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1、晚期肺癌EGFR突变阳性TKI药物治疗的比较,内部资料,EGFR-TKI治疗突变阳性的NSCLC的历程,ORR,OS,10,20,30,40,20%,40%,60%,80%,0,2002传统化疗,2007优势人群,2009EGFR突变,18m,23m,10m,九项重要随机研究显示：一/二代TKI治疗EGFR基因突变阳性患者疗效显著优于标准化疗,对于EGFR基因突变阳性患者,约70%,约30%,10-13个月,5-6个月,缓解率,无进展生存,Mok et al NEJM 2009,Lee et al WCLC 2009,Mitsudomi et al Lancet Oncology 2010,M
2、aemondo NEJM 2010.Zhou et al ESMO 2010,Rossell et al Lancet Oncology 2012,Yang JC et al ASCO 2012.,第一/二代TKI之间的重要的头对头研究,CTONG0901,台湾回顾性研究,WJOG5108,ICOGEN,第一代TKI,第二代TKI,达克米替尼,ARCHER1009,ARCHER1050（待公布）,LUX-LUNG8鳞癌全组复治,LUX-LUNG7,台湾回顾研究显示，厄洛替尼疗效（DCR,PFS）优于吉非替尼,Wu JY,et al.Lung Cancer.2011May;72(2):205-1
3、2.,0,10,20,30,40,PFS,5.1,7.2,对1122例EGFR突变状态未知并分别接受厄洛替尼或吉非替尼治疗的晚期NSCLC患者进行的一项多中心、回顾性研究,WJOG 5108L显示，吉非替尼未能证明其疗效不劣于厄洛替尼,分层因素：性别、PS、吸烟史、突变状态、研究中信、既往治疗方案,Katakami N,et al.Poster 8041,2014 ASCO.,延长1个月,HR=1.125（95%CI=0.940-1.347）,WJOG 5108L提示：吉非替尼未能证明疗效不劣于厄洛替尼HR的CI上限=1.3471.3，非劣效性假设不成立 此试验失败！,日本前瞻性经治晚期肺腺癌
4、III期研究WJOG5108L研究设计,7.5,6.5,CTONG0901：厄洛替尼 VS.吉非替尼前瞻性突变患者头对头临床研究,随机分组1：1,主要目的：PFS 次要目的：ORR、PPS、OS,样本量估算：根据2009年IPASS研究和Rosell等研究结果，设在EGFR基因突变的人群中服用吉非替尼和厄洛替尼的中位PFS分别为9.5月和14.0月，=0.05，=0.80，研究入组时间为12月，总研究时间为48月，脱落率为5%，两组例数为1：1随机入组，采用log-rank tests using Median Survival Time 进行样本量估算，每组需要127例，总样本量为254例,
5、Jin-Ji Yang,et al.MINI16.13.WCLC 2015.,OS（%）,时间（月）,风险比（95%CI）=0.81（0.62-1.05）,风险比（95%CI）=0.84（0.63-1.13）,CTONG0901：厄洛替尼与吉非替尼相比，虽然PFS没有统计学差异，但PFS数值上要额外长于2.6个月,Jin-Ji Yang,et al.MINI16.13.WCLC 2015.,PFS,OS,前瞻性 CTONG0901 研究显示，突变二线亚组人群厄替尼PFS显著长于吉非替尼3.5月,风险比（95%CI）：0.54（0.28-0.79）,风险比（95%CI）：0.67（0.43-1.
6、07）,NP-TAR-2015.09-003 Valid Until 2017.09,多项临床研究及META均提示了厄洛替尼与吉非替尼相比的疗效优势,安全性比较：厄洛替尼与吉非替尼的不良反应不尽相同,埃克替尼治疗晚期非小细胞肺癌III期临床研究(ICOGEN),Sun Y,et al.ASCO 2011 Ab 7522.,在疗效方面，两者在缓解率、PFS及OS方面无明显差异。安全性方面，似乎埃克替尼与吉非替尼相当。,主要研究终点：PFS(非劣效性)非劣效性假设：若HR的可信区间(CI)上限1.14，则非劣效假设成立,ICOGEN：非劣效假设成立埃克替尼在中国获准上市,Sun Y,et al.p
7、resented at ASCO 2011 and WCLC 2011,ARCHER 1009：达克米替尼 vs 厄洛替尼经治疗的全组人群（未区分突变）的比较,Paz-Ares L,presented on 2015 ELCC 97O,abstract 338.,研究主要结论：EGFR突变患者(n=91)的PFS，达克米替尼和厄洛替尼并无显著性差异,19/21突变患者常见的不良事件发生率，达克米替尼更高,Paz-Ares L,presented on 2015 ELCC 97O,abstract 338.,ARCHER1009研究显示:对于EGFR突变患者，达克米替尼和厄洛替尼疗效相当，但二代
8、TKI腹泻与甲沟炎的发生率更高。,Lux-LUNG 7阿法替尼 vs.吉非替尼治疗 EGFR突变一线NSCLC,NCT01466660.,n=319,主要终点有三个：PFS(独立)、TTF、OS,如果研究者认为有获益则允许进展后持续治疗第4、8、随后每8周直至第64周、随后每12周评估疗效(RECIST)13个国家/地区、64个研究中心入组：2011年12月-2013年8月,Park K,et al.2015 ESMO Asia.,ORR：阿法替尼优于吉非替尼,PFS 和TTF来看，阿法替尼略优于吉非替尼,Park K,et al.2015 ESMO Asia.,PFS(独立评估),TTF仍接
9、受治疗的时间,不良事件阿法替尼总体高于吉非替尼，但是吉非替尼肝肺毒性较高,Park K,et al.2015 ESMO Asia.,导致1例患者终止治疗的药物相关不良事件,第一/二代EGFR-TKI对比研究小结,多个研究显示，厄洛替尼与吉非替尼相比疗效：厄洛替尼有改善PFS趋势安全性：厄洛替尼皮疹多见，吉非替尼肝损伤多见ICOGEN研究显示，吉非替尼与埃克替尼疗效及安全性相似。,ARCHER1009研究显示，达克米替尼相比厄洛替尼疗效相当，但副作用更大LUX-LUNG7研究显示，阿法替尼疗效略优于吉非替尼。,EGFR-TKI治疗突变阳性的NSCLC的历程二,ORR,OS,10,20,30,40
