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1、郑大一附院肾脏病中心河南省肾脏病防治中心,狼疮性肾炎诱导治疗的变迁与思考,自1845年,在认识SLE/LN的路上从未停止,第一部分:认识SLE/LN,报道4例 SLE+肾炎,详细记载蝶形红斑,1845年,1895-1903年,多系统损害特点,1922年,1935年,尸检 发现Wire loop,1948年,发现LE细胞,1949年,糖皮质激素的应用,Today,更深的理解 更高的要求,系统性红斑狼疮认识简史,The conquerors make war upon themselvesBlood against blood,self against selfIncited by the edi
2、tor of Auto-immune DiseaseFrom King Richard III,William Shakespeare(1592)）,名人眼中的系统性红斑狼疮,系统性红斑狼疮不是罕见病,估计患病率6.5/10万48/10万之间黑人与亚裔人群发病率较高，国内发病率约70/10万,I-II型38例 型148例 型297例 V型85例,郑州大学肾脏病理室 Data 2014,2011.01.01-2014.6.30 总标本例数8614例 狼疮性肾炎568例 狼疮性肾炎占 6.59%,2011-2014年病理构成,2011-2014年LN病理类型构成,郑大一附院SLE患病率,从1986
3、年,LN诱导治疗的策略已几经更迭,第二部分:LN诱导治疗的变迁,认识的深入带动治疗策略的变迁,1986年 NIH方案,Austin,NIH欧洲改良方案2002年,1999年 首次证实MMF疗效,KDIGO指南及ACR指南确立MMF在LN治疗地位2012年,2008年多靶点疗法,生物制剂利妥昔单抗、依帕珠单抗、贝利单抗、阿巴西普,2012年EULAR/ERA-EDTA 指南,T2T达标治疗2014年,LN诱导治疗之NIH方案,生物制剂方案,多靶点方案,1999年-MMF方案,2002-2009年欧洲方案,NIH方案,1986-2001年,NIH方案之一,大剂量激素（n=30)(1mg/kg.d)
4、,口服CTX组(n=18)(4mg/kg.d),AZA组(n=20)(4mg/kg.d),口服CTX+AZA(n=23)(均1mg/kg.d),静脉CTX组(n=20)(0.5-1g/m2Q3m),试验分组,（0.5mg/kg.d）小剂量激素,Austin,Austin HA et al.NEJM 1986,研究结论CTX治疗LN疗效显著静脉优于口服,Austin HA et al.NEJM 1986,NIH方案之一,非肾衰存活率(%),NIH方案 之二,试验分组,Lancet 1992;340:741-45,MP-6个月(n=25)甲强龙 1.0g/m2/d3天,每月1次,CTX-6个月(n
5、=20)CTX 0.5-1.0g/m2 每月一次,CTX-30个月(n=20)CTX 0.5-1.0g/m 2每月一次，6月 后改为 0.5-1.0g/m2每3月一次,所有病人应用强的松0.5mg/kg/d，4周后减量(-5mg/2w),至0.25mg/kg/2d维持,P=0.006,Lancet 1992;340:741-45,P=0.037,研究结论应用CTX优于单用激素长期应用CTX优于短期应用,NIH方案 之二,Scr未翻倍(%),病情稳定(%),Ann Intern Med.1996;125:549-557,试验分组,MP组(n=27):甲强龙 1.0g/m2/d3天 每月一次 至少
6、12个月,CTX组(n=27):CTX 0.5-1.0g/m2 每月一次 半年后 每三月一次 共2年,联合组(n=28):MP+CTX,所有病人应用强的松0.5mg/kg/d，4周后减量(-5mg/2w),至0.25mg/kg/2d维持,NIH方案 之三,P=0.057,P=0.028,Ann Intern Med.1996;125:549-557,研究结论CTX优于MP联合效果更好,NIH方案 之三,Scr未翻倍(%),持续缓解(%),NIH 的一系列研究奠定了CTX治疗狼疮肾炎的地位，延用至今.不良反应发生率高，尤其是感染对于重症LN和严重肾功不全者效差.,NIH方案启示,LN诱导治疗之欧
