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1、根据HBeAg定量和HBsAg定量制定个体化治疗策略,第四军医大学唐都医院全军感染病诊疗中心 周永兴,一.为何要个体化治疗二.如何个体化治疗,.09.2.EASL指南CHB治疗的目标,治疗目标：是阻止疾病进展到肝硬化、失代偿肝硬化、终末期 肝病、HCC和死亡，改善生活和生存质量。治疗终点：.理想的终点:sAg消失.满意的终点:eAg转换.次要的终点:eAg未转者与eAg-者 用NUCs维DNA测不出;或用 IFN后DNA测不出 EASL Clinical PracticeGuidelines:Management of Chronic Hepatitis B 2009;,符合夺银摘金目标或终点
2、！不是所有的人能达治疗终点！对慢性乙肝必需个体化治疗！,Hostor Factors,Other Factors,HBV Factors,Viral load 104-5Copies/ml基因型 基因变异,嗜酒嗜烟黄曲霉菌重叠 HBV,CHV,HIV其他(肥胖，药物),病毒相关肝病进展,肝硬化/或肝癌,LiaW FY Liver Int 2006,Age 40 Male National Immune Status:严重性,程度和 ALT升高频度,.影响疾病进展的因素,HBeAg,.据HBV感染的自然史的期来考虑治疗？,免疫,逃避,HBeAg+ve,HBeAgve,ALT,HBV-DNA,非活
3、动性sAg携带,HBeAg ve/+ve 活动性慢性肝炎,HBeAg+ve 慢性肝炎,免疫,耐受,免疫,清除,免疫,控制,HBV携带者,.应治疗患者的具体条件?,持续出现下列指标的患者：HBV DNA 2,000 IU/mL(105=100,000 cp/mL)ALT 2NUL 肝组织学证实为进展性肝病(G2 F3或计分4分以上),续上应治疗患者的具体条件?,肝硬化患者HBV DNA增高(103Copies/ml)器官移植后化疗或免疫治疗之前 HIV HBV 双重感染,.治疗前应认真评估各种影响因素,评估：应对HBV-DNA复制状态、肝病严重程度、患者年龄、性别、感染的时间、家族史、民族等进行
4、综合评判。首先必须确定肝病与HBV感染间的关係,肝病的严重性。CBH与其他病的关系：共同致病的酒精、自免肝，脂肪肝及代谢 性肝病(肝豆 状核变性)，药物肝损伤等 严重性包括：生化检查-ALT、AST、GGT、ALP、BRT、PT、A/G、ALT/AST 测HBV-DNA量-以IU/ml(1IU5-6=Copeis/ml)表示 其他因素-HCV、HDV，HIV;影象检查。判断肝炎症和纤维化程度，推荐肝穿刺组织学检查。EASL Clinical PracticeGuidelines:Management of Chronic Hepatitis B 2009;,一.根据eAg和sAg的量试行个体化
5、治疗 的实验研究,.用HBeAg定量水平预测聚乙二醇干扰素的 治疗应答,Patients with HBeAg+随机按 1:1:1的比例分组ITT 人数:n=814,Lamivudine 100 mg qd,PEGASYS 180 g qw+lamivudine 100 mg qd,PEGASYS 180 g qw+oral placebo qd,0,24,48,随访6个月,72,研究周数,随机,治疗结束48 周,随访结束72 周,研究设计(研究 240),PEG IFN-2a单药治疗24周HBVDNA定量的指导价值,All Patients(n=265),45%(n=118),34%(n=8
6、9,21%(n=56),HBeAg seroconversion at week 72,HBV DNA(copies/ml)at week 24,9.0 log,5.0 log,5.0-9.0 log,Fried et al.Hepatology 2008.,NPV=阴性指导价值值,PEG IFN-2a单药治疗24周HBeAg定量的指导价值,所有患者(n=263),52%(n=137),21%(n=54),27%(n=72),72周时HBeAg血清转换,24周时HBeAg(PEIU/ml),52%(71/137),20%(11/54),100,10,10-100,4%(3/72),NPV=96
