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1、抗氧化应激糖尿病神经病变病因治疗的新靶点,中国人民解放军总医院 母义明,内 容,氧化应激是糖尿病并发症的共同致病机理抗氧化应激是糖尿病神经病变病因治疗新 靶点奥力宝强效抗氧化奥力宝在糖尿病神经病变治疗的循证依据,DF-SX0201P#1,氧化应激的形成原因,SOD,Vit C,GSH,Vit E,超氧化物,抗氧化剂,还原（抗氧化）,氧化,自由基,活性氧簇,OH,H2O2,NO,-硫辛酸,游离脂肪酸,线粒体超氧化物生成增加,氧化应激,糖代谢旁路途径，信号转导通路变化,细胞因子、炎症,糖尿病及并发症,细胞功能障碍,大分子损伤,高血糖,胰岛素抵抗,DNA脂质 蛋白质,直接,间接,氧化应激:为何如此重
2、要?与糖尿病密切相关,内皮细胞功能障碍,A.Ceriello Arterioscler.Thromb Vasc.Biol 2004;24;816-823,氧化应激是糖尿病微血管并发症的致病机理,Drugs of the Future.2006;31:503-511,PKC,血管内皮细胞生长因子,内皮型NO合酶内皮素-1血管紧张素II,转化生长因子胶原纤维粘连蛋白,NADPHROS,Na+/K+ATP酶,血管通透性新血管生成,系膜增生肾小球高滤过,轴突变性和脱髓鞘,眼病,肾 病,神经病变,视网膜病变黄斑水肿、失明,肾功能衰竭,足病：溃疡/截肢、心源性猝死,高血糖，FFA,氧化应激,内 容,氧化应
3、激是糖尿病并发症的共同致病机理抗氧化应激是糖尿病神经病变病因治疗新靶点糖尿病神经病变治疗现状不满意抗氧化应激是糖尿病神经病变病因治疗的新靶点奥力宝强效抗氧化奥力宝在糖尿病神经病变治疗的循证依据,糖尿病神经病变的流行病学,中国2型糖尿病防治指南（2007年版）指出：61.8%的2型糖尿病患者并发神经病变发生率与病程和检查手段相关神经功能详细检查：60%90%的患者均有不同程度的神经病变30%40%的患者无症状吸烟、年龄40岁及血糖控制差的糖尿病人中神经病变的发病率更高,糖尿病神经病变的治疗原则,基础治疗：控制血糖 血脂对因治疗(Pathogenic treatment)抗氧化应激：抗氧化剂1,2
4、（奥力宝-硫辛酸）神经修复：神经修复剂（弥可保）改善神经营养血管障碍改善代谢对症治疗：改善临床症状止痛剂镇静安定药：抗抑郁药其他治疗,D.Ziegler,et al.Diabetic Medicine,2004(21)1141212005年ADA DPN治疗指南 Diabetes Care Suppl 1,Jan 831-843,2005,DPN：目前的药物治疗满意度仍然较低,仅22.3%的DPN患者对其处方的药物感到满意或非常满意,Gore et al.presented at American Diabetes Association 64th Annual Scientific Sess
5、ions,患者比例%,DNP的病因治疗药物现状-2008ADA的最新RCT进展,Diabetes Care V31,Supp 2,Feb 2008 S255-261,异常途径 药物 治疗目的 RCT状态多元醇通路 醛糖还原酶抑制剂 神经山梨醇 大多因副反应已从RCT撤除 依帕斯他仅在日本较多销售氧化应激-硫辛酸 氧自由基 广泛 RCT有效（研究继续）VitE 氧自由基 仅一个RCT有效神经缺氧 血管舒张剂 神经血流 仅证实在II期临床有效（前列腺素类似物，ACEI,ARB,）蛋白激酶C 蛋白激酶C-抑制剂 神经血流 III期临床进行中神经节苷酯 神经生长因子 神经再生 无效,2008年ADA指
