病缓解（CR/PR/SD），且一线化疗是针对内脏转移性疾病或疾病进展迅速需要快速缓解的患者针对晚期乳腺癌的一线化疗至少4个周期且至多8个周期,排除标准有危及生命的内脏转移，如：广泛的肝转移，或有任何程度的脑转移或软脑膜转移WHO评分为02分接受过针对转移性疾病的内分泌治疗的晚期乳腺癌,2017 AS
10、CO Annual Meeting,Poster Session,Abstract#:1066,FANCY研究主要研究终点CBR：76%,随访至2017年1月31日，中位随访21个月(IQR 16-24)CBR为76%（研究者评估）/79%（中心评估），ORR为14%（研究者评估）/10%（中心评估）,aSD指根据RECIST1.1评估，24周及之后既未达到PR，也没有进展b通过RECIST1.1进行评估,2017 ASCO Annual Meeting,Poster Session,Abstract#:1066,FANCY：II期研究设计,22,首要终点CBR b（临床获益率）次要终点无进展
11、生存期b（PFS）客观缓解率（ORR）药物的安全性,全国3个中心a、单臂、开放、II期临床试验对疾病进展和生存期进行随访采用Simons二阶段极小极大化试验设计，零假设为一线化疗结束后6个月临床获益率（CBR）30%；备择假设为CBR50%；检验功效为90%，显著性水平为5%。2013年12月10日2015年1月，完成第一阶段入组，且8pts达到CR/PR/SD，进入第二阶段；至2015年9月30日，完成总共58例Pts入组。,a中山大学肿瘤防治中心、湖南省肿瘤医院、佛山市第一人民医院b通过RECIST1.1进行评估,2017 ASCO Annual Meeting,Poster Sessio
12、n,Abstract#:1066,PFS：氟维司群一线维持治疗的PFS为16.1m,23,中位PFS：16.1个月95%CI，10.3，not reached,2017 ASCO Annual Meeting,Poster Session,Abstract#:1066,HR+晚期乳腺癌一线内分泌治疗方案,24,Which one should be the first choice?,NCCN Guidelines Version 2.2017,25,HR+晚期乳腺癌一线内分泌治疗方案选择的思考,辅助内分泌治疗至复发的时间是绝经后晚期乳腺癌选择一线内分泌治疗的重要影响因素1,ABC3指南投票时
13、84%的专家认可这一观点,1.Cardoso F et al.Annals of Oncology 2016;0:1-17,26,辅助治疗期间复发和辅助治疗结束后复发的患者相比预后更差,27,Disease Free Interval(DFI)defined as time from diagnosis of primary nonmetastatic breast cancer to the date of first distant metastases,1.Adapted from Dawood S et al.Annals of Oncology 2010;21:2169-74,ABC
14、3对EBC耐药性的判定,手术,辅助内分泌治疗,辅助内分泌治疗结束后1年,辅助内分泌治疗结束超过1年,辅助内分泌治疗2年内复发,原发性内分泌耐药,辅助内分泌治疗2年，且结束后1年内复发,继发性（获得性）内分泌耐药,强调对最近一次内分泌治疗的有效性,ABC3对MBC耐药性的判定,3个月,36个月,6个月,停药后进展,一线内分泌治疗6个月PD,原发性内分泌耐药,6个月PD,继发性（获得性）内分泌耐药,强调对最近一次内分泌治疗的有效性,内分泌治疗获得性耐药:ER+乳腺癌,受体酪酸激酶(RTK),雄激素(A),雌激素(E),雌激素受体(ER),基因表达,获得性耐药定义完成辅助治疗至少12个月后复发转移性
15、疾病治疗6个月后进展,可通过以下途径发生获得性耐药:生长因子信号通路的激活(PI3K/AKT/mTOR;MAPK/ERK等)ER突变肿瘤微环境改变,内分泌治疗原发性耐药:ER+乳腺癌,受体酪酸激酶(RTK),雄激素(A),雌激素(E),雌激素受体(ER),基因表达,原发性耐药定义辅助治疗期间复发转移性疾病治疗6个月疾病进展,原发性耐药可发生于以下途径：FGFR扩增ER缺失；ER翻译后修饰；ER辅因子表达MYC扩增和过表达周期蛋白D1扩增或表达,1.Bachelot T,et al.J Clin Oncol.2012;30(22):2718-2724;2.Bedard PL,et al.Brea
16、st cancer Res Treat.2008;108(3):307-317.,32,抑制剂,33,CDK4/6抑制剂的临床获益率,MONARCH 2：Abemaciclib联合氟维司群用于内分泌治疗进展的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者,George W.Sledge,Masakazu Toi,Patrick Neven,Joohyuk Sohn,Kenichi Inoue,Xavier B.Pivot,Olga Nikolaevna Burdaeva,Meena Okera,Norikazu Masuda,Peter A.Kaufman,Han A.Koh,Eva-Maria Grisc
17、hke,Martin Frenzel,Yong Lin,Susana Barriga,Ian C.Smith,Nawel Bourayou,Antonio Llombart-Cussac,Fulvestrant in combination with abemaciclib in patients with ER-positive/HER2-negative advanced breast cancer who have progressed on endocrine therapy,未来，靶向治疗药物将可能攻克乳腺癌内分泌治疗的耐药,研究设计,HR+/HER2-晚期乳腺癌绝经前/围绝经期a或
