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1、1例疑似氟康唑引起肝损伤的病例分析,患者男性，75岁因发现其言语不清，左侧肢体活动不灵入院，当地医院查头CT示：多发腔隙性脑梗塞；给予阿司匹林300mg口服后收入我院NICU既往吸烟50年，10支/日；饮酒50年，1-2两/日；高血压病史30年，平素血压控制在140/100mmHg左右；房颤病史3年；心功能不全病史2年入院诊断：1.急性脑梗死（右侧颈内动脉系统）；2.高血压病3期；3.冠心病 心功能不全 心功能级；4.心律失常 房颤,基本信息,患者入院后给予氯吡格雷、阿司匹林抗血小板聚集，阿托伐他汀钙片稳定斑块，丁苯酞保护线粒体，美托洛尔控制心率，呋塞米及螺内酯减轻心脏负荷，去乙酰毛花苷强心，
2、莫西沙星抗感染治疗入院第8日，尿涂片见真菌孢子+（中等量），尿白细胞+，考虑尿路感染，给予氟康唑氯化钠注射液（400mg qd）抗真菌治疗入院第10日复查肝功见ALT 120.47U/L、AST 127.95U/L、-GGT 121.4U/L,治疗经过,肝损伤的原因分析,肝损伤与疾病的相关性患者既往多次入院治疗过程中未发现肝病及胆道相关病史，排除缺血或循环系统问题引起的缺氧性肝病，考虑患者出现的肝损伤与原患疾病等疾病因素相关性不大，重点评估是否由药物引起,ADR因果关系判定,时间相关性判断,患者所用药物中氟康唑与肝损伤的出现具有较合理的时间相关性,评估导致肝功能异常的原因入院当日及第4日查肝功
3、未见异常，第10日肝功出现异常，考虑4-10日之间存在导致急性肝损伤的诱发因素,氟康唑引起肝损伤的潜伏期,Livertox：氟康唑引起的肝损伤普遍属于肝细胞损伤型，通常在治疗开始后前几周出现，可能伴随着超敏性反应，如发热、皮疹和嗜酸性粒细胞增多症,1989年1月-2014年12月我国公开发表的有关唑类抗真菌药物致药物性肝损伤的个案报道中9例氟康唑相关的肝损伤,钟皎，裴泽军.中国药房，2015，27（11）:1496-1499.,氟康唑明确可引起肝损伤,氟康唑氯化钠注射液说明书：使用该药治疗过程中可发生轻度一过性血清氨基转移酶升高，偶可出现肝毒性症状，尤其易发生于有严重基础疾病的患者；与肝毒性药
4、物合用、疗程两周以上或接受多倍于常用剂量的本品时，可使肝毒性的发生率增高Livertox和Hepatox：5%接受氟康唑治疗的患者出现血清转氨酶暂时轻中度升高，但通常不伴有症状，甚至可能在持续治疗过程中恢复正常；1%接受氟康唑治疗患者，ALT升至正常值上限8倍以上，是导致早期停药的最常见不良事件,氟康唑与肝损伤因果关系判定,9,大家有疑问的，可以询问和交流,可以互相讨论下，但要小声点,是否停用氟康唑？,美国FDA于2013年制定药物临床试验中出现DILI的停药原则：血清ALT或AST8ULNALT或AST5ULN，持续2周ALT或AST3ULN，且TBil2ULN或INR1.5ALT或AST3
5、ULN，伴逐渐加重的疲劳、恶心、呕吐、右上腹疼痛或压痛、发热、皮疹和/或嗜酸性粒细胞增多（5）,未达到上述停药标准,对患者的处理,ALT及AST显著升高，但TBil及INR均在正常范围内，ALT或AST升高3 ULN而无症状者并非立即停药的指征,任晓非.药物性肝损伤适应现象的临床和基础研究M.安徽:安徽医科大学,2015,考虑到机体对药物肝毒性的适应性在人群中比较普遍，氟康唑致ALT和AST的暂时性波动较常见，真正进展为严重DILI和ALF的情况罕见患者尿培养结果显示为白色念珠菌（氟康唑敏感），尿白细胞较前下降，抗感染治疗有效药师建议暂不停用氟康唑氯化钠注射液,对患者的处理,抗炎保肝药应按照循
6、证医学的原则选用，以提高疗效不同抗炎保肝药物的联合应用有可能起到更理想的抗炎保肝效果同时使用的抗炎保肝药物种类一般不宜过多，通常选用1-2种抗炎保肝药物，最多一般不超过3种，以免增加肝脏负担通常不推荐选用主要成分相同或相似的药物进行联用,肝脏炎症及其防治专家共识.2014,保肝药物的选择和使用,选用多烯磷脂酰胆碱注射液和水飞蓟宾胶囊保肝治疗,不同肝病的首选保肝药,患者肝损伤进展,入院第12日复查肝功：ALT 315.66U/L、AST 196.30U/L、DBIL 9.1mol/L、ALP 138.61 U/L、-GGT 237.9U/L,Wang JL,Chang CH,et al.Anti
7、microb Agents Chemother.2010,54(6):2409-19,肝损伤类型及严重程度,肝细胞损伤型：ALT3 ULN，且R5严重程度：1级（轻度肝损伤）血清ALT和/或ALP呈可恢复性升高，TBil2.5 ULN（2.5 mg/dL或42.75 mol/L），且INR1.5考虑到该患者的肝功以ALT和AST明显升高为特征，胆红素未见明显升高，继续使用氟康唑,19,RUCAM评分系统量化评估,根据RUCAM评分系统进一步量化评估，氟康唑为7分判断该患者的肝损伤很可能是氟康唑引起,患者处理,停用水飞蓟宾，加用抗炎效果更强的异甘草酸镁注射液加强保肝治疗甘草酸制剂：具有抗炎、保护
8、肝细胞、改善肝功能的作用，有激素样作用，广泛地应用于各型肝炎的治疗（药物性肝损伤有适应症）,患者转归,7天后患者肝功基本恢复正常,于歆,李晓冰,等.中国医院药学杂志,2017,37,(10).895-899,药物性肝损伤的机制,氟康唑导致肝损伤的机制目前未知，可能与氟康唑改变人体甾醇合成的能力有关,周媛.中国人群药物性肝损害的流行病学M.重庆:第三军医大学,2013,患者管理,氟康唑与其他抗真菌唑类药物（例如伊曲康唑、伏立康唑和泊沙康唑）间是否存在引起肝损伤的交叉反应性的相关信息极少，但部分报告表明少量交叉反应性的存在接受氟康唑而出现临床明显的肝毒性患者在使用其他唑类药物之前应谨慎,小结,药物性肝损伤是临床常见的药物不良反应，虽然大部分临床症状轻微，也有严重（急性或亚急性肝衰）甚至死亡病例出现识别引起药物性肝损伤的相关药物，识别高危人群，了解其发病机制有助于避免不良反应的发生临床药师作为临床治疗团队的成员，在药源性疾病诊治中应与临床医生形成互补，从而开展高质量药学服务，充分发挥临床药师的作用,Thank you！,
