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1、,曾军制作,1,广州医科大学广州第一人民医院呼吸科曾 军,难治性哮喘治疗策略,2,1997年，里程碑FACET 研究横空出世：ICS+LABA协同作用一小步，哮喘控制一大步,3,GINA updated 2014.,ICS+LABA成为中重度哮喘的首选控制药物其他药物如白三烯调节剂等为二线治疗选择,4,2013 AIM调查-亚太：哮喘控制率低,Thompson PJ,et al.Respiratory 2013;18(6):957-967,5,Thompson PJ,et al.Respiratory 2013;18(6):957-967,过去12个月内报告急性发作的患者比例高,GINA up
2、dated 2014,指南强调，实现哮喘总体控制（OAC）应基于控制水平进行个体化管理,每个患者都要根据目前的哮喘控制水平，同时根据他们的哮喘控制现状的变化，持续不断地调整治疗方案,调整治疗,哮喘治疗药物非药物管理策略治疗可变风险因素,评估,诊断症状控制&风险因素（包括肺功能）吸入技术&依从性患者喜好,监测,症状急性发作副作用患者满意度肺功能,7,40岁，女性，BMI 32,既往吸烟10年，儿童时有哮喘,近4年有间歇性呼吸困难、咳嗽和喘息,运动耐力进行性受限,曾接受几个疗程口服激素治疗，短时间好转，现ICS+LABA治疗,FEV1 2.08（65%）；FVC3.15 比值66%。FeNO 42
3、ppb,病例特点,Thomas A et al.Thorax.2013,8,哮喘,嗜酸性粒细胞性哮喘,非嗜酸性粒细胞性哮喘,既往稳定期和AE时血细胞分类诱导痰过敏因素FeNO 教育吸入技巧,共识,Thomas A et al.Thorax.2013,9,RG,COPD+哮喘重叠，持续气流阻塞,不考虑嗜酸性粒细胞性哮喘,建议：2周强的松龙试验治疗，观察气道阻塞变化,排除：职业性哮喘或真菌过敏,治疗：锻炼、减肥，也可尝试大环内酯类,Thomas A et al.Thorax.2013,10,RN,可能存在固定的气流阻塞,COPD诊断？,功能性呼吸困难：肺功能尚可，症状明显,可用曲安奈德试验治疗,T
4、homas A et al.Thorax.2013,11,LH,BMI与肺功能下降有关,如考虑嗜酸性粒细胞性哮喘，则依从性差,吸烟与气道阻塞有关,检查运动耐力,无需进行激素试验治疗,Thomas A et al.Thorax.2013,12,IH,测定气道反应性（AHR）,年龄不支持COPD的诊断,HRCT、痰培养,反复流感嗜血杆菌感染，检测相关抗体滴度,可考虑口服激素试验治疗,Thomas A et al.Thorax.2013,13,哮喘治疗不佳,教育吸入技巧依从性,哮喘表型,严重哮喘,职业性疾病吸烟肥胖ABPA运动性哮喘月经期疾病气道感染可能的反流,Eos或中性粒细胞性,气道炎症,Tho
5、mas A et al.Thorax.2013,14,哮喘治疗重视气道炎症,Eos为主炎症,非Eos为主炎症,血和诱导痰Eos,过敏,非过敏,依从性非常重要,FeNOFeNO+ICS应用口服激素肌注激素,激素抵抗,反复感染支气管扩张症吸烟固定气流阻塞肥胖,ICS全身激素（AE）,Thomas A et al.Thorax.2013,15,哮喘的控制水平与急性加重,部分控制,控制,未控制,急性加重,月,Pedersen S et al.Prim Care Resp J.2010:3,16,哮喘控制的成本,未控制/严重哮喘60%,未控制/中度哮喘23%,未控制/轻度哮喘23%,控制/轻度哮喘 3%