18、绝经后内分泌治疗耐药新辅助或辅助内分泌治疗1年内复发一线内分泌治疗进展MBC期间未接受化疗ECOG PS1分,N=669,按2:1随机分组,Abemaciclib：150mgb BID(持续方案)氟维司群：500mgc,安慰剂 BID(持续方案)氟维司群：500mgc,主要终点研究者评估的PFS次要终点OS，缓解率，临床获益率，安全性分层因素转移部位ET耐药(原发 vs 继发)4,5,4.Cardoso F,et al.Breast.2014;23(5):489-502.5.Cardoso F,et al.Ann Oncol.2014;25(10):1871-88.,统计学分析：90%效能需要
19、378次事件，单边检验的=0.025，假设HR临界值=0.703入组患者来自19个国家的142个中心,a需要接受GnRHa治疗b入组178例患者时修订研究方案，所有新纳入及正在接受治疗的患者剂量由200mg减至150mg BIDc根据说明书使用氟维司群剂量,MONARCH 2：Abemaciclib联合氟维司群用于内分泌治疗进展的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者,2017 ASCO Annual Meeting,Oral Abstract Session,Abstract#:1000.,患者及疾病特征,a未获得所有患者数据；b401(59.9%)例患者在新辅助或辅助治疗时进行了化疗,一线 约6
20、0%二线 约38%,AI耐药 约70%非AI耐药 约30%,*不允许化疗,2017 ASCO Annual Meeting,Oral Abstract Session,Abstract#:1000.,原发 约26%继发 约73%,MONARCH 2主要终点：Abemaciclib联合氟维司群组PFS(ITT)显著优于氟维司群单药组7.1个月，降低45%的死亡风险,时间(月),无进展生存期(%),a盲态、独立中心评估PFS获益(HR：0.460;95%CI:0.363-0.584),P0.000001,70%POST AI患者入组，氟维司群的PFS仍达到9.3m，优于AI互换(中位PFS 3m)
21、，有效克服ESR1突变。,2017 ASCO Annual Meeting,Oral Abstract Session,Abstract#:1000.,MONARCH 2次要终点：肿瘤大小改变,*P 0.001,肿瘤大小改变(%),肿瘤大小改变(%),安慰剂+氟维司群,Abemaciclib+氟维司群,2017 ASCO Annual Meeting,Oral Abstract Session,Abstract#:1000.,TREnd：一项在HR+HER2-晚期乳腺癌中，比较Palbociclib单药或与进展前内分泌药物联合的疗效的II期临床研究,A Phase II trial of th
22、e CDK4/6 inhibitor Palbociclib(P)as single agent or in combination with the same endocrine therapy(ET)received prior to disease progression,in patients with hormone receptor positive(HR+)HER2 negative(HER2-)metastatic breast cancer(mBC)(TREnd trial),Sandro Pitigliani,et al.,TREnd(To Reverse Endocrin
23、eresistance)：一项II期研究，Palbociclib单药或在疾病进展前联合与既往相同的内分泌治疗(ET)用于激素受体阳性(HR+)/HER2阴性(HER2-)转移性乳腺癌(mBC),入选标准绝经后ER+/HER-mBC既往1/2线内分泌治疗允许既往接受1次CHT治疗FFPE肿瘤数据可用分层因素：疾病部位(内脏 vs 其他)、既往ET治疗线数(1 vs 2)、既往ET治疗时间(6个月 vs 6个月),Palbociclib125mg/天治疗3周，停药1周+进展前ET治疗(芳香化酶抑制剂或氟维司群),1:1,随机分组,N=115,Palbociclib 125mg/天治疗3周，停药1周
24、,2期、非对照、随机设计,主要研究终点临床获益率(CBR)：完全缓解、部分缓解、疾病稳定24周(RECIST 1.1标准)关键次要终点：不良事件(NCI CTCAE v4.0标准)无进展生存期(PFS)转化研究,2017 ASCO Annual Meeting,Oral Abstract Session,Abstract#:1002,主要终点：P单药临床获益率60%，组间CBR无差异（54%vs.60%）,2017 ASCO Annual Meeting,Oral Abstract Session,Abstract#:1002,无进展生存期(PFS),生存率(%),时间(月),P+ET(n=5
25、7),P(n=58),提示同个内分泌治疗再挑战仍有可能获益。,2017 ASCO Annual Meeting,Oral Abstract Session,Abstract#:1002,不同既往ET治疗亚组的PFS结果进一步提示内分泌+组的PFS获益与既往ET治疗是否敏感相关,既往ET6个月,既往ET6个月,生存率(%),时间(月),生存率(%),时间(月),P+ET(n=57),P(n=58),P+ET(n=57),P(n=58),P可以逆转既往ET治疗的获得性耐药,2017 ASCO Annual Meeting,Oral Abstract Session,Abstract#:1002,A
26、bstract 1001Palbociclib联合来曲唑对比来曲唑单药用于ER+/HER2-晚期乳腺癌一线治疗的期随机临床研究的总生存结果(PALOMA-1;TRIO-18)Overall Survival Result of Randomized Phase Study of Palbociclib in Combination With Letrozole VS Letrozole Alone For First-line Treatment of ER+/HER2-Advanced Breast Cancer(PALOMA-1;TRIO-18),Richard S Finn,et al.
