《微丸制备技术课件.ppt》由会员分享，可在线阅读，更多相关《微丸制备技术课件.ppt（72页珍藏版）》请在三一办公上搜索。
1、微丸制备技术,PELLET PREPARATION TECHNIQUE,一、概述,1、微丸的定义直径在0.51.5mm范围内的球形或类球形制剂2、种类速释微丸：30min内释药大于70骨架型缓释微丸：药物难溶性基质，通过磨蚀、融蚀、分散溶出，Higuchi方程肠溶衣型微丸：适合对胃有刺激或胃中不稳定者不溶衣型微丸：水不溶性高分子薄膜衣致孔剂，零级释药，后期一级释药,树脂型微丸：利用药物交换到树脂上,经聚合物包衣成微丸口服后胃肠道离子可将药物从树脂上置换下来而发挥其缓释作用释放度受树脂粒径、衣膜厚度、聚合物粘度、介质离子强度、pH值的影响,脉冲释药微丸：时控爆裂系统（TES），以定时控制方式在胃
2、肠道特定部位（胃、结肠）释药，符合人体昼夜节律变化从内到外分为四层：丸芯药物层膨胀层水不溶性聚合物（EC）外层衣膜,水分通过外层衣膜向系统内渗透并与膨胀层接触,当水化膨胀层的膨胀力超过外层衣膜的抗张强度时,衣膜便开始破裂,从而触发药物释放外层衣膜厚度控制时滞，释药速度取决于药物的溶解性，而不依赖于外界的pH值,3、优点（1）外形美观，流动性好，易于装胶囊，重量差异小，易于复方（2）含药量大（3）易制成缓控制剂（骨架或包衣）（4）释药稳定、均匀（较固定的释药面积），生利度高（5）局部刺激小（6）制备机械化程度高,4、应用直接应用或灌胶囊作为功能粒子用于制作片剂（时控片、口腔速崩片等）5、制备工艺
3、 制丸技术旋转式 压缩式 层积式 球形化 球形化 加压式 挤压式 粉末层积 溶液/喷雾干燥 喷雾冷冻 混悬液层积,二、微丸形成机理,1、结合力（1）固体粒子间的相互作用力：近距离时发挥作用范德华力：0.1m范围内发挥作用价键力：1nm内发挥作用静电力：带相反电荷粒子间磁力：可能存在，且十分强,（2）液体毛细管力和表面张力（湿法制丸中所用润湿剂）钟摆状态 索带状态 毛细管状态 液滴状态,（3）固体桥中的粘附力和内聚力：高浓度粘合剂粘附到固体粒子表面，在粒子间产生较强的固体桥，形成较硬的粒子聚合体,（4）机械连锁：可能出现在纤维状、片状及大粒子的搅拌、压缩过程中，对微丸强度仅有很少的作用,2、微丸
4、的成核及生长形成基本机理：成核：液桥作用形成液滴状，物质总量增加，成核数量增加聚结：液滴状丸核的结合，发生在表面稍带水分的核间，核数减少，物质总量不变层结：再加入原粉（直径小于核），使核成长，核数不变，物质总量增加磨蚀转移：相互碰撞中，物质从一个丸芯剥落并粘附到另一丸芯表面，丸数不变，大小变化，随时间增加，此过程减少,三种使丸芯变小的作用：磨损作用、破碎作用、粉碎作用脱落的细粉、碎片，主要通过层结作用重新粘合到破碎的核上，也可自身聚集形成新的丸核，完成核的成长过程，但也不尽然，所以需防止这三种作用力的增加,微丸必须具备足够的机械强度以维持外形，否则极易松散，而机械强度过大则溶出减慢、溶出度降低