6、,控制/中度哮喘 2%,控制/严重哮喘 1%,17,嗜酸粒细胞炎症,症状,炎症为主迟发男性多见每天症状少,良性哮喘多见中年症状少无气道炎症气道基本正常,与炎症不一致,肥胖女性非嗜酸粒细胞炎症症状高表达,症状出现早非嗜酸粒细胞炎症BMI正常症状高表达,早发过敏症状、炎症和气道异常相一致,与症状不一致,与疾病一致,难治哮喘,初级哮喘,炎症导向治疗,炎症导向治疗,症状导向治疗,18,固定阻塞,过敏,嗜酸粒细胞激素有效,易急性加重,严重,运动诱发,早发/儿童期哮喘表型,Wenzel SE.Lancet.2006:804,19,过敏,PMA,阿司匹林敏感,非过敏,严重,嗜酸粒激素有效,迟发/成人哮喘表型
7、,Wenzel SE.Lancet.2006:804,PMA月经期哮喘,职业,哮喘的不同表型,20,Wenzel SE.Lancet.2006:804,哮喘控制不佳的原因,21,临床因素,患者行为相关,医疗相关,并存疾病：鼻炎/COPD/支扩/阻塞性细支气管炎/反复吸入/CHF激发因素：屋尘螨/宠物/职业/运动/药物/被动吸烟/过敏原遗传因素哮喘类型：阿司匹林敏感/中性粒炎症/激素抵抗的严重哮喘,依从性差药物使用方法不正确吸烟患者愿望低/治疗目标低不愿意治疗/或看医生依赖和相信其他类型治疗,对哮喘评估和治疗不充分误诊行动计划不充分医生期望不高,Scadding G et al.Prim Car
8、e Respir.2012:222,22,哮喘未控制/or哮喘发作2次/年,高剂量ICS/or全身激素,哮喘确诊PEF/FEV1 激发试验,吸入技巧接受充分哮喘教育,依从性佳检查药物记录 吸入装置测血浆皮质醇水平,其他诊断/重叠诊断,排除学校/工作/家庭环境过敏/非过敏物质,服用支气管痉挛药物如有停用,合并基础疾病适当治疗鼻窦炎 GERD 肥胖 抑郁 焦虑,随访和再评估至少6m重复诊断,严重抵抗哮喘,23,年龄超过6岁严重哮喘的定义,24,在过去1年哮喘的治疗按GINA4-5级治疗-高剂量ICS+LABA或白三烯调节剂/茶碱-或全身激素应用去年的50%才能控制或仍然未控制哮喘控制哮喘在高剂量I
9、CS或全身CS减量中恶化,未控制哮喘定义为至少下列一种：症状控制不佳：ACQ一直1.5，ACT3d/次）气流限制：支气管舒张剂后FEV180%（FEV1/FVC正常值的底限）,高剂量ICS的定义,25,难治哮喘相关因素-依从性,26,治疗依从性差：32-56%吸入技术不正确药物价格影响依从性,判断依从性：-测定血浆皮质醇水平-药物浓度-全身激素副作用-吸入装置重量-电子计数器-药房取药的处方,类似严重哮喘的疾病-儿童,27,呼吸功能异常/VOD细支气管炎反复微吸入、反流、吞咽障碍早产及相关疾病囊性纤维化先天或获得免疫缺陷原发性纤毛不动中央气道阻塞/塌陷,异物先天畸形包括血管环气管支气管软化类癌
10、或其他肿瘤纵膈肿块/肿大淋巴结先天性心脏病间质性肺疾病结缔组织疾病,成人严重哮喘的鉴别,28,呼吸功能异常/VODCOPD高通气伴惊恐闭塞性细支气管炎CHF药物不良反应（ACEI）支气管扩张/囊性纤维化,过敏性肺炎嗜酸性粒细胞增多综合征肺栓塞疱疹性气管支气管炎支气管内病变/异物（如淀粉样变、类癌、气管狭窄）ABPA获得性气管支气管软化Churg-Strauss综合征,合并疾病和影响因素,29,-鼻窦炎/（成人鼻息肉）-精神因素：个人特点、症状感知、焦虑、抑郁-声带功能异常-肥胖-吸烟/吸烟相关疾病,-OSAS-高通气综合征-激素影响：月经前、月经期、绝经期、甲状腺疾病-胃食管返流-药物：阿司匹
