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1、糖尿病,氧化应激,概念,氧化应激（Oxidative Stress，OS）是指体内氧化与抗氧化作用失衡，倾向于氧化，导致中性粒细胞炎性浸润，蛋白酶分泌增加，产生大量氧化中间产物。氧化应激是由自由基在体内产生的一种负面作用，并被认为是导致衰老和疾病的一个重要因素。,简介,氧化应激的概念最早源于人类对衰老的认识。1956年英国学者Harmna首次提出自由基衰老学说,该学说认为自由基(Free radical)攻击生命大分子造成组织细胞损伤,是引起机体衰老的根本原因,也是诱发肿瘤等恶性疾病的重要起因。1990年美国衰老研究权威Sohal教授指出了自由基衰老学说的种种缺陷,并首先提出了氧化应激的概念。
2、氧化应激是指机体在遭受各种有害刺激时,体内高活性分子如活性氧自由基(reactive oxygen species,ROS)和活性氮自由基(reactive nitrogen species,RNS)产生过多,氧化程度超出氧化物的清除,氧化系统和抗氧化系统失衡,从而导致组织损伤。ROS包括超氧阴离子(.O-)、羟自由基(.OH)和过氧化氢(HO)等;RNS包括一氧化氮(.NO)、二氧化氮(.NO)和过氧化亚硝酸盐(.ONOO-)等。机体存在两类抗氧化系统,一类是酶抗氧化系统,包括超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶(CAT)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)等;另一类是非酶抗氧化系统,包括维
3、生素C、维生素E、谷胱甘肽、褪黑素、-硫辛酸、类胡萝卜素、微量元素铜、锌、硒(Se)等。,氧化应激导致的疾病,1.糖尿病 看法一：胰岛素抵抗源于氧化应激 高游离脂肪酸(FFA)刺激的后果是高活性反应分子1性氧簇(ROS)和活性氮簇(RNS)生成增多,从而启动了氧化应激机制(高活性反应分子产生和抗氧化作用之间长期失衡而引起组织损伤)。这些活性分子可直接氧化和损伤DNA、蛋白质、脂类,还可作为功能性分子信号,激活细胞内多种应激敏感信号通路,这些信号通路与胰岛素抵抗和细胞功能受损密切相关。胰岛素抵抗可以先于糖尿病发生,在其作用下,疾病早期胰岛素代偿性分泌增加以保持正常糖耐量。当胰岛素抵抗增强、胰岛素
4、代偿性分泌减少或二者共同出现时,疾病逐渐向糖耐量减退和糖尿病进展,血糖开始升高。高血糖和高FFA共同导致ROS大量生成和氧化应激,也激活应激敏感信号途径,从而又加重胰岛素抵抗,临床上表现为糖尿病持续进展与恶化。体外研究显示,ROS和氧化应激可引起多种丝氨酸激酶激活的级联反应。最近的抗氧化剂改善血糖控制试验也证实,ROS和氧化应激会引起胰岛素抵抗,氧化应激导致的疾病,看法二：氧化应激损伤胰岛细胞 细胞也是氧化应激的重要靶点1 细胞内抗氧化酶水平较低,故对ROS较为 氧化应激是糖尿病的核心敏感。ROS可直接损伤胰岛细胞,促进细胞凋亡,还可通过影响胰岛素信号转导通路间接抑制细胞功能。细胞受损,胰岛素
5、分泌水平降低、分泌高峰延迟,血糖波动加剧,因而难以控制餐后血糖的迅速上升,对细胞造成更为显著的损害。2004年Ceriello教授提出共同土壤学说,即氧化应激是IR、糖尿病和心血管疾病的共同发病基础,04年是学说，09年已经成为了不争的事实。,氧化应激导致的疾病,看法三：氧化应激加速动脉粥样硬化 低密度脂蛋白(LDL)在动脉内膜的沉积是动脉粥样硬化（AS）始动因素在血管细胞分泌的ROS作用下,“原始”LDL成为氧化型LDL(ox-LDL),刺激内皮细胞分泌多种炎性因子,诱导单核细胞黏附、迁移进入动脉内膜,转化成巨噬细胞。ox-LDL还能诱导巨噬细胞表达清道夫受体,促进其摄取脂蛋白形成泡沫细胞。
6、同时,ox-LDL是NADPH氧化酶激活物,能增强其活性、促进ROS产生,也更有利于LDL氧化为ox-LDL。另外,ox-LDL能抑制NO产生及其生物学活性,使血管舒张功能异常,氧化应激的生物标志物,8-羟化脱氧鸟苷(8-OHdG)8-OHdG是敏感的DNA损害标志物，因一个氢氧基接在鸟嘌呤的第8个碳上而形成。不过，其氧化“系由氧化应激所产生的羟自由基诱导”这一点，则为1984年葛西首次报道。8-OHdG由高效液相色谱分离后，容易为电化学方法检测出，故许多研究室都能进行测定。另外，已于上世纪90年代研制出8-OHdG的特异性单克隆抗体，此后相关论文显著增加；不但用于理解各种疾病,尚以作为预防医