27、Oral Abstract Session,内分泌+策略能否带来OS获益？,最终总生存分析,时间(月),总生存率(%),Richard S Finn,et al.ASCO 2017.Oral Presentation Abstract 1001,OS：期研究结果(ITT),Palbociclib治疗的患者相比于接受来曲唑单药的患者拥有数据上更长的生存期，但是没有统计学差异。,临床试验结论汇总,疗效：PFS长短与人群状态密切相关,趋势和方向：联合治疗,小结,HR+晚期乳腺癌一线内分泌优先辅助内分泌治疗至复发的时间与预后相关，是判断内分泌治疗耐药的重要因素针对内分泌原发性/获得性耐药突变靶点的靶向
28、治疗药物，能在内分泌治疗的基础上增加疗效MONARCH 2研究证实：Abemaciclib+氟维司群在既往内分泌治疗后进展的晚期HR+MBC中，相比于单药氟维司群改善PFS(16.4 vs 9.3个月，HR：0.553)和ORR(可测量疾病患者：48.1%vs 21.3%)PALOMA-1总生存结果：与单药来曲唑比较，没有统计学差异，期待PALOMA-2的OS结果,真实世界病例,患者女，43岁，右乳癌术后化疗后10年余，发现肺部结节8月，肺穿刺活检为癌2天既往史、个人史、家族史无特殊月经史：子宫双附件切除术后8年2007-12-19因“发现右乳肿块6天”首次入院，原发肿物4*4cm，穿刺确诊为
29、癌，CAF方案新辅助化疗3周期后，于2008-3-3全麻下右乳癌改良根治术，术后TAC方案辅助化疗3周期，未行放疗TAM内分泌治疗期间出现子宫内膜增厚，行手术去势，改行依西美坦内分泌治疗2016年门诊复查发现肺部结节，检查资料未见，改行来曲唑内分泌治疗至今2018年6月复查发现肺部结节较前增大，于放射介入科住院行肺结节穿刺活检，病理回报为癌，遂入住我科,乳腺原发灶病理（2008-3-3我院）：右乳浸润性导管癌II级，乳头有癌侵犯，皮肤切缘未见癌，淋巴结有癌转移（2/18），免疫组化：ER（+）PR（灶性+），C-erbB2（+/-）。肺穿刺病理（2018-6-29）（肺）浸润性癌伴神经内分泌化
30、，免疫组化标记提示乳腺来源：Mammoglobin（+），GCDFP-15（-），GATA3（+），ER(+)约80%，PR(-)，HER2（1+），CgA（部分+），Syn（灶性+），TTF-1（-），Ki67（约15%+），P63（-），CK5/6（-）体查：右乳缺如，右胸壁呈右乳癌改良根治术后改变，可见右胸壁及腋下长约15cm手术疤痕，未扪及皮下结节，左乳头无溢液，未见酒窝征及橘皮样外观，左乳内未扪及明显肿物，双侧腋窝、双侧锁骨区未扪及明显肿大淋巴结。,真实世界病例,胸部CT平扫增强（2018-10-29我院）：术区胸壁未见明显复发征象，胸骨柄改变及右侧锁骨胸骨端松质骨骨瘤；左上肺舌段结
31、节：转移？活动性肉芽肿？胸部CT平扫增强（2018-5-29我院）：术区胸壁未见明显复发征象，胸骨柄改变及右侧锁骨胸骨端松质骨骨瘤同前；右上肺后段、左上肺舌段结节较前增大，转移？活动性肉芽肿？MRI肝脾平扫（2018-6-1我院）：肝右叶前下段结节灶：转移可能性大。骨扫描：第7胸椎代谢稍增高乳腺彩超：左乳BI-RADS I类,真实世界病例,真实世界病例,1 转移病灶活检 2 辅助治疗后至复发时间 3 是否内脏危象 4 后续治疗：化疗、内分泌+,目录,转移性乳腺癌复发转移灶活检的必要性HR+晚期乳腺癌内分泌治疗原则HER2+晚期乳腺癌治疗原则TNBC-MBC化疗策略,HER2阳性MBC治疗策略,
