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1、白介素6（IL-6）在炎症、脓毒症预警及新生儿败血症等妇幼疾病中的临床应用,1,IL-6分子结构,IL-6小分子多肽，有四个-螺旋构成，184个氨基酸构成，相对分子量26 KD。,2,ppt课件,IL-6:多来源 多作用,IL-6,PC12 细胞,CRPFibrinogenSAAetc.,骨髓瘤细胞,系膜细胞,肝细胞,神经细胞分化,角化细胞,B 细胞,Ig 产生,T 细胞,分化,B 细胞,T细胞,表皮角化细胞,系膜细胞,单核细胞,内皮细胞,成纤维母细胞,巨噬细胞,合胞体滋养层细胞,巨核细胞,血小板产生,破骨细胞,激活,造血肝细胞,多向细胞集落形成细胞,Naka T,et al.Arthriti
2、s Res 2002;4(Suppl 3):S233S242.,增殖,小强,3,ppt课件,IL-6生物学功能,通过IL-6受体和gp130作用于不同的靶细胞发挥多种生物调节作用 体循环中半衰期最长的前炎症介质，激活时间快速，半衰期约1小时 IL-6的生物学作用 IL-6 诱导肝脏CRP的产生和释放 IL-6诱导PCT的产生 炎症、脓毒症的早期敏感性“警示”标志物 随着疾病的进展，IL-6水平逐渐升高 IL-6参与多种临床疾病的病理过程，包括细菌感染、新生儿败血症、呼吸系统衰竭、系统性红斑狼疮、肠炎、心血管疾病、类风湿性关节炎等疾病,4,ppt课件,IL-6与炎症,非特异性的炎症标志物体循环中
3、半衰期最长的前炎症介质，激活时间快速，半衰期约1小时;IL-6是一种炎症因子，是炎症介质网络的关键成分，在炎症反应中起重要作用；IL-6的产生要早于CRP和PCT；IL-6诱导产生CRP和PCT；IL-6与炎症和脓毒症的严重程度成正比。,5,ppt课件,炎症发生时，IL-6率先升高,细菌感染后，不同炎症标志物的动力学变化,IL-6是一种炎症因子,是炎症介质网络的关键成分;炎症反应发生后，IL-6率先生成，产生后诱导产生CRP和降钙素原（PCT）生成;研究显示，细菌感染后IL-6迅速升高，PCT在2h后增加，而CRP在6h后才迅速增加,Konrad Reinhart,Michael Meisne
4、r,Frank M.Brunkhorst.Markers for Sepsis Diagnosis:What is Useful?Crit Care Clin,2006,22:503519,6,ppt课件,细菌感染,血培养,内皮功能紊乱,灌注功能紊乱,凝血功能紊乱,组织缺氧,急性器官衰竭,体温升高,心率加快,呼吸频率加速,白细胞数升高,临床指征与全身炎症反应综合症（SIRS）相似：,非特异指标与SIRS一致,金标准,检测阳性率不高微生物培养时间长,7,ppt课件,临床常用实验室指标,血常规（WBC计数）:优点：可检项目多，成本低廉，技术成熟，临床认知广泛，缺点：缺乏敏感性和特异性，不同微生物感
5、染时白细胞计数可以升高、降低甚至缺乏；正常值范围过宽(4-10 x109)、模糊CRP：优点：敏感度较高，目前临床常用于感染因素阴性排除，局部感染时，CRP是一个重要的指标。缺点：作为一种急性时相蛋白,在任何组织损伤和感染的急性期均可升高,除细菌感染外,病毒感染、慢性炎症反应、梗死、急性创伤或手术、烧伤、免疫复合物沉淀等均可使 CRP升高。CRP峰值高低与组织损伤的破坏程度有关,仅在感染的急性期与感染有较好的相关性。特异性较低。,8,ppt课件,脓毒症由感染或高度疑似感染引起的SIRS（全身炎症反应综合征）,脓毒症的发病率急剧上升，28天死亡率高达80%脓毒症的死亡率与及时诊断正确治疗的时间密
6、切相关目前的诊断标准主要依据临床症状和体征，缺少一定的特异性血培细菌养至少需要48-72小时，超过40%的假阴性IL-6的出现为脓毒症更早、更准确的诊断提供依据,9,ppt课件,脓毒症的进展和死亡率-时间相关性,感染/外伤 SIRS 脓毒症 重度脓毒症/脓毒症休克,28 天死亡率 10%20%40%高达 80%,SIRS,SIRS+脓毒症,脓毒症+器官功能不全,局部炎症,减少脓毒症的死亡率重在早诊早治,10,ppt课件,IL-6的临床意义,一、IL-6诊断炎症及感染性疾病的临界值,American College of Chest Physicians/Society of Critical
7、Care Medicine Definitions for sepsis and organ failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis.Crit Care Med 1992,20,864-874L.Bender,J.Thaarup,K.Varming,H.Krarup,S.Ellermann-Eriksen 55:219-23,白介素6（IL-6）的临床意义,11,ppt课件,细菌感染导致IL-6升高的水平显著高于非细菌感染,感染与非感染急性坏死性胰腺炎患者，不同时间IL-6水平的差异,不同炎症性疾
8、病，IL-6的含量具有显著性差异；细菌感染导致IL-6升高的水平显著高于非细菌感染；IL-6的水平随炎症和感染严重程度的增加逐渐升高；通过测定血中IL-6水平对评估病情严重程度及判断预后有重要意义,Florence C.Rich,Bernard P.Cholley,Marie-Josphe,et al.Inflammatory cytokines,C reactive protein,and procalcitonin as early predictors of necrosis infection in acute necrotizing pancreatitis.Surgery,133(
