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1、ANCA相关性血管炎诊疗进展,海南省人民医院呼吸科 吴海洪,系统性血管炎历史,Kussmal，1866 结节性动脉周围炎Ferrari，1903 PANChurg-Struss，1951 伴变态反应的肉芽肿Zeek,1952 提出血管炎分类Davies,1982 发现ANCAvan der Woude,1985 C-ANCA与WegenerFalk,Jennette,1985 确定P-ANCA靶抗原（MPO）Ludemann,1990 C-ANCA靶抗原为PR3ARA,1990 血管炎诊断标准Chapel Hill,1994 血管炎重新命名、分类,系统性血管炎命名分类（Chapel Hill，
2、1994）,大血管巨细胞（颞）动脉炎Takayasu动脉炎中血管结节性多动脉炎（经典型结节性多动脉炎）Kawasaki 病小血管韦格纳肉芽肿病（Wegeners granulomatosis,WG）变应性肉芽肿性血管炎（Churg-Strauss syndrome,CSS）显微镜下型多血管炎（Microscopic polyangiitis,MPA）过敏性紫癜原发性冷球蛋白血症性血管炎皮肤白细胞碎裂性血管炎Jennette et al.Arthritis Rheum 1994;37:187-192,图1原发性系统性血管炎的分类注释:ANCA2抗中性粒细胞胞质抗体;MCLN:综合征-黏膜皮肤淋巴
3、结综合征,我国ANCA阳性小血管炎的特点,以pANCA/MPO-ANCA为主：70-80%男女发病基本一致儿童中3/4为女性误漏诊严重,什么是 ANCA?,抗中性粒细胞胞浆抗体（antineutrophil cytoplasmic antibodies）是以中性粒细胞和单核细胞胞浆成分为靶抗原的自身抗体，主要为IgG型。ANCA如同抗核抗体谱一样，是一类自身抗体的总称，其作用的抗原成分是中性粒细胞中的髓样颗粒蛋白。,药物,ANCA相关性血管炎,细菌感染,病毒感染,硅,气候,ANCA的定义和靶抗原,欧洲14个小血管炎研究中心联合开展ANCA检测评估,ANCA检测方法的应用,IIF联合ELISA检
4、测，若cANCA合并抗PR3抗体阳性，pANCA合并抗MPO抗体阳性，则二者用于诊断原发性小血管炎的特异性到达99%ANCA可以作为诊断、指导治疗和监测病情活动、复发的诊断血清学指标。,活动性ANCA相关性血管炎患者中ANCA的阳性率(%),肾损害的表现,80%90%韦格氏肉芽肿和显微性血管炎累及肾脏血尿、蛋白尿急性肾衰竭可缓慢发生，可急骤进展多为非少尿性免疫病理和电镜微量或阴性光镜肾小球：袢坏死和新月体性肾炎。,肺受累的表现,5090患者肺部受累咳嗽、咳痰、咯血、呼吸困难胸片：阴影、结节、空洞、弥漫性肺泡毛细血管炎,肺损害图,头颈部受累的表现,眼：巩膜炎、葡萄膜炎、视网膜炎，球后视神经炎耳：