7、学健康指标的价值更加受到重视。进一步，近年已使用诸多抗氧化物质进行临床干预实验，期待着通过减少8-OHdG，来达到抗衰老和预防疾病目的。目前报道，可导致8-OHdG上升的疾病就有：慢性病毒性肝炎，系统性红斑狼疮，大肠癌以及幽门螺杆菌感染引起的胃炎等。进一步尚了解到，生活方式亦可使8-OHdG增加，比如吸烟饮酒、剧烈运动、进食过饱和紫外线/放射线的暴露等：人们正在探寻，应该采用怎样的生活方式来控制8-OHdG的水平，形成生活指南，维系个体的健康。,硫氧还原蛋白（TRX）TRX为细胞内重要的氧化还原调节分子之一；遇有病毒感染、紫外线和环境污染物等各种刺激时，将诱导其细胞内表达。即使TRX单独存在也
8、可表现出对单态氧和羟自由基的消除作用，除可作为抗氧化剂使用之外，还用做还原蛋白的二硫键。进一步，就突触传递，TRX能够抑制ASK1和p38MAPK的活化。再者，认识到TRX也同样向细胞外释放，显示其细胞因子/趋化因子样作用。有报告指出，在与人类疾病的相互关系方面，HIV感染者和丙型肝炎患者的血清中，可出现TRX浓度的上升。此外尚注意到，对包括风湿性关节炎在内的自身免疫性疾病、缺血再灌注损伤以及慢性心功能不全之类可导致氧化应激的疾病，亦均可应用TRX做有效评价。TRX已有检测试剂盒。,微量营养素与氧化应激,综述上世纪70年代以来，生物学和医学的研究与实践积累了大量资料，证明体内过多的活性氧（包括
9、氧自由基）引起的氧化应激是涉及人类多种疾病的发生发展与人体衰老的一个重要因素，因此受到重视。营养与氧化应激间存在着双重密切关系。一方面，营养素在体内代谢过程中可以产生活性氧及中间产物自由基；过渡金属微量元素，如铁离子、铜离子可促进活性氧生成。另一方面，平衡膳食、合理营养可增强机体的抗氧化防御功能；某些营养素和食物成分能直接或间接地发挥抗氧化作用。基础代谢、抗氧化剂与动物物种的寿限相关。物种比较发现：哺乳动物的基础代谢率（SMR）与最高寿限（MLSP）之间存在一种关系，MLSP（年）高的，其基础代谢率低；反之，MLSP低的，则基础代谢率高。SMR与MLSP的乘积近于常数，也提示机体的氧利用情况与
10、衰老相关。据文献资料分析，哺乳动物的最高寿限与血浆某些抗氧化化合物的浓度相关，认为某些抗氧化物可能是MLSP的决定因子。,氧化应激与人体衰老,依靠氧气，我们的身体才焕发出勃勃生机。我们吸入氧气，用它来燃烧燃料（消耗食物）并制造能量。但是，细胞使用氧气时会产生副产品以高能氧气分子形式存在的废物。这些反应性氧气分子有一个名字，叫自由基。自由基会对人体组织和细胞结构造成损害，我们把这种损害称为氧化应激人体在利用氧气过程中加诸自身的压力。,大部分与老化有关的健康问题，如皱纹、心脏病和阿尔兹海默症，都与体内氧化应激过大有关。正如美国加州大学伯克利分校的邓汉姆哈尔蒙博士指出的那样：“很少有人能活到他们潜在
11、的最大寿命。他们往往提早死于各种疾病，其中很大一部分是自由基引发的。”尽管哈尔蒙博士的研究成果已经是半个世纪以前的事了，人们却直到最近才对他的理念有所了解。事实上，人体几乎所有的器官都很容易受到氧化应激带来的伤害，症状表现不计其数，如疲倦、全身无力、肌肉和关节痛、消化不良、焦虑、抑郁、皮肤瘙痒、头痛，以及注意力难以集中和感染难以痊愈等。由氧化应激水平升高诱发的最常见疾病有心脏病、癌症、骨关节炎、风湿性关节炎、糖尿病以及神经退化性问题如阿尔兹海默症、帕金森病。,氧化应激的产生,氧化应激的产生既有内部也有外部的。外因包括接触环境污染、石化制品或重金属；内因包括慢性或急性感染，还有血糖调节方面存在的
12、问题。氧化应激的出现还与生活方式有关，如吸烟、喝酒、运动过度、服用药物，还有进食过量。特别要注意的是，日晒（紫外线辐射）过多也会引起氧化应激。此外，营养物质的缺乏也会导致氧化应激。如果我们缺硒，或者体内的维生素E、维生素A或其他关键性抗氧化剂含量不足，那么就无法给自身提供维护抗氧化系统正常工作的必要因素。体重超重也有危害，脂肪组织制造发炎分子，从而导致氧化应激。,氧化应激破坏了强氧化剂和抗氧化剂的平衡导致的潜在伤害，氧化剂、抗氧化剂平衡的破坏是细胞损伤的主要原因。氧化应激的指示剂包括损伤的DNA碱基、蛋白质氧化产物、脂质过氧化产物。反应性氧化物（Reactive Oxidative Speci
13、es,ROS）是血管细胞增长的重要细胞内信号。氧化应激，过度的ROS活性状态，与血管疾病状态（如高血压、动脉粥样硬化）有关。ROS家族的一个重要成员是过氧化物。大量研究表明神经退行性病变中有ROS增加现象；在冠状动脉疾病状态OS由于血管细胞外超氧化物歧化酶减少而加剧，而超氧化物歧化酶在正常情况下是对抗超氧化物阴离子的重要保护性酶；OS在肺纤维化、癫痫、高血压、动脉粥样硬化、帕金森病、猝死中均扮演重要角色。,抗氧化应激,研究表明，抗氧化剂可以减缓氧化应激带来的危害。改变饮食结构，调整生活方式，补充营养物质及接受其他进补治疗。比如，多吃水果和蔬菜，因为它们含有多种抗氧化物质，如维生素C、维生素E和-胡萝卜素，以及类黄酮和其他高效化学物质。红葡萄酒，蔬菜、茶叶、豆制品以及可可豆、巧克力这一类食品,
