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1、,难治性肾病综合征的治疗,主要内容,一、难治性肾病综合征的诊断二、难治性肾病综合征的病因及治疗,1.肾病综合征的诊断,一、难治性肾病综合征的诊断,大量蛋白尿：尿蛋白3.5g/d 低白蛋白血症：血浆白蛋白30g/L 水肿 高脂血症 与必备，具备这2条可诊断。,2、难治性肾病综合征的诊断,频繁复发：6个月内2次复发或1年内3次复发激素依赖：激素减量或停用后2周内复发激素抵抗：激素治疗8周后肾病综合征不能缓解（成人12周，FSGS 16周）,1.Tse KC,et al.Nephrol Dial Transplant,2003,18:13162.Schnaper HW.Semin Neprol,20
2、03,23:183,难治,与激素治疗反应有关的概念：激素敏感：激素治疗8周内尿蛋白转阴缓 解：尿蛋白转阴或微量保持3天以上复 发：缓解后再出现3天以上2+蛋白尿,二、难治性肾病综合症的原因及治疗,“病症药人”,1.病病理类型：如MPGN、MN,2.症合并症：如感染、血栓、甲低,3.药药物选择：治疗不正规,4.人个人特质性：基因异常、受体不敏感或存在激素吸收障碍,1.微小病变肾病2.膜性肾病3.局灶性节段性肾小球硬化症4.系膜增生性肾小球肾炎5.系膜毛细血管性肾小球肾炎,1.引起原发性肾病综合征的常见病理类型,非增殖性肾病,增殖性肾病,1.微小病变（MCD）的病理与临床,（1）病理特点：LM：无
3、明显病变；IF:阴性EM：上皮细胞足突广泛融合、无电子致密物,（2）微小病变临床与病理联系,发病率：占儿童NS 80-90%，成人20%,Zhou FD,et al.NDT 2009，24：870-876,MCD在各年龄组原发性肾小球疾病的构成比,临床特点：1.年龄：主要见于儿童2.前驱感染：约1/3病人3.起病突然，表现为NS(重症肾病综合症常见该类型)，20%有镜下血尿，无肉眼血尿，高血压不常见4.激素敏感，易复发,激素为基础初次治疗，力争完全缓解（可单用激素）足量（40-60mg/d，最高70mg/d,国外80mg/d），足疗程（8-12周），慢减，15-20mg以下时更慢；总疗程9-1
4、2个月过早减量，容易复发；频繁复发容易变成激素依赖；复发治疗：我们建议对于非频繁复发的患者重复使用糖皮质激素，方案同第一次治疗（2D）；MCD合并急性肾损伤患者 第一次治疗方案采用糖皮质激素（2D）,治疗难点：对于难治性MCD的肾病综合征，合理选择免疫抑制剂,细胞毒及免疫抑制剂作用机理,CTX环磷酰胺,体细胞,MMF&AZA,B淋巴细胞T淋巴细胞,环孢素AFK506（他克莫司）,LEF,DNA和RNA从头合成,calcineurin,抑制嘧啶的 从头合成途径,抑制鸟嘌呤核苷酸的 经典合成途径,难治性肾病综合征（MCD）的治疗,1.建议口服环磷酰胺2.0-2.5mg/(kg.d),8周（2C）,
5、2.对于使用环磷酰胺仍复发和希望保留生育能力的患者，建议使用钙调磷脂酶抑制剂（2C）:环孢素，3-5mg/(kg.d)(平分至两次)他克莫司，0.05-0.1/(kg.d)(平分至两次)维持缓解3个月后，减量至维持缓解的最低剂量，维持1-2年。,3.不能耐受糖皮质激素、环磷酰胺、钙调磷脂酶抑制剂患者，建议使用霉酚酸酯 500-1000mg/次，每日2次，共1-2年（2D）,Kidney Disease:Improving Global Outcomes,Kidney International,VOL 2 SUPPLEMENT 2,JUNE 2012,2.膜性肾病（MN）病理与临床,（1）病理
6、特点LM：GBM增厚IF：IgG 和C3在GCWEM：GBM上皮下电子致密物，GBM增厚，上皮细胞足突融合,膜性肾病,上皮下电子致密物沉积,毛细血管腔,钉突,II 期MN,毛细血管腔,上皮下电子致密物沉积,钉突,发病率：国内成人NS的20%，国外成人NS 35%,（2）膜性肾病病理与临床,MN在各年龄组原发性肾小球疾病的构成比,临床特点1、年龄：好发于30岁以上。2、前趋感染：多数无3、起病隐匿，80%以上病人表现大量蛋白尿或 NS，30%-50%有镜下血尿，无肉眼血尿4、高血压及肾功能发生晚5、易合并血栓栓塞并发症（抗凝）6、25%病人自发缓解,诊断中应注意的问题1、警惕恶性肿瘤继发MN（1