5、渗出性中耳炎：耳鸣，听力下降，鼓膜穿孔，外耳道溢液（脓）鼻：鼻炎，副鼻窦炎，鼻息肉，鼻甲肥大咽喉：咽鼓管炎，声门下狭窄 耳痛，呼吸困难，声音嘶哑,其他脏器受累,外周神经系统：多发性单神经炎、感觉过敏、迟钝关节肌肉痛皮肤：皮疹，溃疡，坏疽，结节，网状青斑消化道：食道炎，溃疡，出血前列腺炎，睾丸炎,原发系统性小血管炎的鉴别,原发系统性小血管炎的鉴别,原发系统性小血管炎的鉴别,原发系统性小血管炎的鉴别,原发系统性小血管炎的鉴别,一般实验室检查,白细胞增多、血小板增高及与出血不相称的贫血血沉(ESR)升高、C反应蛋(CRP)增高类风湿因子(RF)阳性、球蛋白升高蛋白尿、血尿、血尿素氮升高、肌酐升高,A
6、NCA试验的临床使用,在适当的临床使用情况下，AMCA血清阳性在提示诊断中非常有用。在大部分病例中，组织病理学是诊断的金标准。ANCA测定阴性不能排除ANCA相关性血管炎，因为50ANCA相关性血管炎患者中10（依赖于特殊的疾病）也许会ANCA阴性。,临床上未提示疾病活跃时，ANCA存在不能暗示需要持续治疗。在疾病活跃ANCA阳性的患者中，ANCA持续阴性可提供安心但不能保证疾病是不活跃的。如果疾病活跃在某些患者中出现，他们通常是有限的。在合并有ANCA试验阴性的临床静止期之后ANCA再次变成阳性的患者，有疾病活跃的危险。但不管怎样，在ANCA返回和疾病活跃之间的短暂联系是少有的。,以下情况要
7、注意除外ANCA相关性血管炎,中老年，较重的全身炎症反应发热、乏力、体重下降多系统受累肺、肾、关节肌肉、皮肤眼、耳、鼻、神经系统肺肾综合征久治不愈的肺部炎症与出血、肾功能下降不平行的贫血,美国1990年WG分类诊断标准,鼻/口腔炎，口腔溃疡，脓性/血性鼻分泌物胸片示结节，固定性浸润或空洞尿沉渣示镜下血尿（5RBC/HP），或RBC管型活检见动脉壁，动脉周围，或血管外部位有肉芽肿性炎症有2项阳性，即可诊断为WG,1990年美国PAN及MPA诊断标准,体重下降4kg网状青斑睾丸痛或压痛肌痛、无力、腿肌压痛单或多神经病变舒张压90mmHg血尿素氮或肌酐升高血清HBV标记阳性动脉造影异常活检示中、小动
8、脉炎症10条中至少有3条可以考虑PAN（包括MPA）,变应性肉芽肿性血管炎（CSS）,哮喘史血嗜酸性粒细胞增高10%单神经炎，多发性单神经炎游走性或一过性肺浸润副鼻窦炎病理血管壁及血管壁外嗜酸性粒细胞浸润，甚至肉芽肿形成4/6阳性可诊断,丙硫氧嘧啶（PTU）诱发ANCA及小血管炎,甲亢不合并ANCAPTU而不是MMI诱发ANCA4164服用PTU患者可出现血清ANCA，但仅少量患者出现血管炎症状。甲巯咪唑治疗仅03.4出现ANCA。,PTU引起ANCA相关小血管炎的诊断要点,从以下几个方面考虑:有服用PTU的病史,停药后临床症状缓解,抗体滴度下降;有全身性表现:发热、乏力、体重下降;多脏器受累
9、:肾、肺、关节、肌肉、皮肤、血液;组织活检:肾有肾小球毛细血管炎和肾小球毛细血管襻节段性纤维素样坏死,肺有肺泡毛细血管炎,皮肤有白细胞碎裂性血管炎,毛细血管破坏出现皮疹;可以发生多克隆自身免疫反应,产生识别多种靶抗原的ANCA,也可同时产生ANA。,PTU诱发的ANCA相关血管炎治疗,首选治疗停用 PTU内脏受累可应用免疫抑制治疗PTU、甲亢平和他巴唑的杂环内都有硫代基团，结构相似，有交叉反应，所以PTU引起的ANCA相关小血管炎患者不适宜用甲亢平、他巴唑等抗甲状腺药物替换,ANCA相关性血管炎的治疗,治疗原则早期诊断、早期联合治疗、足够疗程,ANCA相关性血管炎的治疗,治疗包括三个阶段：诱导
