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1、1,GMP符合性审计,研发部门的审计,2005年01月,2,研发部门的审计,1、药品研究开发的审计2、预认可检查：生产和控制数据3、工艺验证的审计,3,研发部门的审计,1.SOPs2.人员3.R&D档案4.配方研究5.R&D设施6.交叉污染的预防7.设备8.结果的评估监督9.稳定性试验方案10.R&D包装区11.R&D仓库,1.药品研究开发的审计,4,研发部门的审计,1.SOPs是否有部门SOP索引和全套SOPs?索引和SOPs是否是最新版本?SOPs是否按照索引进行组织?,1.药品研究开发的审计,5,研发部门的审计,2.人员选3名该部门的工作人员，检查其培训记录的更新情况；在上一年是否经过下
2、列培训：GMPSSOPS专业技术提问几位人员，了解其岗位操作知识；人员是否按照有关的SOP着装；,1.药品研究开发的审计,6,研发部门的审计,3.R&D档案R&D档案是否保存良好，便于查阅?选2个申报批并检查其文件：所有相关文件是否容易查到?文件是否包括：原始申请所有修正文件或补充文件管理部门的答复档案中是否有研发报告的备份并容易找到?选中研发报告中的某一实验，是否包括其原始数据?,1.药品研究开发的审计,7,研发部门的审计,4.配方研究是否有描述关于新的R&D项目初始阶段的SOP?是否包括：项目计划的形成和管理?实验结果的记录?进行研发实验前对文件的的要求?如何记录失败的实验结果?,1.药品
3、研究开发的审计,8,研发部门的审计,4.配方研究是否有关于对用于R&D的新的原料取样的SOP?是否包括：收样职责；接收样品前对生产商的了解程度；对有特殊要求的原料需采取的预防措施；如何接收样品的描述以及用作R&D使用前应做的记录和测试,1.药品研究开发的审计,9,研发部门的审计,4.配方研究检查在R&D设施中加工的实验批的文件：是否按照S0P进行核对?所有结果是否符合规格标准?如果不符合，是否有采取纠正措施的记录?是否有实验目的的记录?所用公式是否记录并签名?在研究人员有页码的记录本上，是否记录其在实验过程中的观察结果及评论?,1.药品研究开发的审计,10,研发部门的审计,4.配方研究检查在R
4、&D设施中加工的实验批的文件：修改记录是否有签名和日期?环境条件（温度和相对湿度）是否有记录?在同一实验室中是否同时做其它实验?是否有实验室试验日志?实验记录是否包括样品来源，实验目的等?每次实验是否有根据实验结果得出的书面结论?是否有实验批及实验结束后样品销毁的SOP?,1.药品研究开发的审计,11,研发部门的审计,5.R&D设施设施的维护良好吗?设施是否整洁有序并有足够的空间供摆放设备和操作?工作结束后检查是否整洁?工作区是否有在加工的产品名称和批号的明显标志?,1.药品研究开发的审计,12,研发部门的审计,6.交叉污染的预防在同一实验室是否同时进行一个以上的实验?门是否始终关闭?工作期间
5、，工作区是否一直保持负压?有记录吗?空气的质量如何?是否有经认可的关于过滤器维修和更换的SOP?是否有文件证明其执行情况?脏设备转入洗涤室前是否加盖?原料进入区域时是否清洁无尘?,1.药品研究开发的审计,13,研发部门的审计,7.设备设备是否有有效的校准标志?主要设备是否有IQ/OQ方案和报告?可能接触产品的设备部分是否使用经认可的食用级的润滑剂?设备是否整洁，清洁，无尘?设备停用时，是否加罩以防止污染？设备是否会污染产品或影响产品?,1.药品研究开发的审计,14,研发部门的审计,7.设备设备是否有清洁状态标志?清洁度是否经过核实(目测或化学分析)？是否建立设备职责卡?在产品开发的哪个阶段对清
6、洁方法进行验证?在工作间的日志上是否有清洁记录?检查一台未使用的设备：是否有清洁状态标志?是否清洁？,1.药品研究开发的审计,15,研发部门的审计,8.结果的评估监督是否有由监督人员定期审核研究人员记录本的SOP?是否有文件证明其执行?是否有要求异常事件进行报告的SOP?由于一些无法预料的原因导致实验流产或放弃，是否保留记录?,1.药品研究开发的审计,16,研发部门的审计,9.稳定性试验方案是否有描述稳定性实验计划的SOP，包括：新产品稳定性实验的批数；现有产品年度稳定性实验的批数；对最终容器的要求；SOP是否规定必须在何处进行包装?是否有用作稳定性实验的产品的包装记录?,1.药品研究开发的审