5、、生物利用度降低要得到适宜硬度的微丸，辅料的选择至关重要，包括粘合剂的种类、浓度、包衣料的性质、辅料的配比等等,三、制丸工艺,1、旋转式制丸（agitation procedure）主要形成机理：成核、聚结、层结原粉粒子在粘合剂参与下，随机碰撞形成较大粒子（成核），在相互碰撞中，一些粒子被撞碎并层结在另一些粒子表面，同时丸核以一定速度随容器旋转及丸核间相互摩擦，丸核表面棱角逐个消除而形成球状丸芯,速度快，细粉多，速度慢，微丸成长速度慢，所以旋转速度要合适丸核形成具有随机性，大小分布较宽，形状不易规则主要设备是旋转金属容器，常用包衣锅,2、层积式制丸（layering procedure）药物以
6、溶液、混悬液或干燥粉末的形式沉积在预制成形的丸核表面的过程（1）液体沉积（liquid layering）药物溶解或混悬于溶剂中，喷雾于丸核表面，挥去溶剂，形成沉积层，通过毛细管力、表面张力最初结合，后由于溶剂挥去，形成固体桥，重复喷雾干燥过程，丸核不断长大,控制喷雾速度、雾滴大小、干燥速度及液体浓度，即可制得预期大小的微丸溶液型所需粘合剂浓度较低，混悬型所需粘合剂浓度较高操作简便、工艺稳定，质量较好,（2）粉末沉积（powder layering）先喷粘合剂溶液于丸核上，再加药物或赋形剂粉末，靠液体毛细管力粘附粉末粒子，形成细粉层。随着粘合剂的喷入，更多的粉末粘附到丸核上，直至制得适宜大小的
7、微丸。在同时进行的干燥过程中，随着部分溶剂的蒸发，粘合剂和其他溶解成分析出，液体桥部分被固体桥取代注意：假核的形成,操作关键：(1)协调供粉速率和粘合剂喷液速率，避免过湿和供粉过快影响微丸质量；(2)药物微粉化应小于10m，以利于微丸的表面光洁度、含药层致密性和较低脆碎度。若流动性差则可加入适量助流剂；(3)控制物料批量、转盘转速和流化风量，使微丸呈螺旋运动状态，保证上药的均匀性 设备：流化床,3、压缩式制丸（compaction procedure）用机械力将药物及赋形剂压制成一定大小的微丸（1）加压式制丸（compression）可压性好的粉末干粘合剂，或湿法制粒后干燥，高压下，粉末或颗粒
8、被紧密挤压在一起成形，与普通压片工艺相似，仅模具形状、大小的差异,（2）挤压式制丸（extrusion）干粉粘合剂 湿颗粒 挤压机械 高密度的条状物 离心式球形化机械 打碎成颗粒并搓圆制成微丸湿颗粒：毛细管力液桥作用高密度条状物：毛细管力，失水形成固体桥、机械连锁及一定程度的分子作用力,挤出滚圆法：微丸大小均匀、粒度分布窄、药物含量均匀操作条件影响成型和质量：挤出速率 滚圆速率 干燥的方法和时间,4、球形化制丸（globulation）将热熔物、溶液或混悬液喷雾形成球形颗粒或微丸的过程。液体被雾化产生很大的表面积，大大增加雾滴的干燥和冷却效果（1）喷雾干燥（spray-drying）由于热气流
9、和液体的蒸发作用，雾滴相互碰撞，发生热、物转移。当溶剂蒸发时，开始形成固体粒子，靠毛细管力作用聚集，后被固体桥粘结，表面形成多孔外层，厚度从外向内不断结晶而增加，将阻止水分向外迁移，在雾滴内产生高蒸汽压，所以常加增塑剂防止破碎,注意：该技术制备的微丸具有多孔性，不适于控、缓释药物的制备，多用于掩盖药物苦味与臭味，或将液状物料变成固态物料等目的,（2）喷雾冷冻（spray-congealing）热熔物雾滴被冷却至基质熔点以下，处方中成分应有确定的熔点或较小的熔距，粒子可迅速呈球形化聚集。此过程无溶剂蒸发，一般形成硬度较大的无孔粒子注意温度控制，太高，使微丸变形或部分结块；太低，不成球形,5、在液