10、缓解阶段、维持治疗阶段复发时治疗。,诱导缓解期的治疗,一般病情较重，当肾活检以急性病变为主，采用MP+CTX“双冲击治疗”MP(甲基强的松龙)1g/次，连用三天，一周后重复 CTX 1g/次，每月一次，累计6-8g 间歇期用强的松30-50mg/d病情不太重的，可用强的松 1mg/kg/d，4-8周后减量 当强的松治疗10-14天时,口服CTX 2mg/kg/d共12周,维持期的治疗,易于复发，因此其治疗不宜过早停药可用硫唑嘌呤长期维持1-2年或小剂量强的松联合硫唑嘌呤,其他治疗,血浆置换用于MP+CTX治疗欠佳的病例3-4L/d连续7天;同时给予强的松和CTX 血浆吸附特异性单克隆抗体(ca
11、mpath-1 H,CD4+细胞单抗)选择性的免疫抑制剂环孢素A（CsA）或骁悉静注大剂量免疫球蛋白（0.4g/kg/d）终末期肾衰竭者可透析或肾移植，ANCA阳性不影响移植肾存活,血浆置换与激素冲击比较（MEPEX研究）,血浆置换相对于静脉注射甲基泼尼松龙对于严重病例的治疗作用机理最近已在MEPEX研究中确定，这项研究对象是151名患有肾脏血管炎（大部分是MPA），而且血清肌酐大于500mol/L的患者。除常规口服泼尼松龙和环磷酰胺的治疗以外，患者或接受血浆置换60mL/kg7次，或给予3天剂量的甲基泼尼松龙15mg/kg。中期分析显示，3个月后，血浆置换组69的患者仍然存活并且不需要透析治
12、疗，而静脉注射甲基泼尼松龙组这一比例只有49（P=0.02）。在1年随访期内，仍能观察到这一优势。,血浆置换疗法,一、适应症合并抗GBM抗体急性肾衰竭依赖透析肺出血二、方法每次置换血浆24 L，每天1次，连续数日后依情况改为隔日或数日1次。,丙种球蛋白,大剂量静脉丙种球蛋白0.4 g/kg/d，35 d为1个疗程，部分病人有效，但价格昂贵。在合并感染、体弱、病重等原因导致无法使用糖皮质激素和细胞毒药物时可单用或合用,特异性免疫吸附,用髓过氧化物酶(MPO)附着的免疫吸附柱清除MPO-ANCA，取得了较好的疗效。ANCA水平显著降低，病情改善。,TNF拮抗剂,英利昔单抗已在ACTIVE试验中进行
13、了前瞻性研究。在这项研究中，对16例患有急性疾病和16例患有慢性疾病的患者给予英利昔单抗5mg/kg，分别在第0，2，6，10周给药。在两组中，缓解率达到88，而且无类固醇的副作用。,CD20拮抗剂,美罗华是直接对抗CD20分子的特异性单克隆抗体，一般分布在B细胞表面，但不分布于浆细胞。在一项小型公开试验中，该药表现出B细胞清除和随后发生的ANCA消失以及临床症状缓解。,甲基强的松龙（MP）冲击疗法,一、指征.肺出血 2.小动脉/或袢坏死 3.新月体性肾小球肾炎二、方法 1.MP 7-15mg/kgd(0.5-1.0/d)X 3，1-3个疗程2.注意副作用：高血压，高血糖和水钠潴留,复发的治疗
14、,大多数患者在停用免疫抑制剂后可能复发。典型的复发发生于起病最初受累的器官，一般比初次发病温和但也可能引起主要器官受损导致进一步的功能障碍。CTX不能阻止复发。如果患者还在初次治疗期间 现较温和的复发，可暂时增加泼尼松剂量控制病情，如果治疗无效则可进行血浆置换,2007年英国风湿病协会ANCA相关血管炎的治疗指南,第一型（即局部和/或早期型）的一线治疗药物是环磷腺胺（CYC）或甲氨蝶呤（MTX）。MTX的复发率较高，疾病进展、复发、或者出现局部破坏则应该应用CYC治疗。,2007年英国风湿病协会ANCA相关血管炎的治疗指南,第二型（全身型，伴器官损害）的一线治疗药物是CYC和糖皮质激素。CYC