7、计,17,研发部门的审计,9.稳定性试验方案是否有SOP标明：生产后多长时间必须在稳定性实验?每次测试间隔的最长时间?是否执行?检查3批正在进行稳定性实验的产品，生产后多长时间用作稳定性实验?检查正在进行的稳定性实验的结果，所有参数是否符合规格标准?,1.药品研究开发的审计,18,研发部门的审计,9.稳定性试验方案是否有稳定性实验结果审核SOP，并规定了审核人员?SOP是否规定稳定性实验结果超过限度时应书面通知有关人员?通知QA部门吗?SOP要求进行书面调查吗?S0P是否要求结果出现异常趋势时，也应报告?,1.药品研究开发的审计,19,研发部门的审计,9.稳定性试验方案检查稳定性实验样品存放区
8、，所有仪器是否有有效的校准标志?是否有稳定性实验样品记录的SOP在样品存放区，是否所有稳定性实验样品都有记录?随机选存放区的3个样品，检查其记录：是否包括每次稳定性实验取走的样品的记录?SOP是否规定预留足够的样品以备复测?,1.药品研究开发的审计,20,研发部门的审计,9.稳定性试验方案是否有SOP关于稳定性实验结束后样品销毁的SOP?是否有销毁记录?稳定性实验样品存放区是否整洁，干净并维护良好?样品是否容易找到?对温度和相对湿度是否进行监控?是否有关于环境条件书面记录维护的S0P?,1.药品研究开发的审计,21,研发部门的审计,9.稳定性试验方案是否有当环境条件超出限度时应采取纠正措施的S
9、OP?是否有在采取措施之前继续存放多长时间的规定?是否照此执行?检查稳定性实验存放区的验证文件：是否表明该区能够重复可靠地提供所要求的环境条件?该区是否包括在公司虫鼠控制计划之内?,1.药品研究开发的审计,22,研发部门的审计,10.R&D包装区设施维护是否良好?设施是否整洁有序，并有足够的空间工供摆放设备和操作之用?不同包装线之间是否有适当的隔离以预防混淆或交叉污染?是否有包装区清洁程序：同一产品不同批之间?不同产品批之间?,1.药品研究开发的审计,23,研发部门的审计,10.R&D包装区是否有包装间职责卡？是否有包装前后清场程序，并有记录？包装结束后并在下一批进入之前立即进行产量计算？包装
10、区是否包括在公司有关虫鼠控制计划之内？,1.药品研究开发的审计,24,研发部门的审计,11.R&D仓库设施维修状况良好？设施整洁有序，并有足够的空间供摆放设备和操作吗？环境条件控制记录？所有物品有状态标志？被拒绝产品单独存放区？产品是否与原料分别存放？是否有仓库物品存放清单并保留？该区域是否包括在公司虫鼠控制计划之内？,1.药品研究开发的审计,25,研发部门的审计,A.1.申报审核函件修正文件2.主批文件3.验证报告4.研发报告,2.预认可检查：生产和控制数据,26,研发部门的审计,B.5.批记录6.设备清洁及使用日志7.设备数据确认8.原料清单9.过程控制10.成品分析证书11.环境控制12
11、.比较溶出度(Dissolution profile)13.产品工艺失败,2.预认可检查：生产和控制数据,27,研发部门的审计,C.14Biobatch confirmation15Innovator Sample,2.预认可检查：生产和控制数据,28,研发部门的审计,1.申报记录申报日期：是否有申报答复函件?日期：说明：是否有针对答复函件的修正文件?日期：说明：,2.预认可检查：生产和控制数据,29,研发部门的审计,2.主批文件审核如有不同，解释原因：,2.预认可检查：生产和控制数据,30,研发部门的审计,2.主批文件批文件是否列出了生产产品所用的设备?批文件是否经有关人员批准?是否可提供批