7、洲方案,生物制剂方案,多靶点方案,1999年-MMF方案,欧洲方案,NIH方案,1986-2001年,2002-2009年,欧洲方案,Arthritis&Rheumatism 2002,46,2121-2137,大剂量CTX CTX 0.5-1.0g/m2每月一次6 次，每三月一次2次 AZA（2mg/kg/d）维持2年以上,小剂量CTX CTX 0.5g 每2周一次6 次，AZA(2mg/kg/d）维持2年以上,试验分组,甲强龙0.75g/d3天，强的松0.5mg/kg/d，4周后减量(-5mg/月),5-7.5mg/d维持,Arthritis&Rheumatism,P=0.80,Arthr
8、itis&Rheumatism 2002,46,2121-2137,P=0.36,缓解率(%),非肾脏复发(%),研究结论两组疗效无差异,欧洲方案,Arthritis&Rheumatism,Ann Rheum Dis 2009,两组间死亡,ESRD,肌酐翻倍的发生率无统计学差异,欧洲方案十年结果,欧洲方案是改良的NIH方案小剂量CTX与大剂量CTX疗效相当长期安全性可能较好病例选择主要为白人、病情轻，在其他人种中的疗效有待论证临床应用不甚广泛.,欧洲方案启示,LN诱导治疗之MMF方案,生物制剂方案,多靶点方案,MMF方案,欧洲方案,NIH方案,1986-2001年,2002-2009年,199
9、9年-,曾经的预言,MMF问世对狼疮治疗具有划时代意义未来必将成为狼疮治疗的一个里程碑！,中国工程院黎磊石院士,MMF方案1,NEJM,2000.343:1156-1162,研究结论：随访1年，MMF与CTX诱导疗效相当 随访5年，两组疗效依然无差异,J Am Soc Nephrol 2005;16:1076-1084,NEJM 353.2005,激素(1.0mg/kg/d)+MMF(0.5 bid 至 1.0 tid)共24周,激素(1.0mg/kg/d)+CTX(0.5-1.0/m2每月1次)共24周,MMF组,CTX组,试验分组,MMF 方案2,研究结论：诱导缓解，MMF优于CTX,MM
10、F方案-序贯疗法,NEJM Mar 4,2004 vol.350 NO 10,诱导治疗 CTX（0.5-1.0 g/m2/m)+激素,CTX(0.5-1g/m2/3月)+激素,AZA()1-3mg/kg/d+激素,MMF(0.5-3g/d)+激素,无复发生存率MMFCTX,累积生存率AZACTX,7m,2012年 MMF被写入三大指南,1986年 NIH方案,Austin,NIH欧洲改良方案2002年,1999年 首次证实MMF疗效,KDIGO指南及ACR指南确立MMF在LN治疗地位2012年,2008年多靶点疗法,生物制剂利妥昔单抗、依帕珠单抗、贝利单抗、阿巴西普,2012年EULAR/ER
11、A-EDTA 指南,初始治疗推荐激素联合环磷酰胺或霉酚酸酯,维持治疗推荐小剂量激素联合AZA或霉酚酸酯,或IV型为代表的弥漫增殖性LN治疗：分为初始治疗和维持治疗,2012年KDIGO肾小球肾炎临床实践指南,主张根据不同病理类型确定LN分型治疗方案,抗CD20单抗或加用钙调蛋白抑制剂,交叉治疗,MMF或CTX+静脉激素,建议对或IV型LN进行诱导治疗,ACR狼疮性肾炎诊治指南,Arthritis Care Res(Hoboken).2012;64(6):797-808.,IV(A)或IV(A/C)及伴有(V型)病变患者，推荐采用MMF或CTX作为初始治疗首选,V型LN伴大量蛋白尿患者，可采用M