7、）占MN的4%-11%（2）在60岁以上的MN病人中，占20%（3）易误诊2.其他继发膜性肾病：汞中毒、乙肝、丙肝3.非典型膜性肾病的意义,MN的治疗原则,糖皮质激素/烷化剂（1B),复发,符合初始治疗标准，但不愿接受糖皮质激素/烷化剂周期治疗方案或存在禁忌的患者,CNI联合激素,在4-8周内将CNI剂量减量50%，继续治疗至少12个月（2C）,停用CNI,未缓解,缓解（6个月后评估）,起始治疗替代治疗（1C）,重复肾活检,至少6M（1C),无严重蛋白尿但肾功能快速恶化,治疗无效(2C),缓解，且无CNI肾毒性,复发,复发后仅重复方案1次（2B),Kidney Disease:Improvin
8、g Global Outcomes,Kidney International,VOL 2 SUPPLEMENT 2,JUNE 2012,不推荐单独使用糖皮质激素作为初始治疗方案（1B）,3.局灶性节段性肾小球硬化（FSGS）病理与临床,(1)病理特点：LM：局灶、节段分布IF：IgM及C3EM：广泛足突融合,门部,尖端,塌陷,（2）FSGS临床与病理联系,Zhou FD,et al.NDT 2009，24：870-876,FSGS在各年龄组原发性肾小球疾病的构成比,(2)临床特点1、年龄：儿童及青少年2、隐匿起病，50%-75%呈NS3、75%有血尿，20%可见肉眼血尿4、肾功能及高血压常见5
9、、常出现近曲小管功能障碍,特发性FSGS,泼尼松或泼尼松龙:（2C)1mg/kg/d,Max:80mg/d，or 隔日 2mg/kg/d，Max：120mg/d,糖皮质激素起始治疗(1C),6个月内激素缓慢减量（2D）,复发FSGS,糖皮质激素相对禁忌症或不能耐受大剂量的患者,激素抵抗,(2C),大剂量激素+MMF（2C）,不耐受环孢素,CNI作为一线治疗：（2B),持续治疗1年，后缓慢减量，每2个月减少原来剂量的25%(2D),停用CNI,缓解,6个月未缓解,大剂量激素至少持续4周(2D),大剂量激素最长持续16周(2D),完全缓解,未完全缓解,FSGS完全缓解后，大剂量激素维持4周；未完全
10、缓解，大剂量激素维持16周，临床需要更加关注平衡获益问题,Kidney Disease:Improving Global Outcomes,Kidney International,VOL 2 SUPPLEMENT 2,JUNE 2012,4.系膜增生性肾小球肾炎（IgA肾病为代表）,IgA肾病为免疫病理诊断，并非单一疾病。是以IgA或IgA为主的免疫球蛋白伴C3呈颗粒状沉积于肾小球系膜区的一组疾病。临床和病理表现多样化。,IgA肾病临床特点1、年龄：青少年多见2、性别：男性多3、咽炎同步肉眼血尿4、血IgA 5、可表现混合性血尿6、可伴腰痛和腹痛,IgA 肾病的治疗,IgA肾病,a.蛋白尿1
11、g/d时长期使用ACEI/ARB(1B),b.蛋白尿0.51g/d时可以应用ACEI/ARB(2D),C.在可耐受的范围内，将ACEI/ARB剂量逐渐加量至蛋白尿控制在1g/d(2C),起始治疗糖皮质激素*6个月,对3-6个月优化支持治疗，蛋白尿持续1g/d GFR50 ml/min者,目标血压 蛋白尿1g/d,125/75 mmHg 蛋白尿1g/d,130/80 mmHg（未分级）,急进性新月体IgAN使用糖皮质激素+环磷酰胺(2D),不建议使用MMF(2C),不建议对GFR30ml/min的患者使用免疫抑制剂，除非肾功能急剧恶化伴新月体形成(2C),不建议激素联合环磷酰胺或硫唑嘌呤(2D)
12、,除非,5.系膜毛细血管性肾炎病理与临床,(1)病理特点LM：Ms弥漫重度增生，广泛插入，双轨征IF:IgG及C3 MS+GCW EM：I型 内皮下 II型 基底膜内 III型 内皮下、上皮下及系膜区,临床特点1、年龄：青少年（5-30岁），高峰10-20岁2、前驱感染：50%-70%3、20%-30%呈急性肾炎综合征，50%-60%呈 NS伴明显血尿，30%呈无症状蛋白尿和血尿4、肾功能不全、高血压及贫血出现早5、贫血与肾功能损害不平行6、50%-70%C3,治疗,对于MPGN，如出现肾病综合征或进展性肾功能下降时，需要口服环磷酰胺或霉酚酸酯联合低剂量糖皮质激素治疗，总疗程不超过6个月（2D）若无效，及时减、撤药，按照慢性 肾炎治疗。注意：目前尚无RCT研究糖皮质激素联合免疫抑制剂（如环磷酰胺或MMF）治疗的疗效和安全性；回顾性研究提示疗效不理想,Kidney Disease:Improving Global Outcomes,Kidney International,VOL 2 SUPPLEMENT 2,JUNE 2012,小结,1.难治性肾病综合征的诊断：反复复发、激素抵抗、激素依赖2.难治性肾病综合征的病因及治疗 病、症、药、人,谢 谢！,
