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1、,浅谈新药开发,药品注册的基本流程,新药研究的基本内容,主要内容,新药研发常见问题及关注点,新药研究的基本内容与新药注册流程,药品注册的概念(registration of pharmaceuticals),药品注册:是指国家食品药品监督管理局根据药品注册申请人的申请，依照法定程序，对拟上市销售的药品的安全性、有效性、质量可控性等进行系统评价，并决定是否同意其申请的审批过程。,药品注册是国际上通行的药品管理的一种手段，是各国政府为确保人体用药安全有效所采取的必要控制措施。药品注册的过程实质上是一个药品认证的过程。“药品认证”，是指药品监督管理部门对药品研制、生产、经营、使用单位实施相应质量管理
2、规范进行检查、评价并决定是否发给相应认证证书的过程。,磺胺酏剂事件:酿成107人死亡的灾难反应停事件:1.2万畸形儿,反应停事件的受害者,案例一,在九十年代中期，襄樊市老河口市一名张医生,发明了一种抗肿瘤药物，在小范围试用，取得了较好的效果，张医生对此“化学物质”申请了专利，为此，襄樊市市委书记亲自批复，将其从老河口市调至襄樊市，并分配了住房，安排子女工作，此品种在北京一研发机构做过相关的毒理研究,并在襄樊市卫校办了一个生产此生物制品的生产车间，生产了上千瓶药品，卖给病人使用，后因此药品无生产批准文号，被襄樊市药监局紧急叫停，一直停产。至2003年该专利发明人找到湖北制药厂，希望能合作开发此药
3、，并称，此项目若开发成功，可获国家一类新药。,对此项目的开发,你的观点是什么?开发思路是什么?,新药研究开发过程,新药发现,通过计算机药物分子设计或通过植物、动物、矿物、微生物、海洋生物等各种途径获取新的化学物质，在特定的体外或体内药物模型上进行筛选评价，发现具有新颖结构类型和显著药理特性的先导化合物,新药筛选,合成一系列与先导化合物结构类似的物质，进行定量构效关系研究，以优化化合物的治疗指数，选择一个最佳化合物作为临床候选药物,临床前研究,重点解决新药的安全性问题。包括化学、物理性质、药理性质、药代动力学研究、毒理性质研究、处方前研究,新药临床研究,主要为、期试验，其任务是在人体上确证新药的
4、疗效与安全性，同时再结合完成相应的药理及药学方面的工作，研究到这个阶段，可申请“新药申请”,新药申请注册,在完成临床前和临床研究后，可以提交新药申请。SFDA审批一个新药申请意味着所提交的全部数据足以表明这个新药是安全、有效、质量可控。,新药上市监测,新药上市并未结束对药物的研究，期临床试验及新药监测期的ADR监测，都是保证人们用药安全有效而采取的必要措施。,新药发现是新药研发的起点和前提,新药发展临床前研究和临床试验是新药研发的关键和重点,新药上市新药研发的验证和补充,新药主要研究阶段研发的内容及技术要求,新药临床前研究,新药主要研究阶段研发的内容及技术要求,期,期,期,期,初步临床药理学及
5、人体安全性评价,初步评价药物对目标适应证的治疗作用和安全性,验证药物对目标适应证的治疗作用和安全性，评价利益和风险,新药上市后由申请人自主进行的应用研究阶段，是考察广泛使用条件下的药物疗效和不良反应；评价利益与风险；改进给药剂量,生物等效性试验,化学药物临床药代动力学研究指导原则,化学药物制剂人体生物利用度和生物等效性研究指导原则,化学药物临床试验报告结构与内容技术指导原则,化学药物和生物制品临床试验的生物统计学技术指导原则,新药临床研究,主要研究内容,技术要求,新药研发的质量管理,新药发现,新药筛选,新药临床前研究,新药临床研究,新药申请注册,新药上市,GLP(Good laboratory
6、 practice)药物非临床研究质量管理规范,GCP(Good clinical practice)药物临床研究质量管理规范,新药生产,GMP(Good manufacturing practice)药品生产质量管理规范,GSP(Good supply practice)药品经营质量管理规范,药品注册管理办法明确药品注册的工作程序，这些工作程序保证了注册过程中的质量管理,GLP：提高药物非临床研究的质量，确保实验资料的真实性、完整性和可靠性。基本内容包括：湿件、硬件和软件,GCP：是临床试验全过程的标准规定，包括方案设计、组织实施、监查、稽查、记录、分析总结和报告。该标准要保证试验结果的准确