12、MF联合激素治疗,初始治疗有效患者建议使用MMF或AZA维持治疗3年,EULAR/ERA-EDTA LN治疗指南,Ann Rheum Dis.2012 Nov;71(11):1771-82.,MMF方案 ALMS试验,J Am Soc Nephrol 20:1103-1112,2009,试验分组,MMF 3.0g/d+激素 24周(n=185),CTX 0.5-1.0g/m2+激素24周(n=185),MMF组,CTX组,研究结论：退组率、感染率、死亡率显著高于CTX,研究对象：56例不同肾功能状态LN患者分组：Group1(n=38)：eGFR60ml/(min*1.73m2)Group2(
13、n=18)：eGFR 60ml/(min*1.73m2),Am J Nephrol 2013;37:509517,新的循证1:MMF治疗不同肾功LN,研究结果,复发率比较：组1 vs 组2 6个月:20.6%vs 23.5%P=0.81 12个月:25.0%vs 17.6%P=0.72,Am J Nephrol 2013;37:509517,不良事件发生率比较无差异,P=0.85,不良事件发生率无差异,结论：无论肾功能正常或肾功能不全的LN，接受MMF治疗是安全、有效的。,肾功能变化反应时间无差异,Am J Nephrol 2013;37:509517,分组：MMF组20例：MMF 3 g/d
14、CTX 组12例：CTX 0.5-1 g/m2结果：治疗反应无差异：MMF组 vs CTX组：20.0%vs 16.7%(P=0.9)MMF组 eGFR 改善快：1.51 mL/min/week(P 0.001).不良事件无差异：MMF组 vs CTX组：9(45.0%)vs 7(63.6%)(P=0.5),结论：与CTX组相比，MMF组eGFR改善更快，严重不良事件发生率低,MMF组,CTX组,eGFR变化,Am J Kidney Dis.2013 May;61(5):710-5.,新的循证2:MMF治疗肾功较差的LN,2013年3月，香港学者发表于风湿病学(Rheumatology)杂志的
15、一项回顾性研究，分析了经激素联合MMF诱导与维持治疗增殖性LN的远期疗效,Rheumatology(Oxford).2013 Mar;52(3):480-6,新的循证3:MMF与增殖性LN诱导和维持,研究对象与分组,研究对象:65例经激素联合MMF诱导后增殖性LN患者分组:MMF-MMF组(n=31)：MMF维持治疗 MMF-AZA组(n=23)：MMF换为AZA维持治疗 MMF-CNI组(n=11)：MMF换为CNI维持治疗,Rheumatology(Oxford).2013 Mar;52(3):480-6,65例激素联合MMF诱导治疗,MMF-MMF组(n=31),MMF-AZA组(n=2
16、3),MMF-CNI组(n=11),研究结果与结论,MMF-MMF组 vs MMF-AZA组vs MMF-CNI组 5年无复发生存率:76%vs 56%vs 43%P 24个月vs MMF疗程24个月 5年无复发生存率:88%vs 48%P 0.001 10年无复发生存率:81%vs 28%P 0.001 MMF-MMF组患者的10年肾功能水平优于其他两组3组间不良事件无差异,结论：激素联合MMF诱导及长期维持治疗显著降低 LN的复发率,并改善肾功能,Rheumatology(Oxford).2013 Mar;52(3):480-6,MMF疗效相当或优于CTXMMF不受肾功能影响MMF对肾功能
17、改善较CTX迅速MMF副作用较CTX减少远期预后和不良反应仍需长期随访.,MMF方案启示,LN诱导治疗之多靶点方案,生物制剂方案,多靶点方案,MMF方案,欧洲方案,NIH方案,1986-2001年,2002-2009年,1999年-,2008年-,多靶点诱导治疗问世,2008年 JASN,多靶点诱导治疗+LN疗效显著不良反应小安全性较高,黎磊石、刘志红院士提出多靶点诱导方案,Th1,Mac,Th2,T细胞巨噬细胞IgG1+IgG3,IgG4免疫沉积,IL-12,IL-4,增殖,IL-4IL-10,IFN-,Th1及Th2淋巴细胞可能带来两种不同的肾组织免疫反应Th1占优势：新月体形成 Th2占