11、林、NSAIDs、-阻滞剂、ACEI,影响严重哮喘的相关因素,30,职业暴露的相关：迟发严重哮喘肥胖相关：儿童和成人严重哮喘肥胖影响与发病年龄和过敏炎症程度有关吸烟和环境污染：重症哮喘吸烟+肥胖：激素不敏感,成人反复急性加重因素：并发疾病-严重鼻病-胃食管反流-反复呼吸道感染-OSA-真菌过敏（如曲霉）,FeNO监测建议,31,建议：不用（成人和儿童）视情况/很低避免医疗费用过高对严重哮喘监测的临床益处尚无确定,胸部CT与难治哮喘,32,无需常规检查临床不典型时行CT视情况/很低建议：-鉴别诊断-共存疾病的辨别,价值不大：-避免可能的并发症-费用不典型表现-黏液高分泌-肺功能下降速度快-弥散障
12、碍-儿童难治哮喘缺乏过敏因素,诱导痰Eos计数与严重哮喘,33,成人严重哮喘：-需要在对该技术有经验中心进行儿童严重哮喘：-用临床标准指导-视情况/很低,需要选择患者避免不适当治疗过度儿童无标准化-不能广泛使用-临床益处受限不同的患者选择不同的方法,吸入和口服激素治疗,34,严重哮喘治疗高剂量ICS：4倍维持剂量-对轻中度哮喘急性加重有效-剂量-治疗效应（2400-4000g/d倍氯米松等效剂量）,严重哮喘研究资料较少-高剂量ICS（2000g/d倍氯米松等效剂量）-多数患者以吸入高剂量ICS，无需再加-增加OCS作为维持治疗,SARP治疗,35,目前有1/3规律口服激素超过1/2在过去1年用
13、过3次全身激素OCS最佳治疗时间未确定持续低剂量是否优于多次间歇给药？标记物指导（诱导痰Eos/或FeNO）有争议,肌注曲安西龙可以改善-气道Eos炎症-气流阻塞-预防急性加重原因：依从性强制提高或其更强的药理作用,安全性问题,36,全身激素：骨折和白内障-体重增加影响哮喘控制高剂量ICS：肾上腺抑制和生长延迟预防措施：按指南预防骨密度的丢失,监测：-持续使用全身激素-高剂量ICS-监测体重-血压-血糖-眼-骨密度-儿童：身高,儿童肾上腺功能抑制,37,ICS也可产生剂量阈值与个体差异存在哮喘的严重程度对ICS全身吸收影响（氟替卡松）采用储物罐减少ICS全身吸收指南未提出常规监测儿童严重哮喘肾
14、上腺功能,-对儿童严重哮喘吸入高剂量ICS，每年评估肾上腺功能，并请儿童内分泌专家评估更有帮助-这些儿童可携带激素警示卡-应激时如手术中需要全身激素,建议：,激素不敏感严重哮喘,38,对激素缺乏治疗反应减少或终止激素治疗时哮喘控制恶化需要分子靶向治疗,30%成人严重哮喘需要联合口服激素治疗肌肉注射曲安西龙：针对相对不敏感-改善哮喘控制-减少痰中EOS-增加FEV1儿童难治性哮喘：11%对激素不敏感,SABA和LABA,39,严重哮喘存在持续气流阻塞需要ICS+LABA治疗,策略：逐步增加ICS剂量+LABA-优于单纯应用ICS-优于ICS+白三烯调节剂-即使症状未达到最佳控制（如ACQ-7或A
15、CT），但其他临床指标到较为满意的控制儿童研究治疗较少,对-受体激动剂的治疗反应,40,脆性哮喘（brittle asthma）-皮下-受体激动剂特布他林-反复或持续吸入单纯使用SABA/LABA不联合ICS，哮喘控制恶化严重哮喘可LABA+按需SABA,受体激动剂增加死亡率主要是剂量超过推荐范围种族：非洲种族对SABA反应差-非洲裔美国人哮喘治疗失败率高，特别是LABA-肾上腺受体基因型的影响,避免过量使用-受体激动剂,41,过量使用-受体激动剂增加其毒性现实临床中，治疗儿童和成人严重哮喘-剂量和治疗时间均超过指南推荐-安全的上限剂量？,个案报道：-对过量的-受体激动剂患者进行减量，哮喘控制