7、、可靠，并保证受试者的权利、整体性和隐私受到保护。,GMP：防止差错，防止交叉污染,GSP：药品经营企业必须围绕保证药品质量的宗旨，从药品管理和人员、设备、采购、入库、储存、出库、销售等环节建立一套完整的质量保证体系。,新药上市流程,质量管理要求,质量管理内容,新药研发的质量管理,一切行为有标准一切操作有记录一切过程有监控一切差错可追溯,新药注册资料要求,（一）综述资料1.药品名称。2.证明性文件。3.立题目的与依据。4.对主要研究结果的总结及评价。5.药品说明书、起草说明及相关参考文献。6.包装、标签设计样稿。（二）药学研究资料7.药学研究资料综述。8.原料药生产工艺的研究资料及文献资料；制
8、剂处方及工艺的研究资料及文献资料。9.确证化学结构或者组份的试验资料及文献资料。10.质量研究工作的试验资料及文献资料。11.药品标准及起草说明，并提供标准品或者对照品。12.样品的检验报告书。13.原料药、辅料的来源及质量标准、检验报告书。14.药物稳定性研究的试验资料及文献资料。15.直接接触药品的包装材料和容器的选择依据及质量标准。,新药注册资料要求,（三）药理毒理研究资料16.药理毒理研究资料综述。17.主要药效学试验资料及文献资料。18.一般药理学的试验资料及文献资料。19.急性毒性试验资料及文献资料。20.长期毒性试验资料及文献资料。21.过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局
9、部（血管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等特殊安全性试验资料和文献资料。22.复方制剂中多种成份药效、毒性、药代动力学相互影响的试验资料及文献资料。23.致突变试验资料及文献资料。24.生殖毒性试验资料及文献资料。25.致癌试验资料及文献资料。26.依赖性试验资料及文献资料。27.非临床药代动力学试验资料及文献资料。（四）临床试验资料28.国内外相关的临床试验资料综述。29.临床试验计划及研究方案。30.临床研究者手册。31.知情同意书样稿、伦理委员会批准件。32.临床试验报告。,新药临床前试验的申报与审批流程,新药生产的申报与审批流程,案例一的分析,项目完成了新药筛选阶段的工作，具开发前途。临床
10、前研究内容不完整，研究未按GLP要求，需重新进行临床前的安全评价。需按GCP的要求组织临床工作。需按新的药品注册管理办法组织申报资料的编制整理并完成注册。项目具有开发的前景但目前所做的研究工作不规范，开发周期长（8-10年），研究投入大（千万级的投入），有一定的开发风险。,在当今世界上，发现一个新药后，临床前药理毒理学研究平均3年，临床研究平均需要5年，审批上市平均需要2年，三者相加平均10年；而耗资平均约需3-5亿美元。而且一个新化合物能最终成为新药上市的概率仅为1/10000。据资料统计，平均每年研究出10000个新化学实体，可以初步筛选出大约200个（成功率为2%）进入临床前动物实验；通
11、常有一半（成功率50%）不能通过安全评价，剩下的100个可以进入临床试验阶段；临床试验再淘汰90%，大约只有10种新药可获准注册上市；再经过监测期，可能只剩下1-3种新药能得到临床界的认可。,1994年在国外上市，2002年发现其严重的肝肾不良反应，SFDA进行公告。项目停止，前期已投资200300万元据美国食品和药物管理局统计，自“奈法唑酮”1994年开始销售以来，该局接到了至少55例肝功能衰竭病例和39例肝脏受损不太严重的病例。在肝功能衰竭病例中，20人先后死亡。2002年，食品和药物管理局在“奈法唑酮”标签上添加了伤肝警告，但同时坚称肝中毒属于罕见风险，向病人发出警告就足可避免。世界卫生
12、组织和加拿大药管当局去年比较了一些畅销抗抑郁药，结果发现只有“奈法唑酮”与肝脏严重受损有关。,案例二：国家二类新药盐酸奈法唑酮新药开发,药品注册的分类,药品注册申请包括：新药申请仿制药申请进口药品申请补充申请和再注册申请。,案例三:紧急避孕药诺爽的开发,申报过程一波三折,诺爽的生物等效性试验,生物利用度(bioavailabitity,BA)是指药物活性成分从制剂释放吸收进入全身循环的程度和速度生物等效性(bioequivalence,BE):是指药学等效制剂或可替换药物在相同试验条件下,服用相同剂量,其活性成分吸收程度和速度的差异无统计学意义。,左炔诺孕酮片诺爽用于紧急避孕的生物等效性研究-