10、,20%,40%,60%,80%,0,2002传统化疗,2007优势人群,2009EGFR突变,2012精准优化,31m,18m,23m,10m,EGFR突变图示：少见突变(占比812%),Yasuda H et al.Lancet Oncol.2012.13(1):e23-31,一代EGFR TKI治疗少见及罕见EGFR突变几乎没有获益,P.M.Domingues,et al.2015 WCLC ORAL17.05Pesek M,et al.2015 WCLC MINI16.02,巴西国家抗癌协会（287例）：11%,捷克全国登记研究：（305例）,P=0.017,罕见突变OS和野生型相当,
11、67例患者接受阿法替尼治疗的缓解瀑布图,将三个研究75例的少见突变患者分三组,Lancet Oncol 2015 Published Online June 5,2015,20外显子插入突变,18-21外显子少见突变,原发T790M突变,Lux-lung2,3,6合并分析：阿法替尼对于部分少见突变是有效的,精准优化一：第一代TKI应只用于19/21活化突变部分少见突变可以使用阿法替尼,Lancet Oncol 2015 Published Online June 5,2015,18-21外显子少见突变PFS:10.7个月,18-21外显子少见突变OS：19.4个月,*Chemo only,no
12、 EGFR TKI:includes patients from the GC arm who had no further treatment(n=16)or further chemotherapy(n=5)EGFR TKI only,no chemo:patients from the Tarceva arm who are still on treatment(n=7),had no further treatment(n=25)or who were re-challenged(n=1)EGFR TKI and chemo:patients from the Tarceva arm
13、who switched to chemo(n=43)and patients from the GC arm who switched to Tarceva in any line(n=51),Log-rank p0.0001,Received EGFR TKI only(n=33),Received chemo only*(n=21),Received EGFR TKI and chemo(n=94),Zhou C,et al.J Clin Oncol 2012;30(Suppl.Pt I):(Abs.7520),20.6,30.4,OS probability,Time(months),
14、0510152025303540,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,11.7,精准优化二:EGFR突变患者只有都接受了化疗和TKI，OS最长,精准优化三：一线TKI联合化疗或抗血管生成治疗可以进一步提高PFS,联合TKI治疗,单用TKI治疗,化疗+TKI治疗,抗血管生成治疗+TKI治疗,PFS(月),EGFR-TKI治疗突变阳性的NSCLC的历程三,ORR,OS,10,20,30,40,20%,40%,60%,80%,0,2002传统化疗,2007优势人群,2009EGFR突变,2012精准优化,2015克服耐药,31m,18m,23m,10m,39m,EGFR TKI获得性耐药机制
15、：约50%为T790M突变,Alexios Matikas,et al.Clinical Lung Cancer 2015,T790M：50%,EGFR改变旁路激活表型转化,AZD9291用于经治T790M+的NSCLC：AURA II期研究,主要终点：评估AZD9291疗效（ORR）,不符合入组条件,Tetsuya Mitsudomi,et al.2015 WCLC MINI16.08,独立中心评估抑瘤情况,所有病人相比最大病灶基线水平的的最大变化,确认的主观反应率,Tetsuya Mitsudomi,et al.2015 WCLC MINI16.08,T790M阳性DCR和PFS,Tets
16、uya Mitsudomi,et al.2015 WCLC MINI16.08,第三代EGFR-TKI的初步比较AZD9291和CO1686对继发T790M+的PFS更长,Pasi A.Jnne,et al.N Engl J Med 2015;372:1689-99.L.V.Sequist,et al.N Engl J Med 2015;372:1700-9.Lecia V.Sequist,et al.ASCO 2015 Abstract 8001.Dong Wan Kim,et al.2014 ASCO 8011.,进行中的临床研究：第三代TKI vs 第一代TKI和化疗,AURA3,TIG
17、ER-3,TIGER-1,FLAURA,总 结,1，Koh Y,et al.2013 ASCO Abstract 7572.Wu YL,et al.2011.2，Mok et al NEJM 2009,Lee et al WCLC 2009,Mitsudomi et al Lancet Oncology 2010,Maemondo NEJM 2010Zhou et al ESMO 2010,Rossell et al Lancet Oncology 2012,Yang JC et al ASCO 20123，Mok et al NEJM 2009,Lee et al WCLC 2009,Mit
18、sudomi et al Lancet Oncology 2010,Maemondo NEJM 2010Zhou et al ESMO 2010,Rossell et al Lancet Oncology 2012,Yang JC et al ASCO 2012,开拓突变时代：九大重要随机研究奠定了一代TKI治疗EGFR基因突变患者的地位。但是一代TKI之间有所差异。厄洛替尼较吉非替尼有改善PFS趋势且毒性谱不尽相同，吉非替尼与埃克替尼疗效及安全性相似精准优化时代：第二代TKI疗效与第一代相当，但是对于少见突变治疗有效，同时毒副作用也更大EGFR突变患者的全程管理，只有都接受了化疗和TKI的治疗，患者OS才最长一线TKI联合化疗或抗血管生成治疗可进一步提高PFS克服耐药时代：第三代TKI对于EGFR TKI获得性耐药中的T790M突变疗效显著,谢谢,