7、%,Fried et al,Hepatology 2008,PEI U/ml（Paul-Ehrlich Institute Unit/ml）=德国Paul-Ehrlich研究 所据罗氏和雅培微粒子化学或电化学发光制定标准曲线,Fried et al,Hepatology 2008,HBeAg均值(PEIU/ml),HBV DNA均值(log cp/ml),对派罗欣应答的指导价值:HBeAg vs HBV DNA,第24周时:HBeAg 100 U/mL:NPV 96%HBV DNA 7 log:NPV 86%,第24周HBeAg 比 HBV DNA能更好地指导远期HBeAg血清转换率,.HBs
8、Ag定量水平可以指导聚乙二醇干扰素 的治疗应答,Patients with HBeAg阳性乙肝患者随机按 1:1:1的比例分组ITT 人数:n=814,Lamivudine 100 mg qd,PEGASYS 180 g qw+lamivudine 100 mg qd,PEGASYS 180 g qw+oral placebo qd,0,24,48,随访6个月,72,研究周数,随机,治疗结束48 周,随访结束72 周,研究设计(研究 240),派罗欣(拉米夫定)HBsAg定量水平下降更多,HBsAg drop vs baseline(IU/mL),post treatment,HBsAg dr
9、op vs baseline(IU/mL),post treatment,256,256,227,237,n=,252,254,239,210,n=,派罗欣治疗48周,派罗欣拉米夫定治疗48周,241,178,254,207,n=,HBsAg drop vs baseline(IU/mL),拉米夫定治疗48周,post treatment,Lau et al.APASL 2009 Poster 083,HBeAg转换者比无转换的HBsAg水平显著下降,-0.65,-1.18,-1.56,-1.21,-0.41,-0.67,-0.81,-0.37,-1.8,-1.6,-1.4,-1.2,-1.0
10、,-0.8,-0.6,-0.4,-0.2,0.0,12 周,24 周,48 周,治疗后6个月,治疗后6个月无HBeAg 血清学转换者(n=262),与基线相比HBsAg(log10 IU/mL),派罗欣 拉米夫定-治疗的病人所有时间点都有病人的HBsAg值,Lau et al.APASL 2009 Poster 083,派罗欣治疗24周HBsAg定量的指导价值,32%,52%,16%,停药1年后的HBeAg转换,24周HBsAg(IU/mL),20,000,1,500,1,500-20,000,19%(8/43),Lau et al.APASL 2009 Poster 083,在24周时 HB
11、sAg 1500 IU/mL 的病人，51%获得治疗后1年的HBeAg 血清转换，其中20%获得HBsAg清除,对于部分应答的患者能否通过延长疗程或联合治疗提高疗效？,所有患者,二.延长治疗时间的个体化方案,派罗欣延长疗程治疗HBeAg阳性乙肝的研究,Wu et al.APASL 2008,派罗欣180g qw,治疗48周,49例中国HBeAg阳性乙肝患者,延长治疗72-96周,18例HBeAg转换的患者继续治疗监测HBsAg定量情况,31例HBeAg未转换的患者继续治疗监测HBeAg定量情况,延长治疗72-96周,延长疗程可提高HBeAg和HBsAg清除率,累积HBeAg消失率(%),派罗欣
12、治疗周,18%,30%,35%,0,15,45,60,37%,30,Wu.APASL 2008,12,51%,24,36,48,72,53%,96,96周累积HBsAg清除率=27(13/49),48周累积HBsAg清除率=10(5/49),派罗欣延长疗程治疗HBeAg阳性乙肝的研究,N=31 例派罗欣治疗48周部分应答的患者HBV DNA抑制105 copies/mL不伴HBeAg血清转换 接受下列之一:派罗欣继续治疗24周(=延长治疗组)无继续治疗,Jiang et al.2009 EASL poster,延长治疗可改善72周的病毒学应答,P=0.14,P=0.043,P=0.23,Jia