10、体介质中制丸（1）液中干燥法乳剂内相：药物载体低沸点有机溶剂外相：高沸点惰性液体高沸点连续相中直接加热挥发低沸点分散相溶剂，分散相中固体物料呈球形析出,影响因素：a.乳化剂：液体型Span类，在干燥时，一部分进入微丸，成为高分子载体增塑剂 固体粉末型在乳滴外部形成固体膜，有助于乳剂形成，在干燥时可防止丸间粘连b.内外相溶剂：内相溶剂沸点低且与外相不互溶，对药物及载体有较好的溶解性（丙酮、乙醚、乙醇、乙酸乙酯等）外相沸点高，稳定性好（液体石蜡、甲基硅油）c.搅拌速度：速度增加，丸径减小，分布范围窄，丸中药物包封率增加,d.内相高分子材料：是丸成形的载体，用量增加，丸直径增加，药物包封率增加水溶性
11、载体丸释药快水不溶性载体丸释药慢，可按Higuchi方程释药肠溶性载体在肠中释药e.投药量：载体用量一定时，投药量应控制在一定范围内，过多，表面粗糙（药物结晶）；过少，形成空丸f.温度：一般于2025形成微丸 蒸去内相溶剂时应慢慢升温至其沸点左右g.压力：常压或减压（沸点大于60）,（2）球型结晶技术（spherical crystallization technique，SCT）药物在溶剂中结晶时发生结聚而成丸，较适用于难溶性药物高分子载体药物有机溶剂（与水互溶）水，快速搅拌 微晶 缓慢滴加架桥剂（与水不溶）表活结晶粘附于架桥剂上，由于表面张力缩至球形 过滤，干燥,影响因素：a.溶剂体系：有
12、机溶剂与水互溶，架桥剂与水不互溶，与有机溶剂互溶且对药物及载体有一定溶解性，有机溶剂、水、架桥剂应有合适比例b.投药量：在一定范围内，加大溶质浓度可增加相互碰撞，有利于成丸c.表面活性剂：一般用O/W型，其量增加，丸直径下降，分布窄，但得率下降d.搅拌速度：外加搅拌力结晶间结聚力时，丸难成形，一般小于1000rpme.温度：温度增加，丸直径增加，分布宽，得率下降，故采用低温制备，25f.高分子材料载体：可使丸表面光滑，硬度增加，释药速度下降而缓释g.混合方式：快速加入水相，缓慢加架桥剂,（3）水中分散法（dispersion in water）适合于水不溶性或难溶性药物，药物常以微晶或分子状态
13、分散于载体中高级脂肪醇、酸，蜡质材料药物 加热 熔化 热水 分散乳化成O/W乳剂 温度降低 凝固成固体微丸,影响因素：a.载体性质：与水不混溶，熔点低于100，与药物无相互作用（鲸蜡、蜂蜡、十八醇或酸、十六醇及其酯等）b.药物性质：遇水、热稳定，熔点低于100，易形成含量均匀的微丸，可与载体形成低共熔物者更好，但共熔点不宜低于40c.表面活性剂：吐温，司盘或其混合物，但可能会增加药物在水中的溶解度，导致回收率下降，小心选择及控制用量d.搅拌速度：越快，丸越小e.温度：制备温度需高于载体熔点，使其呈液态，保证O/W乳剂顺利进行，冷却采用分级冷却，一级冷至室温，微丸内部呈半固体状态；二级冷却至0-