13、华中科技大学学报(医学版)2003年01期,【摘要】：目的验证左炔诺孕酮片(诺爽)用于紧急避孕的临床效果。方法以北京紫竹药业有限公司生产的 0.75m g左炔诺孕酮片(毓婷)为参比制剂,采用随机双盲对照试验,观察 0.75 mg左炔诺孕酮片(诺爽,由湖北中天爱百颗药业有限公司提供)用于紧急避孕的临床效果及副反应。征集无保护性生活后 72 h内要求紧急避孕的健康妇女 142例,试验组和对照组各 71例,服药方法皆为口服 0.75 m g左炔诺孕酮 1片,12 h后再服 0.75 mg左炔诺孕酮 1片,总剂量为 1.5 mg。服药后按时随访并观察药物副反应及下次月经情况。结果对照组(毓婷)有 1例
14、妊娠,目前我国新药研发常见问题及关注点,从药害事件看注册研究中具体问题,立题依据不足资料不真实辅料来源不合法“改变”时未找准研究的重点,近年来出现的严重临床问题，如：亮菌甲素事件、欣弗事件、静脉用免疫球蛋白事件、中药注射剂事件-鱼腥草素钠、刺五加注射液、茵栀黄注射液、葛根素注射液、双黄连注射液等。从事药品研发的人自己不敢用自己生产的药，原因是什么？在研发、报批、注册、生产、检验、使用、再评价上到底存在什么问题？,药品研发曾经的迷失！“我们已经走得太远，以至我们忘记了我们为什么要出发！”libalun 纪伯伦先知 于丹说：我们已经走得太远，以至于忘了来时的路。药品再注册不容忽视的意义与必要性.,
15、化学全合成的鱼腥草素钠及新鱼腥草素钠不良反应报告,具有抗菌、消炎、免疫调节三大功效，素有金牌中药抗生素之称,实验室分析研究结果,鱼腥草注射液（9个企业，19批次）含辅料聚山梨酯80的量为0.070.59%表明:不同企业生产的鱼腥草注射液中辅料聚山梨酯80的含量相差8倍,聚山梨酯80的添加存在一定的随意性无论是国产的还是进口的辅料聚山梨酯80,均可引发豚鼠和犬的阳性反应,与生产厂家交流时提出的几点建议：,1、鉴于鱼腥草本身（植物提取的鲜草油或干草油和全化学合成的新鱼腥草素钠）均不能引发豚鼠和犬的阳性反应，而辅料聚山梨酯80却能引发，而且存在一定的量效关系，建议生产单位应从效益与风险两方面来考虑是
16、否必须使用聚山梨酯80作为助溶剂。2、若生产厂仍需使用聚山梨酯80，则应研究制定可有效保证鱼腥草注射液及合成鱼腥草素钠注射液安全的质量标准，并经动物验证和临床验证后再讨论可否恢复静脉注射途径。3、肌注用鱼腥草注射液装量少（2ml），且聚山梨酯80不直接进入静脉，临床上不良反应也较少，故经过生产厂申请、现场考核、质量标准复核、样品检验，修改说明书等步骤，于2007年已开始恢复符合要求的企业生产肌注鱼腥草注射液。,欣弗事件-生产工艺,欣弗系安徽华源生物药业有限公司生产的克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液2006年7月青海、黑龙江、吉林、湖南等14个省发生了批号较为集中的170多例突发高烧、寒颤、低血压、肝
17、肾损害、休克，其中8例死亡的严重的药品不良事件。,1、检验结果：无菌、热原不符合规定2、调查结果：生产企业未经验证、也不申报，擅自改变灭菌工艺导致最终成品同一生产批次不均一地污染了致病菌（肺炎克雷氏菌）3、检出的难度 当污染率为1%时，抽样20瓶，通过无菌检查的可能性为88%当污染率为0.1%时,抽样20瓶,通过无菌检查的可能性为98%即当污染率为0.1%时,要有95%以上的可信度检出其无菌不合格,需至少检验3000瓶,欣弗事件-生产工艺,肌肉给药引起严重组织病理改变-不同品种刺激相同 如：克林霉素磷酸酯注射液、维生素C注射液、紫杉醇注射液等。同一品种刺激不同：甘草酸二铵 A厂肌肉有刺激 B厂
