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1、第二篇疾病的分子生物学基础,生物化学与分子生物学教研室李有杰,疾病,基因型,基因表型,基因或基因组中存在的变异或多态性,基因变异在表达产物的表现,蛋白质修饰状态的改变功能改变,疾病的分子机制,第十章,基因变异与疾病,前言,性状：生物所具有的形态、功能或生化的特点,基因,变异：,在世代传递过程中，基因的组成和结构发生的改变，从而引起性状的改变,单核苷酸多态性,拷贝数多态性,意义,进化的源泉,表型多样性和疾病易感性的遗传学基础,遗传病产生的根源,致病突变：导致疾病发生的基因变异,生殖系突变,体细胞突变,突变基因可通过生殖细胞产生的配子传递给后代，使后代产生遗传病，是人类遗传病的本质之一,生殖细胞以
2、外的突变 是引发肿瘤的重要因素,前言,第一节 基因变异的基本概念,一、基因变异包括DNA多态性和致病突变二、人基因组中有多种类型的基因变异三、基因变异是可以遗传的,基因变异：是指DNA的序列组成或结构在传递过程发生了改变，也称基因突变,一、基因变异包括DNA多态性和致病突变,依据基因变异在人群中的分布和生物学效应，将其分为DNA多态性和致病突变DNA多态性 着重说明DNA序列在人群中不同个体、不同等位基因间的差异性致病突变 强调遗传变异会引起基因功能的显著改变,中性突变：发生在结构基因上而不影响基因功能的基因突变,二、人基因组中有多种类型的基因变异,依据：DNA序列变异的物理形态及其对基因功能
3、的影响,点突变（point mutation）大片段突变（gross mutation）短串联重复突变（short tandem repeat mutation,STR mutation）拷贝数变异（CNV）,每一类基因变异均包含DNA多态性和致病突变,人基因组中三类常见的DNA多态性,几种常见的结构基因突变,点突变,几种常见的结构基因突变,点突变,几种常见的结构基因突变,大片段突变和STR突变,返回目录,返回主页,返回目录,返回主页,基因变异与蛋白质的活性改变的关系,返回目录,返回主页,三、基因变异是可以遗传的,第二节 基因变异的生物学效应,功能失去性突变,功能获得性突变,使基因功能减弱,使
4、基因功能增强,单倍型不足反义RNA转录/基因组修饰转录因子基因变异影响mRNA稳定性的变异显性负效应,转录增强作用增强子的位置效应剂量效应SNP创造新启动子获得性RNA堆积,单倍型不足,给定基因的两个拷贝中的一个等位基因发生突变或缺失，另一个拷贝的表达产物不足以维持正常的细胞功能,GATA3与HDR综合征,抑癌基因失活与肿瘤,使基因功能减弱的变异,单倍型：人体二倍体细胞中成对染色体中的一条染色体的全部基因组,反义RNA转录/基因组修饰,结构完整的基因由于反义RNA封闭和甲基化作用而沉默,使基因功能减弱的变异,使基因功能减弱的变异,转录因子基因变异,转录因子的基因发生突变，产生异常的调节因子，即
5、会影响其调节的下游基因的正常转录，导致基因功能减弱的生物学效应,GATA1与-地贫,HSF4与儿童白内障,-珠蛋白正常表达,-珠蛋白正常表达量减少,使基因功能减弱的变异,影响mRNA稳定性的变异,mRNA非翻译区的变异导致mRNA稳定性下降,-珠蛋白变异与-地贫,使基因功能减弱的变异,显性负效应,基因变异导致参与组成蛋白质复合体的某一成员蛋白产生功能缺陷，该突变蛋白虽仍能与野生型蛋白形成多蛋白复合体，但却是该蛋白复合体完全或部分丧失了功能，引发显性表型,P53与肿瘤,长Q-T间期综合征,第二节 基因变异的生物学效应,功能失去性突变,功能获得性突变,使基因功能减弱,使基因功能增强,单倍型不足反义
6、RNA转录/基因组修饰转录因子基因变异影响mRNA稳定性的变异显性负效应,转录增强作用增强子的位置效应剂量效应SNP创造新启动子获得性RNA堆积,使基因功能增强的变异,转录增强作用,一部分调节序列的变异会增强基因转录，使基因表达水平提高，产生异常表型,人类遗传性胎儿血红蛋白持续增多症（HPFH）,另一方面，一些转录因子与某些DNA特异性序列结合，可抑制基因转录活性当该转录因子的编码基因发生变异或者与之结合的DNA序列产生突变时，其结合性能改变，从而使其对下游的靶基因失去转录抑制作用,WT1与Wilms肿瘤,使基因功能增强的变异,增强子的位置效应,-地贫,增强子：距离调控的靶基因启动子130Kb
7、 通过调节特有的染色质高级结构及其特异性蛋白因子的结合作用接近被调节的靶基因,使基因功能增强的变异,剂量效应,基因拷贝数的变异是使基因功能增强的主要机制之一,PMP22基因扩增与腓骨肌萎缩病的,C-MYC基因扩增与肿瘤,使基因功能增强的变异,SNP创造新启动子,SNP：给定人群中基因组的给定位点发现的单核苷酸变异,不直接影响基因编码功能，但有一些有潜在的调节功能,-地贫,使基因功能增强的变异,获得性RNA堆积,不同致病基因缺陷引起具有共同临床表型,肌强直,性腺衰竭,胰岛素耐药性,心血管畸形,白内障,肌营养不良,强直性肌营养不良症,基因突变对于基因功能的影响，其本质性生物学效应可以理解为以下两方面突变使受累基因所表达的蛋白质发生剂量改变（剂量不足或过量），从而影响其功能。蛋白质结构的改变，此类变异可伴有或不伴有基因表达水平的改变，即突变使受累基因所表达的蛋白质发生结构改变（一级结构导致高级结构改变）从而影响其功能。,总结,名词解释：基因变异 生殖系突变 中性突变 单倍型 显性负效应简答题：简述基因突变的常见类型简述基因突变的生物学效应,总结,