14、5，使丸坚固。冷却速度越快，释药速度越快,四、常用辅料,丸芯：稀释剂+粘合剂 淀粉、糊精：单独或一定比例 MCC：塑性，粘合性 其它：粉状纤维素，壳聚糖，角叉菜胶，果胶衍生物，聚乙二醇脂肪酸甘油酯，交联聚维酮等,薄膜包衣材料：水溶性：聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素等水不溶性：乙基纤维素、乙酸纤维素、丙酸纤维素、乙酸丙酸纤维素、聚丙烯酸树脂、聚乙烯、聚丙烯等水分散体：聚丙烯酸树脂水分散体、乙基纤维素伪乳胶、乙酸苯二甲酸纤维素乳胶、聚苯二甲酸乙酸乙烯酯水分散体和醋酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素水分散体等,增塑剂：水溶性有丙二醇、甘油、聚乙二醇等；非水溶性有甘油三醋酸
15、酯、苯二甲酸二乙酯、乙酰甘油一酯、蓖麻油、油酸等致孔剂：亲水性液状载体(甘油、PEG200)、电解质(NaCl、KCl)、糖类(乳糖、果糖、甘露醇等)、表面活性剂(聚山梨酯80、十二烷基硫酸纳)、MCC、高分子物质(PEG、PVP)、少量亲水凝胶(HPMC、CMC）等,五、微丸制备设备及技术,1、包衣锅制备微丸（1）普通包衣锅设备简单，层积制丸和微丸包衣缺乏控制系统，质量稳定性差，劳动强度大，周期长，效率低，污染大组成：包衣锅，供、排气系统，喷雾系统，饲料系统，动力系统,（2）改进型包衣锅侧面、背面开孔，加入自动化组件及电子系统、空调调节系统，产品自动排出，数据微处理等还不能完全代替普通包衣锅
16、，且不能进行粉末层积，周期长，磨损更大主要用于微丸包衣,（3）全自动包衣造粒机密闭环境，产尘少，利于劳动保护自动和半自动设备，无污染，劳动强度低出丸率高，母丸量易控制，批数量稳定转速快，离心力大，微丸结实、圆整度好、光洁洁净风鼓入，湿微丸预干燥，缩短干燥时间，减少细粉量，消灭结块现象,2、流化床制备微丸主要通过层积过程完成制丸药物辅料流化床混合均匀喷入粘合剂溶液粘结成小粒子，并逐渐聚集成微丸粘合剂小粒子、粉末再聚集成微丸温度升高干燥包衣液包衣大小均匀，形状好，混合、制丸、干燥、包衣可于同一容器中完成，原辅料无损失，时间短，劳动强度小，成品率高，可变因素少，易控制质量，易自动化生产,3、旋转离心
17、技术制丸挤出制粒离心成丸生产成本低，速度快影响因素：（1）旋转速度及直径（2）挤出制粒筛板孔径（3）处方条件,挤出滚圆机：特点：生产能力大，设备费用较低，造粒范围广（0.3-30mm），且分布窄，含量均匀,工艺流程：干粉混和：均匀；制软材：加润湿剂，适度粘弹性和塑性；软材挤出：挤压机挤出，切割成短枝，长度为其直径的23倍，表面光滑；滚圆：移至滚圆机，断裂成长度与直径比在1.01.2的小段，结合粘结力和凝聚力滚制成球形；干燥：适度干燥，一定硬度、球形度和机械特性（包衣）,影响因素：（1）处方组成的影响稀释剂：比例越大越利于成丸（不少于2030）MCC、乳糖、壳聚糖及果胶醋酸,润湿剂：醇用量增加，
18、脆碎度、溶出度及孔隙率增加，崩解时滞缩短加入低黏度的羟丙基纤维素或羟丙基甲基纤维素等黏合剂，有利于微丸的成形，减少细粉，可达缓释,药物性质及载药量：可溶性药物在剂量较大时能增加液相体积，导致系统过湿若水分比不变，随着载药量的增加，会逐步出现双粒、哑铃状颗粒、大颗粒、结块等现象，粒径也随之增大,（2）制备工艺的影响 制备软材：混合均匀 液体的蒸发控制到最小程度,挤出过程速度：过快，物料疏松，表面粗糙，粒度分布过宽，伴有温度升高现象，不利于稳定，使润湿剂较易挥发；过慢，耗时长，物料失水干燥，影响圆整度,挤出力：越大，密度越大、强度越高，越不容易变形，滚圆越困难L/R（挤出板的厚度/挤出孔的直径值）