6、南推荐,大分子物质糖基化,Journal of the Peripheral Nervous System.2008;13:112121.,氧化应激是糖尿病神经病变的致病机理2008年,高血糖,UDP-N-乙酰葡糖胺,氧化应激,神经营养障碍,离子通道磷酸化,MAP激酶活化,脱髓鞘,基因表达和表型变化,施旺细胞,多元醇通路,己糖胺通路,轴突病变,糖尿病神经病变神经传导障碍、感觉运动障碍,丙酮醛,神经元,注：MAP:分裂素原活化蛋白,抗氧化应激：糖尿病神经病变病因治疗的新靶点,中国血糖达标率25%血糖控制不良的患者并发症发生率更高,对糖尿病并发症发病机制逐步认识,抗氧化应激成为糖尿病神经病变病因治
7、疗新靶点,中国2型糖尿病防治指南，2007,内 容,氧化应激是糖尿病并发症的共同致病机理抗氧化应激是糖尿病神经病变病因治疗新 靶点奥力宝强效抗氧化奥力宝在糖尿病神经病变治疗的循证依据,奥力宝-强效氧化应激抑制剂,被组织摄取并转变为二氢硫辛酸(DHLA),二者均是强抗氧化剂,-硫辛酸是代谢性抗氧化剂,既有水溶性又有脂溶性，可深入到细胞中的各个部位抗氧化作用,清除自由基：-硫辛酸可清除多种自由基，如反应氧簇的OH-、H2O2、1O2和反应氮簇的NO-、-OONO二氢硫辛酸则可清除硫辛酸无法清除的自由基，如超氧自由基和ROO-等螯合金属离子，减少自由基的产生金属离子是产生自由基的催化剂和脂质过氧化的
8、启动剂ALA螯合金属离子可降低OH-形成再生其他抗氧化剂：-硫辛酸和二氢硫辛酸激活体内其他抗氧化剂的代谢循环，形成独特的生物抗氧化剂再生循环网络，维持机体正常的抗氧化剂水平,国外医学内分泌学分册，2005，25（4）：262-264,奥力宝的生物学作用,奥力宝糖尿病神经病变的病因治疗,1、Diabetes，2000，49：1006-10152、国外医学内分泌学分册，2005,25(4):262-264,内 容,氧化应激是糖尿病并发症的共同致病机理抗氧化应激是糖尿病神经病变病因治疗新靶点奥力宝强效抗氧化奥力宝在糖尿病神经病变治疗的循证依据糖尿病周围神经病变的循证研究,奥力宝：治疗糖尿病周围神经病
9、变的循证之路,众多循证证据(RCT)一致表明奥力宝治疗给DPN有效奥力宝静滴、口服治疗研究,1999,OPRIL,2003,2004,2006,SYDNEY,NATHAN II,SYDNEY II,1999ALADIN III,2010,NATHAN I,KEEP WALKING,荟萃分析：奥力宝在症状性糖尿病神经病变的疗效与安全性研究,ALADIN,SYDNEY,ALADIN III,NATHAN II,Diabet.Med.21,114121(2004),多中心、随机化、双盲、安慰剂对照研究研究人群：2型糖尿病合并症状性周围神经病变患者旨在明确奥力宝对糖尿病周围神经病变患者的治疗价值,奥力
10、宝600组（n=63）,基线,研究结束,随访时间点,600mg每日一次，静滴*3周,奥力宝1200组（n=65）,1200mg每日一次，静滴*3周,奥力宝100组（n=66）,100mg每日一次，静滴*3周,安慰剂组（n=66例）,纳入328例DSP患者,随机化,2-5天,8-12天,共治疗3周，260患者完成研究,15-19天,Diabetologia,1995,38:1425-1433,ALADIN 研究-硫辛酸治疗糖尿病神经病变,多中心、双盲、随机、安慰剂对照试验 德国71个中心纳入，516例2型糖尿病伴症状性多发神经病变患者研究目的：奥力宝针片序贯治疗的疗效与安全性分析,入组n516,
11、安慰剂 口服 Tid6月,奥力宝 600mg静滴 Qd3周n174,A-P组,ALADIN III 研究,Diabetes Care,1999,22:1296-1301,SYDNEY 研究(Symptomatic Diabetic Neuropathy),单中心、随机化、双盲、平行设计研究研究人群：代谢指标稳定的糖尿病感觉运动多发性神经病变患者研究目的：进一步评估奥力宝对总体神经症状评分、阳性神经感觉 症状的疗效和安全性。,SDPN（n=120例）,奥力宝组（n=60）,安慰剂组（n=60）,基线时,导入期（1周）,末次随访,双盲期（2-4周）,600mg+225ml生理盐水静脉输入,0.04
