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1、从临床研究到真实世界解读NOAC的安全性,杨艳敏 教授北京阜外医院,目 录,从研究数据看NOAC的出血风险,抗凝患者的出血风险评估,抗凝患者的出血处理对策,阿哌沙班ARISTOTLEvs 华法林2011年9月N Engl J Med 2011;365:981-992,NOAC预防非瓣膜病房颤患者卒中的相关III期研究,2009 2010 2011 2012 2013,年份,达比加群酯RE-LYvs 华法林2009年9月N Engl J Med 2009;361:1139-1151,利伐沙班ROCKET-AFvs 华法林2011年9月N Engl J Med 2011;365:883-891,阿
2、哌沙班AVERROSvs 阿司匹林2011年2月N Engl J Med 2011;364:806-817,依度沙班ENGAGE AFTIMI 48vs 华法林2013年11月N Engl J Med 2013;369:2093-2104,1.Christopher etal.N Engl J Med 2011;365:981-92.2.Stuart J etal.N Engl J Med 2011;364:806-17.3.Stuart J etal.N Engl J Med 2009;361:1139-51.4.Manesh R.etal.N Engl J Med 2011;365:883
3、-91.5.Robert P.etal.N Engl J Med 2013.DOI:10.1056/NEJMoa1310907,对于非瓣膜病房颤患者服用NOAC预防卒中/体循环栓塞与管理出血风险两者并重,NOAC vs.华法林的卒中/体循环栓塞发生风险比(RR),Ruff et al.Lancet 2014;383:95562,NOAC vs.华法林的严重出血事件发生风险比(RR),达比加群酯,利伐沙班,阿哌沙班,依度沙班,NOAC（事件）,华法林（事件）,有利于NOAC,有利于华法林,达比加群酯,利伐沙班,阿哌沙班,依度沙班,NOAC（事件）,华法林（事件）,有利于NOAC,有利于华法林,I
4、II期研究的Meta分析显示：NOACs与密切监测INR的华法林大出血发生率相当,Gomez-Outes A et al,Thrombosis 2013;2013:640723.doi:10.1155/2013/640723,实验组更优,对照组更优,III 期研究 Meta分析显示：NOAC较华法林显著降低颅内出血事件发生率,荟萃分析显示，与华法林相比，NOAC 显著降低颅内出血事件发生率 52%P0.0001,Ruff CT,et al.Lancet.2014 Mar 15;383(9921):955-62.,亚洲人 vs.非亚洲人使用华法林卒中以及出血风险高,Lip GY,et al.In
5、t J Cardiol.2015 Feb 1;180:246-54.,亚洲人使用华法林之后，大出血、颅内出血以及卒中事件发生率均更高,亚洲人较非亚洲人使用新型口服抗凝药绝对风险下降更多,Int J Cardiol 2015;180:246-54,颅内出血风险,胃肠道出血,Wang et al.Stroke 2015;46:2555-61.,NOACs 在亚洲人群中消化道出血风险较华法林组有降低趋势,真实世界的研究结果是否和III期一样呢？,Camm et al,Vasc Health Risk Manag 2014;10:425434.www.clinicaltrials.gov/ct2/sh
6、ow/NCT01606995.,收集使用利伐沙班治疗的NVAF患者真实临床中所发生的不良事件数据，以确定其用于常规临床实践各种患者中的安全性主要终点：大出血(ISTH定义)、全因死亡、任何其他不良事件,*未定义随访精确参考日期(推荐每3个月)#利伐沙班中断治疗1年，末次剂量后30天结束观察期,人群：成人NVAF患者，接受利伐沙班，用于卒中及非中枢神经系统(CNS)SE的预防，并已签署知情同意书,利伐沙班治疗的时长和剂量由医生决定,首次随访、出院(如可行)和每3个月收集数据*1年,末次随访1年时#,前瞻性、单组、观察性、非干预IV期研究,参与国家包括：比利时、加拿大、捷克共和国、丹麦、法国、德国
7、、匈牙利、爱尔兰、以色列、摩尔多瓦、荷兰、挪威、波兰、葡萄牙、俄罗斯、斯洛伐克、斯洛文尼亚、瑞典、乌克兰、英国,XANTUS，真实世界研究设计,XANTUS：真实世界中接受利伐沙班治疗的患者卒中和出血风险低,治疗期间，128例出现大出血(2.1事件/100患者/年)，118例死亡(1.9事件/100患者/年)，43例卒中(0.7事件/100患者/年),Eur Heart J.2016 Apr 7;37(14):1145-53.,XANTUS研究是一项国际性、非干预性、观察性研究，纳入在欧洲，以色列和加拿大的311个中心6784例接受利伐沙班治疗的患者，评估Xa因子抑制剂利伐沙班在日常临床实践中