19、，较小，微丸疏松粗糙，较大，表面较为完整、光滑,温度：热敏性药物，物料的润湿剂类型一方面，挤出温度会影响物料的黏度及含水量另一方面，物料的黏度和含水量也会影响挤出温度。含水量较低，挤出物较为粗糙，挤出筒的压力也会升高，挤出温度也随之升高，挤出时间延长，会加快水分的蒸发速度，使含水量更低,滚圆条件前提条件：软材颗粒不能粘连团聚，同时颗粒应具有良好的塑性变形能力保持适量水分，以保证颗粒的变形能力，同时水分要均匀分布，既不能使颗粒外层缺水而降低其变形能力，也不能因颗粒表面的水分过多而导致颗粒间的粘连,滚圆速度：首先，速度高会加速表层水分蒸发，使表层变硬，变形能力减弱甚至丧失其次，在离心力作用下，颗粒
20、内部水分会向表层扩散，补充丧失的水分，保持良好的变形能力。过大，会导致表面水分过多而溢出，粘连、团聚形成较大的颗粒理想的速度：既保持颗粒整体水分均匀分布，具有良好的变形能力，又不会因表层水分过多而造成粘连、团聚,滚圆时间：较短时，未能滚圆 随着时间的延长，颗粒逐渐成圆球形，基本固定,干燥过程：流化床：表面光滑（快，运动，迁移作用很小，且其孔隙率较高，药物从微丸内部溶出速度较快）硅胶和烘箱：表面凹凸不平（慢，静止状态，药物向表面迁移和重结晶）,热熔挤出技术：挤出滚圆技术为湿法挤出，物料的塑性来源于溶剂；而该技术为干法挤出，物料的塑性来源于热量不太适用于对热敏感的物料；一次投料量大,不宜用于贵重药
21、材处方的上机筛选,茶碱缓释微丸：先将茶碱、骨架材料、固体增塑剂加入挤出机中，待混合物以1.22mm直径左右的条状挤出后，用切割机将其均匀切成长为1.22mm左右的小段，然后投到滚圆器，在旋转的同时，锅底鼓人热风，小段在温度的作用下产生塑性，在离心力的作用下翻滚碰撞，逐渐磨平棱角，成为球形,4、离心流化制丸离心流化造粒包衣机：流化+离心在密闭系统内完成混合、起模、成丸、干燥、包衣全过程，又可进行粉末上药在旋转的转子上，输入母粒即丸模，鼓风时由于离心力和摩擦力，在定子和转子的曲面上形成涡流回转运动的粒子流。向其表面喷射雾化的浆液并撒物料，颗粒滚大变圆，即得 特点：喷液、撒粉、干燥同时进行，周期短；
22、物料相互挤压，成丸强度高；所需辅料量少、自动化程度高，非常适合传统复方中药制剂中微丸的规模化生产,六、微丸在药剂学中的应用,主要应用为制备缓控释制剂缓控释释药体系由一个单元（如片剂）向多单元（如微丸）释药体系发展，逐渐成为目前较理想的缓控释制剂的研究热点之一,1、缓释微丸的优势将一个剂量的药物分散在许多微小圆形隔室内，药物可广泛分布在胃肠道粘膜表面，吸收完全，生物利用度高通过不同释药速率小丸的组合，可获得理想的释药速率，并能维持平稳、长效，降低副作用，对治疗窗窄的药物尤为适用其释药行为是组成多个小丸行为的总和，个别小丸的缺陷不会对整个制剂的释药行为产生严重影响粒径小，受消化道节律影响小，药物在