18、肌肉无刺激,省药检所 试验与复核中发现的问题,紫杉醇注射液肌肉刺激严重,克林霉素磷酸酯刺激性严重,健康的动物,大量的仿制 药品存在安全隐患。每周都有不良反应病例报道！“合格的”药品会杀人！中国医药报,如何理解药品质量的“安全、有效与可控”6个字？,在新药研发中我们应该关注什么？,药品注册的关注点,2007年10月1日颁布的药品注册管理办法）分15个章节、6个附件对其做了全面要求。目的是进一步规范药品注册行为。在总则中第三条：药品注册，是指国家食品药品监督管理局根据注册人的申请，依照法定程序，对拟上市销售药品的安全性、有效性、质量可控性等进行审查，并决定是否同意其申请的审批过程。,药品注册关注点
19、,需要站在新的高度：关注工艺与处方关注原料与辅料关注剂型与标准关注安全与有效关注质量与可控,问题与关注-安全有效与可控,中国特点：17.2万个批文。其中15万为地升国标品种，难以评价。每年低水平重复品种以数千或万计（真正属于我国自主创新的只有19种，有16种是中药，3种是生物制药，而注册的西药中没有一种是自主创新的）。美国FDA 批文每年以百计。美国新药无分类，我国分N类。,新药的再定义：“新药”指未曾在中国境内上市销售的药品。而已上市药品改变剂型、改变给药途径或增加新适应症，将不再按照新药管理，不再视为新药注册审批。“换汤不换药”不算新药。-新的注册办法有了新的要求，门槛的提高,药品注册新要
20、求,省局提出新药研发六条指导意见 促行业科学发展(以人为本，不能以牺牲人的生命为代价的发展）(来源（http:/）为引导企业进一步做好药品研制、注册申报工作，促进新药研发科学发展，省食品药品监督管理局经过深入调研，提出六条指导意见：,1、新药开发须提高标准国家已经启动“药品标准提高行动计划”，制定了“化学药品标准与国际接轨”、“中药标准提升、更加安全可控”的发展目标，正有计划、有步骤地全面提高上市药品标准。这对企业注册申报新药品种提出了更高的要求，为此，企业要更加重视新药研发工作。要加大研发投入，加快人才引进，加强创新能力建设，提高新药研发水平。要不断开发新产品，拥有核心技术，提高药品标准，增
21、强竞争力。,2、新药开发重在创新 支持创新，抑制和减少低水平重复。过渡期品种集中审评的情况是，化药5、6类和中药8、9类通过率约为20%，低于新药注册申报整体通过水平。对于创制的新药、治疗疑难危重疾病的新药，国家实行特殊审批政策，给予政策倾斜。因此，省内各药品研究、生产企业应以政策为导向，突出自主创新，研制出更多新药。,3、改剂型品种要体现临床优势，仿制药应与被仿制药品一致。改剂型品种，要在品种立题依据上对开发价值、临床价值进行评估及在质量对比研究等方面体现改剂型的优势。仿制药要做到仿品种，而不是仿标准，应当明确被仿品种情况并提供充分的研究资料，证明仿制药与被仿品种在药用物质基础或安全性、有效
22、性等方面的一致性。否则，很难获批。,4、严格按照技术指导原则进行药品研发工作 国家正在改变现在申请人可以多次补正申请资料的工作方法，如果不能在规定时限内一次性完成补正的，一律不予批准，资料退回企业重新申报。省局将在初审环节严格按照相关技术要求进行审查，严格把关，对于不按照技术指导原则进行药品研发的企业不予受理，提高申报效率。,5、药品注册申报资料务必真实可靠过渡期品种集中审评的第一阶段是资料比对阶段，很多申请因为资料真实性问题未被批准。在药品注册生产现场检查的判定原则中，最重要的一点是真实性核查。针对申报资料真实性问题，国家正在考虑建立企业信用等级制度，对真实性有问题的企业采取相应措施。因此，
23、企业在进行注册申报时，一定要把资料真实性放在首位，保证研究数据的真实、可靠，不能弄虚作假。,6密切关注申报品种审评审批动态 国家药品审评中心正积极构建与申报人沟通对话的平台，完善信息反馈机制，通过采取约谈、周三咨询日、每月开放日以及咨询会等多种形式，广泛听取申报人的意见和建议。通过沟通与交流，增进相互了解，避免误解与误会，保证审评结果客观、准确。在品种申报过程中，申请人一定要密切关注审评进展情况，主动跟进，积极配合，加强与有关部门的沟通和交流。据了解，目前湖北省已经批准生产的一类新药品种有4个，正在注册申报的有2个。,结语,找准方向-寻找回家的路 回归科学与理性 回归责任与诚信,药品研究应有的境界-科学的精神，自由的思想，苦其心志，劳其筋骨，达到慕然回首，惊喜一刻。,全国首家通过中分子量羟乙基淀粉新药批准文号审批 全国率先突破中分子量羟乙基淀粉合成技术 产品质量达到国际标准、价格低于进口产品 全国第一家中分子量羟乙基淀粉专业化生产企业,谢 谢！,