12、文件的原件?,2.预认可检查：生产和控制数据,31,研发部门的审计,3.验证报告是否有产品验证方案并经有关人员批准?4.研发报告研发报告是否完成经有关人员签名?,2.预认可检查：生产和控制数据,32,研发部门的审计,5.批记录记录申报批批号：生产日期：批记录和批文件是否与申报批的相同?如果不同，解释原因批量大于100，000单位且大于生产批量的10吗?是否有未经同意的修改?,2.预认可检查：生产和控制数据,33,研发部门的审计,5.批记录整批都包装了吗?是否用常规的生产设备进行包装?批记录是否包括包装控制清单，并标明在包装操作前进行了清场?包装后是否进行产量平衡计算?是否进行包装材料平衡计算?
13、,2.预认可检查：生产和控制数据,34,研发部门的审计,6.设备清洁及使用日志设备使用日志是否包括申报批?批记录是否反映设备的清洁标志?,2.预认可检查：生产和控制数据,35,研发部门的审计,7.设备数据确认生产该批的所用设备是否有确认报告?,2.预认可检查：生产和控制数据,36,研发部门的审计,8.原料清单原料台帐包括产品名称和批号吗?确认台帐的详细内容：发出数量正确；发出日期是在物料签发后、生产前。活性原料供应商是否与申报批列出的相同?临床试验批所用原料的批号是否与申报批相同?组分称量清单包括毛重，皮重和净重吗?,2.预认可检查：生产和控制数据,37,研发部门的审计,9.过程控制中间控制称
14、量清单包括毛重，皮重和净重吗?有关的记录图表(如烘干温度)是否包括在批记录中，标记正确，参数控制在规定的围内；检查IPC原始数据。申报材料上的数据是否与其相同：符合规格标准吗?按SOP进行操作吗?打印结果是否附于批记录?表格填写正确、完全?,2.预认可检查：生产和控制数据,38,研发部门的审计,10.成品分析证书将成品分析原始数据与分析证书进行比较，是否相同?是否符合申报材料所述的规格标准?规格标准是否一致?结果是否符合规格标准?如果不同，解释原因。批产量平衡是否与SOP相符?,2.预认可检查：生产和控制数据,39,研发部门的审计,11.环境控制是否有所有相关的环境控制数据且是满意的?,2.预
15、认可检查：生产和控制数据,40,研发部门的审计,12.比较溶出度(Dissolution profile)Compare the disslution profiles of the biobatch with the innovator sample,Similar or Noticeably different,2.预认可检查：生产和控制数据,41,研发部门的审计,13.产品工艺失败 是否包括：拒绝批?返工批?生产偏离报告批(MDRs）?,2.预认可检查：生产和控制数据,42,研发部门的审计,14Biobatch confirmationIs there a copy of the bio
16、batch label?Is there written evidence of the acknowledgment of receipt of the sample by the biolab?Does the bioreport confirm the proper lot number?Physically verify the availability of the submission batch,with quantity conforming to reconciled amount on batch record.,2.预认可检查：生产和控制数据,43,研发部门的审计,15I
17、nnovator SamplePhysically verify the availability of the innovator sample.Verify appropriate storage condiUons for the submission and innovator reserve samples.,2.预认可检查：生产和控制数据,44,研发部门的审计,A.文件审核1申报主批文件产品规格标准分析方法2验证方案和报告3批记录,3.工艺验证的审计,45,研发部门的审计,B数据审核4原料测试结果5中间品测试结果6成品测试结果7设备数据8环境条件9原始数据确认10测试结果确认,3.