23、体内不受胃排空功能变化的影响，吸收具有良好的重现性可复方，并增加药物的稳定性容易在微丸表面包衣制成缓释或定向释放制剂，可避免包衣不均匀而引起药物冲漏等危险粒径均匀，流动性好，不易压碎能掩盖某些药物的不适味道,2、种类（1）速释微丸：药物与辅料（如MCC、淀粉、蔗糖等）制成的具有较快释药速度的微丸，一般情况下，30min内溶出度不得少于70处方中常加人一定量的崩解剂或表面活性剂，以保证微丸的快速崩解和药物溶出,（2）膜控型微丸：丸芯+聚合物衣膜利用渗透压原理或衣膜材料的溶胀爆破特性设计出各种微丸衣层结构，也可利用聚合物材料功能特性不同，制备不同释药规律的微丸制剂，如普通缓释微丸、脉冲微丸和肠溶微
24、丸多通过调节衣膜材料的种类、用量及在加人致孔剂来调节衣膜的组成，以此调节释药速率，达到定时、定位和定速释药的目的 包衣技术：有机溶剂包衣、水性包衣、干粉末包衣,（3）膜控与骨架技术相结合的微丸骨架微丸+薄膜衣首先，可以通过骨架材料的选择控制药物释放（水易溶性药物，+水不溶性填充剂控制其释放速率；水不溶性药物，+水溶性填充剂、表面活性剂或崩解剂，使药物首先分散成小颗粒，再进一步释放出来，也可加入在液体环境下可产生较强渗透压的物质如糖类，利用渗透压原理促使药物扩散）；其次，可通过衣膜材料的选择控制药物释放,（4）骨架型微九由药物、阻滞剂和致孔剂组成阻滞剂可分为亲水性凝胶类、水不溶性高分子聚合物和蜡
25、质脂肪类前者释药机制主要是骨架溶蚀和药物扩散；后两者先被胃肠液溶蚀，分散成小的颗粒，然后再释放出药物，其释药机制主要是溶蚀分散溶出过程影响释药速率的主要因素：孔隙率和药物自身的物化性质，+致孔剂,3、主要剂型胶囊片剂,胶囊：为了更好地控制药物成分的释放度，减少药物成分之间的相互作用，提高生物利用度，将药物成分根据药物性质、临床需要等制成不同微丸，然后按一定比例混合填充，这就是“复合微丸胶囊”,片剂：由于微丸压片制得的片剂较胶囊小，提高了吞咽困难患者用药的顺应性，且可分割、咀嚼，随时调整药物剂量，提高了缓控释制剂的用药安全性,微丸压片后仍然保持其固有的药物释放特性（在胃肠液中快速崩解为独立的微丸
26、，可以变形，但不应破裂），关键影响因素主要有高分子衣膜的性质、丸芯的大小和结构以及其他压片辅料的选择,包衣膜：合适的包衣膜应该具有适宜的弹性系数和抗张强度，可以承受来自压片时微丸形变的压力而不破裂，保持完整性，释药性质基本不受压片的影响压片前应首先对聚合物进行各种物理性质的测定，以选择合适的聚合物衣层。一般，当衣膜的延展系数超过75%，能够适合微丸压片的工艺要求,一般增塑剂的常用浓度相当于聚合物重量的15%30%常用的增塑剂有柠檬酸三乙酯(TEC)、二丁基癸二酸酯(DBS)、丙二醇(PPG)、聚乙二醇(PEG)等,丸芯：应该具有一定的弹性，能适应压片时形变的要求，并且压片后其弹性复原对包衣膜影响小MCC因其优良的弹性和粘性，经常被用作是微丸丸芯的制备材料 颗粒大的微丸压成的片剂有较高的抗张强度，显示出很好的压缩成形性，与其接触面积较大有关,微丸压片填充辅料：除了作为填充剂、崩解剂、润滑剂或粘合剂之外，还充当微丸形变时的缓冲垫。要求具有一定的弹性，能够缓解压片引起的微丸的形变，发挥其保护作用,