8、的疗效和安全性,全因死亡,大出血,累积发生率,时间(天),大出血事件率：2.1事件/100患者/年,主要终点的比较：真实世界XANTUS vs.III期研究ROCKET AF,#包括既往卒中、系统性栓塞或短暂性脑缺血发作；*事件例数/100患者年,Patel MR et al，N Engl J Med 2011；365：883891；Camm AJ et al，Eur Heart J 2015,发生率，%/年*,发生率，%/年*,美国真实世界研究PMSS：临床常规实践中接受利伐沙班治疗的患者大出血风险低,在接受利伐沙班治疗的27467例患者中，478例患者发生496例大出血事件，发生率为2.8
9、6/100患者/年(95%CI：2.61-3.13),Tamayo S,et al.Clin Cardiol.2015 Feb;38(2):63-8.,2013年1月1日到2014年3月31日，根据美国国防部电子医疗记录数据描述大出血发生率和人口统计学特点；旨在在真实世界临床实践中评估接受利伐沙班治疗的非瓣膜性房颤患者大出血(MB)风险,大出血发生率(/100患者/年),轻中度心源性卒中/TIA14天内启用利伐沙班不增加出血转化的风险,一项前瞻性、开放标签、单臂研究，纳入60例并发短暂性脑缺血发作(TIA)或缺血性卒中国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)914天，接受利伐沙班治疗的非瓣膜性房颤
10、患者，启动利伐沙班治疗后随访90天，主要终点是第7天症状性出血性转化(HT),患者启用利伐沙班后24h内和第7天接受核磁共振成像检查；HT按欧洲急性卒中合作研究标准分为出血性梗死(HI1和HI2)和脑实质出血(PH1和PH2)根据肾功能决定利伐沙班剂量(肾小球滤过率估计值30-50mL/min：每日15mg，肾小球滤过率估计值50mL/min：每日20mg),3/60,5/60,患者比例(%),核磁共振成像随访结果,Gioia LC,et al.Stroke.2016 May 24.pii:STROKEAHA.116.013491.,目 录,从研究数据看抗凝治疗的出血风险,抗凝患者的出血风险评
11、估,抗凝患者的出血风险处理对策,全面评估出血风险，积极纠正危险因素,当评分增高时，应谨慎地进行获益风险的评估，制定适应的抗凝措施积极改善可纠正的危险因素，如未控制的高血压、INR不稳定或停用抗血小板药物关注患者肾功能对抗凝药物浓度的影响考虑合并用药有可能导致出血的因素,HAS-BLED评分越高，出血风险越大,Circulation:Arrhythmia and Electrophysiology.2012;5:312-318,HAS-BLED评分,事件发生率(%/年),众多指南推荐使用HAS-BLED评分评估出血风险,不应将HAS-BLED评分增高视为抗凝治疗禁忌证,评分为02分者属于出血低风
12、险患者，评分3分时提示患者出血风险增高,2012 ESC指南1、加拿大房颤指南2、房颤抗凝治疗中国专家共识3、2014 AHA/ACC/HRS房颤管理指南4推荐使用HAS-BLED评分评估出血风险,European Heart Journal 2012-doi:10.1093/eurheartj/ehs253Canadian Journal of Cardiology.2012;28:125136.2012心房颤动抗凝治疗中国专家共识.中华内科杂志.2012;51(11):916-21.J Am Coll Cardiol.2014Mar 28.pii:S0735-1097(14)01739-2
13、.,20,Heidbuchel H et al.Europace 2013;15:625651.,肾脏负担：利伐沙班肾脏清除率更低，为35%,肾功能不全患者：利伐沙班血药浓度更稳定,备注：图表数据均基于各自SmPCs.非头对头比较.1.Rivaroxaban SmPC;2.Dabigatran SmPC;,21,NOAC III期研究中剂量调整的原则,Patel et al.NEJM 2011;365(10):883-91;Granger et al.NEJM 2011;365:981-92;Connolly et al.NEJM 2009;361(12):1139-51;Giugliano
14、et al.NEJM 2013;369(22);2093-2104,关注NOAC与常用药物间的相互作用,BCRP:乳腺癌耐药蛋白；GI：肠胃；P-gp:P-糖蛋白Europace Advance Access published August 31,2015.,红色 禁用；桔色 减少剂量；黄色 如果同时出现其他黄色因素，需考虑减少剂量；阴影 无相关数据；从药物动力学方面提出的建议,目 录,从研究数据看抗凝治疗的出血风险,抗凝患者的出血风险评估,抗凝患者的出血风险处理对策,华法林出血时的处理流程,2013年华法林抗凝治疗的中国专家共识,2013年华法林抗凝治疗的中国专家共识,严重出血(无论INR