18、工艺验证的审计,46,研发部门的审计,1申报审核验证批文件与申报批的符合性：如有不同，解释原因并表明改变是可接受的,3.工艺验证的审计,47,研发部门的审计,1申报核对现行的规格标准与申报用的规格标准的符合性：如有不同，解释原因并表明改变是可接受的,3.工艺验证的审计,48,研发部门的审计,1申报核对现行的分析方法与申报批的符合性：如有不同，解释原因并表明改变是可接受的,3.工艺验证的审计,49,研发部门的审计,2验证方案和报告是否进行了验证方案要求的所有测试?所有文件是否填写正确并经授权人签名?3个验证批是否是连续的?如不是，是否有说明?根据结果得出的结论是否正确?,3.工艺验证的审计,50
19、,研发部门的审计,2验证方案和报告是否与规格标准有任何显著偏离：unlubricated granulatelubricated granulatetablet corescoated tablets如果是：说明偏离，对成品的潜在影响，应采取的纠正措施验证报告总的结论是否正确?,3.工艺验证的审计,51,研发部门的审计,3批记录批记录填写是否正确并完成?是否有未经认可就删除填写的数据?所有验证批记录是否经QA审核?审核所有批记录中的生产偏离报告?是否会影响成品质量?,3.工艺验证的审计,52,研发部门的审计,4原料测试结果原料供应商是否与申报批的相同?原料测试结果与规格标准符合吗?分析测试；物
20、理学测试结果与申报批的相当吗?如果不，有文件解释吗?,3.工艺验证的审计,53,研发部门的审计,5中间品测试结果中间品测试结果符合规格标准吗?分析测试；物理学测试,3.工艺验证的审计,54,研发部门的审计,6成品测试结果成品测试结果是否符合规格标准?分析测试；物理学测试验证批的dssolution profile与申报批：相似明显不同如不同，是否有文件说明?,3.工艺验证的审计,55,研发部门的审计,7设备数据生产设备是否与申报批所用设备相同?如果不，是否有文件说明?设备职责卡填写是否正确，完全?验证批生产所用设备是否经确认测试(IQOQPQ)?,3.工艺验证的审计,56,研发部门的审计,8环
21、境条件温度相对湿度,3.工艺验证的审计,57,研发部门的审计,9原始数据确认核实有下列关键步骤的检验原始数据：颗粒unlubricated and/or milled granulate水分moisture粒径partide size analysis密度bulk/tapped density含量Assay,3.工艺验证的审计,58,研发部门的审计,9原始数据确认核实有下列关键步骤的检验原始数据：颗粒lubticated granulate水分moisture粒径partide size analysis密度bulk/tapped density含量Assay,3.工艺验证的审计,59,研发部
22、门的审计,9原始数据确认核实有下列关键步骤的检验原始数据：片tablets(素片和包衣片cores and coated tablets)物理数据phisical data重量weight厚度thickness硬度hardness崩解度disintegration脆碎度friability,3.工艺验证的审计,60,研发部门的审计,9原始数据确认核实有下列关键步骤的检验原始数据：片tablets(素片和包衣片cores and coated tablets)分析数据analytical data含量assaycontent uniformity分散dissolutiondissolution
23、profileother tests,3.工艺验证的审计,61,研发部门的审计,10测试结果确认Audit computer data entry and calculations according to the tests listed in the table below.Initially,perform test result entry and verification on 100 percent of the data.As the level of confidence in the results increase,the amount of data audited may be subsequently reduced.Record the percent of data actually audited for each test.Also verify correct representation of specifiation limits for all of the above data.Were any errors subsequently corrected in the validation report?,3.工艺验证的审计,