15、的应用可以是连续口服低剂量CYC，也可以是静脉冲击（开始为2周1次，以后3周1次）。3个月口服低剂量CYC和36个月静脉冲击CYC治疗，如果能达到临床缓解，应该转换至维持治疗。,2007年英国风湿病协会ANCA相关血管炎的治疗指南,第三型（严重型）的ANCA相关血管炎，如果合并严重的肾脏损害（血肌酐500umol/L），应该予以CYC（口服低剂量或静脉冲击）和糖皮质激素，同时联合血浆置换。如果出现危危及生命的情况（如：肺出血），也应该给予血浆置换。,英国指南：免疫抑制治疗的10项发现和预防不良事件的措施,美司钠能预防泌尿道上皮毒性不良事件甲氧苄啶/磺胺甲噁唑可预防肺囊虫感染应该预防性应用抗真菌
16、药物长时间的鼻部的金黄色葡萄球菌感染，应该应用莫匹罗星女性患者应该定期检测宫颈上皮，以预防宫颈上皮内瘤应用CYC，应该考虑不育的可能性所有接受高剂量糖皮质激素治疗的患者，应该采取预防骨质疏松治疗所有接受免疫抑制治疗的患者，应该定期检测TB所有接受免疫抑制治疗的患者，应该接种疫苗，以预防肺炎球菌感染和流感应该定期评估心血管和血栓性风险,治疗中的注意事项,治疗中，动态观察ANCA、MPO-ANCA滴度变化动态观察肾组织的病理变化，分析肾组织中炎细胞浸润的种类、数量、增殖状态治疗中不宜过早停药，以免病情复发(有人治疗5年后,肾功稳定,尿检正常，ANCA阴转才逐渐停药)已进行透析者，仍应积极创造条件做
17、肾活检肾活检病变属急性活动期，主张积极治疗肾活检组织示肾小球硬化间质纤维化，业已形成瘢 痕狭窄等慢性病变，“积极治疗”则弊多利少。,影响预后的因素,难以控制的感染不可逆的肾脏损害年龄在57岁以上血肌酐升高,死亡率,若不治疗，小静脉血管炎的1年死亡率达80。在使用激素和环磷酰胺治疗后，这个数字已显著下降。现在大多数研究显示5年存活率大概为6575。,谢谢,糖皮质激素,泼尼松1 mg/kg.d10mg20mg/d维持2年，或以上,环磷酰胺(CTX),口服，剂量一般23 mg/kg/d，持续12周。CTX静脉冲击疗法，剂量0.51.0gm2 每月1次，连续6个月。CTX小剂量冲击疗法，剂量0.4g/
18、次，12周1次，连续36月。,硫唑嘌呤,由于CTX长期使用副作用多，诱导治疗一旦达到缓解(通常46个月后)也可以改用硫唑嘌呤，12mg/kg/d 口服，维持至少1年。,霉酚酸酯,霉酚酸酯1.01.5g/d。国外多用于维持缓解期和治疗复发的MPA，而国内用于尚用于诱导期治疗。,甲氨蝶呤(MTX),MTX 5-25 mg，每周1次，口服或静脉注射均可。多用于轻症患者。,脱氧精胍菌素,脱氧精胍菌素作为一种新型的免疫抑制剂，已被成功用于治疗肾移植急性排斥反应和多种自身免疫性疾病的动物模型,其作用机制并不完全清楚，目前认为是干扰核因子的激活，近年来用于治疗难治性ANCA相关性血管炎已取得一定效果。用法为05mg/kgd,来氟米特,2040mg/d国外多用于维持期治疗，国内尚用于诱导期治疗,谢谢！,