16、可以改善-儿童无证据减少LABA剂量可改善哮喘控制,白三烯通路调节剂,42,联合孟鲁司特疗效不如LABA对中重度哮喘的联合改善肺功能有一定的疗效对阿司匹林敏感哮喘可能反应更好儿童严重哮喘研究少对成人严重哮喘已用ICS+LABA全身激素者 的联合治疗，效果不明显,缓释茶碱,43,针对中度哮喘，联合ICS可改善哮喘控制吸烟哮喘：激素不敏感，茶碱+小剂量ICS-改善PEFR和哮喘控制激素不敏感哮喘：有一定帮助儿童或成人严重哮喘研究不多低剂量茶碱已用于其他治疗前的儿童严重哮喘,异丙托溴铵吸入,44,-减少-受体激动剂使用-用于不能耐受的副作用如震颤和心悸-哮喘的急性加重-疗效较-受体激动剂差-耐受性好
17、-可代替-受体激动剂的维持治疗（不能耐受者）,pMDI+储物罐=雾化吸入不应过度依赖雾化吸入，避免影响因急性加重进展就医的时机,长效胆碱能拮抗剂,45,噻托溴铵：未控制的中重度哮喘-吸入中高剂量ICS-吸入LABA改善肺功能和症状,可用于：-已吸入高剂量ICS+LABA者-未控制症状作用：-改善FEV1-减少SABA使用-减少严重急性加重的风险儿童哮喘研究少,抗-IgE抗体（奥玛株单抗）,46,用于严重过敏性哮喘（成人和儿童）视情况/低（成人）/很低（儿童）视哮喘临床表型医疗费用昂贵,治疗反应-哮喘控制改善-急性加重减少-无计划医保资源的使用-生活质量改善4个月初时治疗无效，无需进一步治疗,评
18、价：-年龄6岁IgE依赖严重未控制的过敏性哮喘-已采用最佳药物和非药物治疗-避免过敏原的暴露血清IgE水平30-1300IU/ml,重症哮喘与MTX,47,建议：不用（成人和儿童）依据：视情况/低（证据）证据来自成人药物毒副作用限制,限用：专门中心，监测-每天口服激素者 用前需要：检查胸部影像-血象、肝功能、血清肌酐-DLco,重症哮喘与大环内酯类,48,建议：不用视情况/很低原因：预防细菌耐药的发展临床益处：不确定,评价：仅适用于治疗哮喘不适用于治疗其他指征如-支气管炎、窦炎或其他细菌感染,抗真菌药物与严重哮喘,49,抗真菌药物用于严重哮喘和ABPA反复加重视情况/很低-避免副作用-药物相互
19、作用-医疗费用,儿童证据少，需严重哮喘中心专家评估决定抗真菌药物严重副作用：-熟悉药物、监测-治疗疗程的限制,50,无ABPA的成人和儿童严重哮喘不建议用-不管是否对真菌敏感（如皮肤点刺试验阳性或血清真菌特异性IgE升高）视情况/很低,评价：药物的毒副作用增加医疗费用临床可能的益处不确定仅适用于无ABPA的严重哮喘不适用于其他指征如IPA等,抗真菌药物与严重哮喘,支气管热成型术,51,-仅用于有批准的医疗机构中或临床研究（推荐）-强烈/很低-考虑：避免副作用医疗资源增加哪些患者能获益？对症状和生活质量改善？,-评价：临床疗效证据不多长期疗效不详-需要针对性设计：急性加重率、肺功能长期变化-针对
20、有反应的临床表型如 严重阻塞哮喘 FEV160%或 使用全身激素患者或 长期的疗效和安全性-未来的研究影响推荐的级别,基因,基因表达,肺功能,患者,气道组织学,52,基因表观遗传学转录组蛋白组代谢组,微生物组免疫炎症,气道重塑BHR阻塞,症状合并疾病生活质量,严重哮喘表型,严重哮喘表型的影响因素,严重哮喘的表型相关因素,53,-基因-哮喘发作年龄-病程-急性加重-鼻部疾病-炎症特点,儿童早发哮喘特点-过敏-明显的家族史-非过敏基因因素在研究中,迟发严重哮喘特点-多见女性-肺功能下降速度快一些亚组：-持续嗜酸粒细胞炎症-鼻息肉-鼻窦炎-阿司匹林敏感-呼吸道感染与特异性基因因素关系不大早期存在气道生理异常并有症状,严重哮喘的表型,54,没有广泛接受的表型确定表型的意义：-促进靶向治疗-寻找更加有效的治疗方案-有助于预测可能带来的益处不同的病史,常用的指标：嗜酸性粒细胞炎症过敏/Th2过程肥胖区别：非特异性（激素）治疗特异性（靶向）治疗：如抗-IgE、抗-IL5、抗-IL13抗体治疗,严重哮喘按可能的表型靶向治疗,55,56,