9、3):257-262.,12,ppt课件,评估炎症反应及感染患者的预后，IL-6优于PCT和CRP,脓毒症患者存活组与死亡组IL-6含量的变化,存活者组IL-6浓度快速下降，而死亡者组IL-6浓度延迟下降；并且IL-6的下降的动力学用来评估患者的预后要优于PCT和CRP；与PCT和CRP相比，IL-6能更好的评估脓毒症患者的预后，能更快的反映抗生素治疗的效果。,Dong Wook Jekarl,So-Young Lee,Jehoon Lee,Yeon-Joon Park,Yonggoo Kim,Jeong Ho Park,Jung Hee Wee,Seung Pill Choi.Procalc
10、itonin as a diagnostic marker and IL-6 as a prognostic marker for sepsis,Diagnostic Microbiology and Infectious Disease,2013,75:342347.,13,ppt课件,初始发热的患者，IL-6是最好的反应患者预后的标志物,通过IL-6、PCT、CRP的浓度评估初试发热患者生存的ROC曲线分析,Fraunberger P,Wang Y,Holler E,Parhofer KG,Nagel D,Walli AK,et al.Prognostic value of interle
11、ukin 6,procalcitonin,and C-reactive protein levels in intensive care unit patients during first increase of fever.Shock 2006,26:1012.,14,ppt课件,二、败血症及脓毒症的诊断,当特异性保持约95%时，各标志物预测早发性新生儿脓毒症的cut-off值,IL-6诊断脓毒症cut-off值设为250pg/ml时，其特异性高达94%,L.Bender,J.Thaarup,K.Varming,H.Krarup,S.Ellermann-Eriksen 55:219-23,
12、15,ppt课件,新生儿败血症的早期诊断,16,ppt课件,新生儿败血症的早期诊断,17,ppt课件,新生儿败血症的早期诊断,18,ppt课件,IL-6在脓毒症的早期阶段快速升高 IL-6 水平的升高提示患者有发生脓毒症的高危风险,脓毒症患者各种生物标志物的水平变化,脓毒症的早期预警指标,Konrad Reinhart,Michael Meisner,Frank M.Brunkhorst.Markers for Sepsis Diagnosis:What is Useful?Crit Care Clin,2006,22:503519,19,ppt课件,三、脓毒症严重程度及预后的评估,Oberh
13、olzer A.,et al.Shock.2005;23(6):488-93,n=281,IL-6与脓毒症严重程度正相关；半衰期1h，能快速反应治疗效果。,20,ppt课件,21,Report of the 5th Toronto Sepsis Roundtable,Toronto,Ontario,Canada,October 25,26,2000.,诊断,预后,监测,脓毒症诊断的生物标志物,21,ppt课件,脓毒症主要的生物标志物,IL-6：“预警”标志物由 IL-1 and TNF-诱导产生 出现时间 1小时内 半衰期 约1小时CRP：辅助诊断标志物由 IL-6诱导产生 出现时间 IL-6
14、产生后12-48小时 半衰期 约20小时PCT：确诊标志物由内毒素,IL-6 等诱导产生 出现时间 IL-6产生24小时后 半衰期 约 24小时,22,ppt课件,IL-6&PCT&CRP联合应用,持续动态监测显示：IL-6 是第一个升高的血清标志物.IL-6在出现明显的临床症状之前即发生升高.IL-6 在SIRS与非SIRS之间的水平有明显的区别 PCT峰值在 24以后出现 CRP 非特异性升高 CRP 在SIRS和非SIRS之间没有明显的区别 IL-6是细菌感染、SIRS/脓毒症早期敏感性的预警指标 PCT的峰值出现较晚，是（细菌感染性）脓毒症的高特异性的指标.CRP辅助诊断指标 三者联合
15、，持续动态监测脓毒症、败血症高危人群，具有早期发现和早期治疗的重要意义。,23,ppt课件,实验室诊断与监测,24,ppt课件,术后的头号对手：感染细菌性感染？细菌污染？手术后常见的发热，是机体本能的应急反应？还是真正由细菌感染引起的发热？临床医生的准确决策 是否启用抗生素？,四、剖宫产、妇科术后感染的鉴别诊断,25,ppt课件,IL-6对于剖宫产术后感染的早期诊断敏感性最高。,26,ppt课件,小结,新生儿败血症的早期诊断儿科、刨宫产术后感染的早期标志物炎症、脓毒症的早期预警指标脓毒症严重程度及预后的评估,27,ppt课件,四、其它炎症性疾病的诊断,1）自身免疫性疾病。风湿病、类风湿性关节炎
16、、系统性红斑狼疮、甲状腺炎、艾滋病、硬皮病、酒精性肝硬化、慢性活动性肝炎、肾小球肾炎、银屑病等均显示IL-6水平增高，而且与疾病严重程度有关。2）心肌损伤、充血性心力衰竭、心肌炎、心肌病、移植排斥及左心室辅助装置(LVAD)等与IL-6升高有关。IL-6水平与左室功能障碍的严重程度密切相关，而且是后续严重临床并发症的预测因子3）烧伤、创伤和器官移殖与IL-6也有密切的关系。IL-6水平越高，死亡风险越大。IL-6与自免肝、乙型肝炎等肝病。在乙型肝炎患者中,特别是重症肝炎患者,IL-6处于一种高活性状态,并与肝细胞损伤、病情的严重程度及转移有密切的相关性,提示IL-6是造成肝细胞大量坏死的重要介质。5）IL-6与慢性支气管哮喘6）IL-6与2型糖尿病,28,ppt课件,