32、HER2阳性MBC治疗策略,CLEOPATRA：帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+多西他赛,紫杉醇+帕妥珠单抗+曲妥珠单抗,二线抗HER治疗数据回顾,二线抗HER治疗数据回顾,EMILIA：T-DM1 vs.拉帕替尼+卡培他滨,BOLERO-3：加入依维莫司的二线治疗,EGF 104900：拉帕替尼+曲妥珠单抗 vs.拉帕替尼,TH3RESA：T-DM1 vs.医生选择,真实世界病例,患者女，52岁，左乳癌术后放化疗后4年余，发现肝脏结节1周，肝穿刺活检为癌1天既往史、个人史、家族史无特殊月经史：停经3年2013-9-30因“发现左乳肿块1月”首次入院，原发肿物3*3cm，穿刺确诊为癌，于2013-10
33、-10全麻下左乳癌改良根治术，术后FEC*4序贯（紫杉醇脂质体+洛铂+赫赛汀）方案辅助化疗*4周期，术后放疗25周期，赫赛汀靶向治疗1年2018-3-1复查发现肝脏肿物，结合影像学考虑转移癌，遂入院。,乳腺原发灶病理（2013-10-10我院）：左乳浸润性导管癌II级，皮肤乳头未见癌侵犯，淋巴结有癌转移（11/15），免疫组化：ER（-），PR（-），HER2（3+），Ki67（1%）。MRI肝脾平扫+增强（2018-3-1我院）：肝右叶多发结节灶（较大者34*20mm）：转移可能性大。肝穿刺病理（2018-3-14）（肝）分化差的癌，免疫组化标记提示乳腺来源：Mammoglobin（+），G
34、CDFP-15（灶+），GATA3（+），ER(-)，PR(-)，HER2（3+），Ki67（约40%+）。体查：左乳缺如，左胸壁呈左乳癌改良根治术后改变，可见左胸壁及腋下长约15cm手术疤痕，未扪及皮下结节，右乳头无溢液，未见酒窝征及橘皮样外观，右乳内未扪及明显肿物，双侧腋窝、双侧锁骨区未扪及明显肿大淋巴结。,真实世界病例,真实世界病例,目录,转移性乳腺癌复发转移灶活检的必要性HR+晚期乳腺癌内分泌治疗原则HER2+晚期乳腺癌治疗原则TNBC-MBC化疗策略,MBC解救化疗原则,MBC序贯vs.联合方案化疗的Meta分析,MBC解救化疗原则,MBC解救化疗持续时间的Meta分析,节拍化疗 v
35、s.传统化疗,三阴性MBC治疗策略,TNT：卡铂 vs.多西他赛治疗mTNBC,TNT：对于未经选择的mTNBC,BRCA1/2突变携带者卡铂显著优于多西他赛,mTNBC一线治疗TP方案更优,CBCSG006：一线治疗mTNBC,其他,真实世界病例,患者女，35岁，右乳癌术后放化疗后2年余，骨盆及左下肢疼痛1月既往史、个人史、家族史无特殊月经史：LMP：2018-2-202016-1-7因“发现右乳肿块2月”首次入院，原发肿物4*3.5cm，穿刺确诊为癌，术前PAC方案新辅助化疗5周期，于2016-5-17全麻下右乳癌改良根治术，术后PAC方案辅助化疗1周期，术后放疗25周期2018-2-25主诉发现骨盆及左下肢疼痛，结合影像学考虑骨转移癌，遂入院。,乳腺原发灶病理（2016-5-17我院）：右乳非特殊类型浸润性癌II级，皮肤乳头未见癌侵犯，淋巴结未见癌转移（0/7），免疫组化：ER（-），PR（-），HER2（-），Ki67（40%）。MRI双下肢及骨盆平扫（2018-2-25我院）：骨盆诸骨及双侧股骨内异常信号灶，考虑转移可能性大。体查：右乳缺如，右胸壁呈左乳癌改良根治术后改变，可见右胸壁及腋下长约15cm手术疤痕，未扪及皮下结节，左乳头无溢液，未见酒窝征及橘皮样外观，左乳内未扪及明显肿物，双侧腋窝、双侧锁骨区未扪及明显肿大淋巴结。,真实世界病例,谢 谢！,