13、ng et al.2009 EASL poster,延长治疗使HBeAg保持在低水平,0,100,200,300,400,500,600,700,800,900,1000,1100,基线,12周,24周,48周,72周,延长治疗组 72周治疗(n=16),48 周治疗(n=15),定量HBeAg水平(PEIU/mL),Jiang et al.2009 EASL poster,延长治疗使HBsAg进一步下降,0,40,80,120,160,200,240,280,基线,12周,24周,48周,72周,延长治疗组 72周治疗(n=16),48 周治疗(n=15),定量HBsAg水平(IU/mL),
14、Jiang et al.2009 EASL poster,三.联合用药个体化治疗方案,0,48周,研究时间,派罗欣与ADV联合治疗研究方案,70例慢性乙肝患者，其中32例为HBeAg阳性，38例为阴性乙肝,48周,治疗患者的HBV DNA水平 20,000 IU/mL，转氨酶升高(10ULN),随访,PEG-IFN-2aADV,B Takkenberg,et al.AASLD 2008 LB14,随访结束时，HBsAg血清转换率达到21%,*随访结束后第24或48周,B Takkenberg,et al.AASLD 2008 LB14,四.派罗欣治疗乙肝的新理念：个体化治疗,快速 HBeAg和
15、HBsAg 应答,派罗欣 180 g/周,缓慢 HBeAg和HBsAg 应答,周,0,24,48,HBeAg和HBsAg 抗原定量检测,Brunetto,EASL-AASLD 2008,48 周标准治疗,延长治疗(48周),派罗欣 180 g/周,联合治疗(48周),结论,个体化治疗首先应对患者进行治疗前评估定量HBeAg和HBsAg水平对于个体化治疗具有指导价值定期监测可进一步选择延长疗程或者联合治疗可提疗效，初步结果显示，HBeAg血清转换率可提高到50以上，HBsAg清除率可显著提高,谢谢!,个体化治疗方案：监测：HBV DNA、HBeAg和HBsAg定量个体化方案：延长疗程联合治疗,检
16、测HBeAg,HBeAg是一种可溶性的抗原蛋白，在血清中游离存在，可用免疫学方法检测定量HBeAg检测是临床上评价HBV复制，评估抗病毒药物疗效的较敏感、稳定和可靠的指标,HBeAg定量检测的方法 目前HBeAg检测方法主要有酶免疫法、化学发光法（如微粒子化学发光、电化学发光）等，大部分属于定性或半定量检测，定性结果表示为“阴性”或“阳性”，半定量结果以S/CO（Signal/Cut-off）或COI（Cut-Off Index）等形式表示2。随着实验技术的进展，近年来出现了定量HBeAg检测试剂，如罗氏公司Elecsys HBeAg和雅培公司AxSYM HBe 2.0等，根据HBeAg S/
17、CO或COI值在一定范围之内与HBeA含量呈线性相关的原理，以德国Paul-Ehrlich研究所提供的HBeAg参考物质制定标准曲线，从而实现HBeAg定量检测，结果以PEI U/ml（Paul-Ehrlich Institute Unit/ml）表示,HBeAg检测提供治疗监控的丰富信息,当COI 400 时，建议将标本稀释21倍(200l 稀释液10l 标本)，然后进行检测,HBeAg检测提供治疗监控的丰富信息,检测HBsAg,目前普遍应用的HBsAg定量筛查检验商业化检测方法Elecsys II 罗氏 ADVIA Centaur HBsAg Assay 拜耳Hepanostika HBsAg BiomerieuxArchitect HBsAg(QT)检测范围:0 250.0 IU/ml(WHO)样本值250 IU/mL，则进行稀释 稀释系数自动计算稀释前样本的浓度,目前已具备实施干扰素个体化治疗的条件,个体化治疗的理念已被医生所接受个体化治疗的监测应包括HBV DNA、HBeAg和HBsAg量化等指标目前已经初步具备定量检测HBeAg和HBsAg的方法,个体化治疗方案：监测：HBV DNA、HBeAg和HBsAg定量个体化方案：延长疗程联合治疗,重点从HBV DNA、HBeAg和HBsAg定量 来看个体化方案,