15、水平如何),停用华法林肌肉注射维生素K1(5mg)输注新鲜冰冻血浆、凝血酶原浓缩物或重组凝血因子VIIa随时监测INR,病情稳定后需要重新评估应用华法林治疗的必要性,注：维生素K1可以静脉、皮下或口服，静脉内注射维生素K1可能会发生过敏反应，而口服维生素K1的起效较慢。当需要紧急逆转抗凝作用时，也可以静脉内缓慢注射维生素K1。当应用大剂量维生素K1后继续应用华法林治疗时，可以给予肝素直到维生素K1的作用消失，患者恢复对华法林治疗的反应,维生素K和PCC的使用局限性,维生素K存在诸多局限性起效慢(至少24h)静脉注射存在严重不良反应，仅病情严重时可采用静脉注射维生素K并非VKA的特异性拮抗剂PC
16、C的使用局限性华法林导致大出血事件时，PCC处理常延迟,Europace.2013 May;15(5)_625-51 Toth P,et al.Blood Transfus.2013 Oct;11(4):500-5.,平均时间(小时),一项回顾性研究纳入131例急诊华法林逆转患者，评估使用维生素K，维生素K和凝血酶原复合物的XX和给药间时间，INR降低的有效性以及临床预后,NOACs：停药是最好的拮抗,维生素K解毒剂后逆转速率：24小时,中止 VKA,中止单独VKA治疗：3642 小时,上次剂量之后NOACs的影响,达比加群：上次剂量后半衰期：12-17小时利伐沙班：上次剂量后半衰期：5-9小
17、时(年轻人)/11-13小时(老年人),+PCC,PCC逆转速率 6 小时,Heidbuchel H et al.Eur Heart J 2013;34:20942106.,0,48,36,12,24,上次剂量的时间,+PCC,半衰期后,中止 VKA+维生素 K,时间(时),H.Heidbuchel et al.Europace 2015,出血管理,Heidbuchel H et al.Europace 2013;15:625651.,PCC 25-50(U/kg)可以重复一次或两次活化 PCC(50200 U/kg)最大剂量 200 U/kg/天无PCC额外获益的确切数据应用PCC之前可考虑
18、活化VII因子(rFVIIa;90 g/kg)无额外获益的数据 昂贵 只有动物试验证据目前国内生产PCC的厂家有：上海莱士血液制品股份有限公司(商品名 普舒莱士)华兰生物工程股份有限公司(商品名 康舒宁),www.NOACforAF.eu,EHRA：危及生命出血的处理,NOACs特异性拮抗剂研究结果,Andexanet alfa给药后迅速拮抗Xa抑制剂导致的抗凝作用，无严重不良反应发生，给予Bolus后，抗Xa因子活性较基线降低97%(p0.0001 vs placebo)，持续静脉给药后，降低95%(p0.0001 vs placebo),Xa抑制剂拮抗剂 Andexanet alfa,Ka
19、mrouz Ghadimi,(2015):Andexanet Alfa for the Reversal of Factor Xa inhibitor related Anticoagulation,Expert Review of Hematology,NOACs特异性拮抗剂研究结果,“正常值上限”是51位受试者86次检测值的平均值+2SD，DE=达比加群酯；dTT=校准稀释凝血酶时间,达比加群拮抗剂Idarucizumab,Kamrouz Ghadimi,(2015):Andexanet Alfa for the Reversal of Factor Xa inhibitor relate
20、d Anticoagulation,Expert Review of Hematology,真实世界中出血后处理,Dresden NOAC 注册研究:大出血发生率3.4%/病人年大部分大出血仅需保守治疗，很少需要促凝剂应用利伐沙班90天的事件率，包括致命性出血的比率，少于应用VKA的患者应用利伐沙班出血后90天的致死性出血发生率仅为所有出血的6.3%,应用利伐沙班发生的大出血通常都可以保守处理,66个大出血事件的管理策略(N=1,775*),Beyer-Westendorf J et al.Blood.2014;124(6):955962.,*其中含1200名SPAF患者和575名VTE患者,总 结,RCT研究及真实世界均证实NOAC与华法林大出血发生率相当，且NOAC能显著减少颅内出血并发症，并在亚洲患者中有降低消化道出血风险的趋势；肾功能不全显著增加出血风险，应选用肾脏负担小的抗凝药物及剂量；考虑合并用药的影响，选择血药浓度影响小的药物；根据不同出血程度采用相应的管理策略,谢谢！,