12、mgVitB2+225ml生理盐水静脉输入,周15每天一次,周15每天一次,Diabetes Care,2003,26:770-776,荟萃分析研究目的,Diabetic Medicine,2004,21:114-121,明确600mg 奥力宝静脉给药*3周在症状性糖尿病多发神经病变患者中的疗效和安全性。,荟萃分析研究方法,在VIATRIS GmbH、Frankfurt和德国的数据库中检索奥力宝的临床试验，检索条件如下：随机、双盲、安慰剂对照、平行组试验应用奥力宝静脉给药，600mg/d，持续3周研究人群：糖尿病并发多发性神经病变的阳性感觉症状纳入ALADIN、ALADIN III、SYDNE
13、Y和NATHAN II四项试验应用意向性治疗分析了1258例患者（ALA组716例，安慰剂组542例）,Diabetic Medicine,2004,21:114-121,研究分析,主要指标：对比与安慰剂两治疗组间自基线起至静脉给药结束时总体症状评分（TSS）的相对差异次要指标：TSS每日变化治疗应答率（TSS改善=50%）TSS亚项NISNISLL不良反应发生率,Diabetic Medicine,2004,21:114-121,TSS:总体症状评分，NIS:神经功能缺损评分；NIS LL：下肢神经功能缺损评分,荟萃分析：奥力宝较安慰剂使总体症状评分TSS改善24%,Diabet.Med.2
14、004;21:114121,患者人数-硫辛酸/安慰剂,241/236,60/60,338/165,77/81,716/542,3周时TSS评分的改善比例%:-硫辛酸 VS.安慰剂,改善24%,足部神经症状评分（TSS)：疼痛、烧灼感、感觉异常、麻木,荟萃分析：-硫辛酸较安慰剂显著改善各项症状,3周时，与安慰剂相比，-硫辛酸更效改善各项症状，尤其疼痛、烧灼感,疼痛,烧灼感,感觉异常,麻木,Diabet.Med.2004;21:114121,荟萃分析：奥力宝随疗程持续改善总体神经症状，幅度逐日增大,-硫辛酸与安慰剂之间TSS的相对差异(%),有利于-硫辛酸,有利于安慰剂,天,Diabet.Med.
15、2004;21:114121,治疗第8天始疗效显著,奥力宝显著改善神经传导功能,腓神经远端潜伏期（ms）,-0.86,0.353,P=0.017,三周治疗后、奥力宝治疗显著缩短了腓神经远端潜伏期,Diabetes Care,2003,26:770-776,奥力宝,奥力宝显著改善神经功能缺损评分（NIS）,汇总数据，治疗3周NIS降低的相对差异为17.1%，提示ALA治疗更好，针对每个研究分析证实中ALA疗效均优于安慰剂。,Diabetic Medicine,2004,21:114-121,神经功能缺损评分NIS：肌群的虚弱程度：肌肉牵张反射、食指和拇趾的触压觉、振动觉、位置觉、针刺痛觉,奥力宝
16、显著改善下肢神经功能缺损(NIS-LL),Diabetic Medicine,2004,21:114-121,荟萃分析：奥力宝有良好的安全性,奥力宝治疗安全性与安慰剂相当,P=NS,TESS发生率%,Diabet.Med.2004;21:114121,TESS:需紧急处理的不良反应事件,荟萃分析：结论,奥力宝治疗 DPN,奥力宝600mg/日静脉*3周显著缓解糖尿病多神经病变的主要症状,改善神经病变症状(尤其烧灼感和疼痛),总体症状评分TSS,TSS每日幅度，神经功能缺损评分NIS,下肢的神经功能缺损评分（NIS LL），改善神经损伤,口服治疗4-7个月有改善神经损害、改善心脏自主神经病变,良好的安全性,1,2,3,4,结 论,抗氧化应激是糖尿病神经病变的病因治疗奥力宝强效抗氧化应激奥力宝广泛循证医学依据显示：迅速、显著缓解糖尿病神经病变症状 尤其疼痛、烧灼感、针刺痛和神经功能缺损症状 疗效与安全兼顾,Thank You For Your Attention,