18、优势：膜性病变,膜性,MMF（-）,FK506（-）,多靶点方案机制,黎磊石、刘志红院士提出多靶点诱导方案,实验分组,多靶点组,CTX组,甲强龙0.5g,强的松(0.6mg/kgd)FK506(4mg/d）MMF(1g/d),强的松(0.6mg/kgd)CTX针(1g/月6次),对+型LN多靶点明显优于静脉用CTX,结论,全国多中心研究-多靶点,郑州大学肾脏病中心共入组58例患者，排名第二,未发表,2008年我国两院士率先提出用于LN诱导治疗多中心研究已经证实了该方案的疗效和优势多靶点维持治疗研究结果拭目以待肾脏及死亡远期预后正在长期随访.,多靶点方案启示,LN诱导治疗之生物制剂方案,生物制剂
19、方案,多靶点方案,MMF方案,欧洲方案,NIH方案,1986-2001年,2002-2009年,1999年-,2008年-,利妥昔单抗联合静脉激素,2013年8月，发表在风湿病年鉴(Ann Rheum Dis)杂志的一项研究尝试采用利妥昔单抗诱导和MMF维持治疗LN,Ann Rheum Dis.2013 Aug;72(8):1280-6,研究对象,研究对象：50例、和型LN患者。用药方法：第1及第15天静脉使用1g利妥昔单抗及500mg甲泼尼龙诱导，MMF维持治疗，不使用口服激素的治疗方案,Ann Rheum Dis.2013 Aug;72(8):1280-6,研究结果,36例(72%)完全缓
20、解,中位缓解时间为36周(1158周)9例(18%)获部分缓解,中位缓解时间为32周(1958周)11例复发,中位复发时间为65.1周(20112周),Ann Rheum Dis.2013 Aug;72(8):1280-6,研究结论与启示,利妥昔单抗诱导联合MMF维持，具有较高的缓解率此研究LN的治疗方案中可避免使用口服糖皮质激素如该结论被进一步证实，LN治疗策略将有巨大进步,副反应不常见总体发生率18%其中10%为感染,Ann Rheum Dis.2013 Aug;72(8):1280-6,达标治疗的发布让未来LN的预后可期,第三部分:LN诱导治疗的思考,思考一:免疫抑制剂的未来与LN,免疫
21、抑制剂的发展丰富了 LN 诱导治疗让狼疮性肾炎诱导治疗有了更多的选择,？,多靶点,欧洲方案,NIH,思考二:循证依据的未来与LN,？,思考三:治疗变迁将进一步改善LN预后？,491 例LN患者随访时间：2003-2010年47(10.3%)患者到达死亡终点5,10,15 和20 年生存率分别为88%,77%,53%和 45%.,Lupus.2012,21,10491056.,T2T/SLE 初现端倪,Ann Rheum Dis 2014;00:110,T2T/SLE“坚持四项基本原则”,1：尊重患者的自主权，由患者和医生共同抉择制订治疗方案2：治疗目的是提高长期生存、保护器官功能、提高生活质量
22、3：认识到SLE多器官多样化损伤特征，多学科共同参与治疗4：定期监测病情和调整治疗方案，平衡病情控制与治疗毒性,Ann Rheum Dis 2014;00:110,Ann Rheum Dis 2014;00:110,11 recommendations in T2T/SLE,建议:SLE的治疗目标应是完全缓解,如不能达到缓解，尽可能降低疾病活动预防复发(尤其是严重复发)在SLE是一个现实的目标,更是治疗的目的对于临床无症状患者，不推荐仅根据血清学活动而给予升级治疗防治器官损伤是一个主要的治疗目标解决负面因素影响健康相关的生活质量(HRQOL),如疲劳、疼痛和抑郁等强烈推荐早期发现与治疗系统性红斑狼疮患者肾损伤对于狼疮肾炎，推荐诱导治疗后至少给予3年的免疫抑制维持治疗狼疮维持治疗的目标是应用最低剂量激素控制疾病,如果可能,应完全撤掉抗磷脂抗体综合征(APS)的预防和治疗是系统性红斑狼疮的一个治疗目标着重考虑使用抗疟药物综合考虑相关的辅助治疗方法控制系统性红斑狼疮患者的合并症,T2T/SLE 尊重“十一条目标推荐”-(中文),Ann Rheum Dis 2014;00:110,小 结,从最初的激素独奏独演到后来的CTX演绎经典再至MMF成功晋级一线乃至多靶点的闪耀世间生物制剂将是未来焦点,关于变迁,疾病认知在深入药物发展在继续循证依据在增加指南更新在加速预后改善更可期,关于思考,
