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1、非甾体抗炎药（NSAIDs）药理学特点与安全性浅析,山东省立医院 临床药学 2014.12,NSAIDs简介典型ADR代表药物,非甾体抗炎药（Non-Steroid Anti-Inflammtory Drugs.NSAIDs)又名解热镇痛抗炎药，大多数药物均具有解 热、镇痛、抗炎作用，同时尚有抑制血小板 聚集作用。,NSAIDs简介,NSAIDs简介,NSAIDs简介,抑制前列腺素合成是NSAIDs的主要作用机制。PGE2、PGI2和PGD2在炎症中起重要作用，引起血管扩张和加重水肿、增加血管的通透性，同时能增加伤害感受器对疼痛刺激的敏感性。PGE2和PGI1对胃肠道和肾脏功能有多种保护作用。
2、对环氧化酶（COX-1）和COX-2作用的选择性是其发挥不同药理作用和引起不良反应的主要原因之一。,NSAIDs简介,大多数NSAIDs是弱酸半衰期长短不一多数NSAIDs都与血浆蛋白广泛结合 NSAIDs主要在肝脏代谢成有/无活性的代谢产物，经肾脏排出肾或肝脏功能降低可能延长一些NSAIDs体内的清除时间,NSAIDs简介,NSAIDs简介典型ADR代表药物,消化道毒性,高危人群：年龄 65岁（男性易发），消化道溃疡病史或酒精滥用（1天3次及以上饮用含酒精饮料），重要器官功能障碍，长期大剂量使用NSAIDs,不良反应,不良反应,肾毒性,高危人群：年龄 65岁，体液失衡，间质性肾炎，肾乳头坏死
3、，同时合并使用其他肾毒性药物（包括环孢霉素，顺铂）和经肾脏排泄的化疗药物及利尿剂,心血管毒性,高危人群：禁用于冠状动脉搭桥手术（CABG）围手术期疼痛的治疗，存在心血管病的病史或存在心血管疾病的高危因素，同时服用抗凝剂，如华法令或者肝素，可能显著增加出血风险。,对应措施：应该警惕患者在用药中出现的诸如胸痛、气短、无力、言语含糊等症状和体征，如果出现高血压或原有高血压进展，则中止使用NSAID,不良反应,哮 喘,不良反应,不良反应哮喘,肝毒性2011年1月，FDA要求药品生产企业限制对乙酰氨基酚的含量，不得超过325毫克/片美国食品与药物管理局（FDA）近日又发出公告，限制医生对含有对乙酰氨基酚
4、成分的感冒药的使用,不良反应,72 h 内口服法首剂乙酰半胱氨酸（NAC）140mg/kg,后每4 h 口服NAC 70 mg/kg，共17 剂，总量1330mgkg病情严重者可采用静脉给药，首剂140 mgkg，以后每4 h 静脉注射70 mgkg，共12 剂，总量980 mgkgNAC应尽早应用，12 h 内给药疗效满意，24 h 疗效较差。治疗中应进行血药浓度监测，直到用药16 h 后对乙酰氨基酚血药浓度降到25 mg/L为止,过 敏 塞来昔布、帕瑞昔布,不良反应,临床用药提示剂量限制,两种NSAIDs不宜联用不宜与喹诺酮类药物联用升高降糖药、抗凝药血药浓度降低抗高血压药物治疗效果与糖皮
5、质激素联用，特别是大剂量长疗程时，增加出血风险,临床用药提示药物相互作用,NSAIDs简介典型ADR代表药物,依托考昔：高选择性,依托考昔具有对COX2的高选择性(COX-1 IC50/COX-2 IC50)。这里的高选择性是相对概念，是相对于对COX1的选择性。依托考昔对COX2的高选择性意味着对COX1的影响远低于其他药物。但并不意味着依托考昔对COX2的抑制性也远远高于其他COX2抑制剂。从药理上看，选择性COX2抑制剂的IC50抑制COX-2所需浓度均在(0.5-1.1)M之间。,D.RIENDEAU,M.D.,et al.Etoricoxib(MK-0663):Preclinical
6、 Profile and Comparison with Other Agents That Selectively Inhibit Cyclooxygenase-2.JPET2001;296:558566,药代动力学比较,高选择性环氧酶-2抑制剂依托考昔在疼痛应用中的进展依托考昔药学专家顾问会议纪要 中国医院用药评价与分析 2013，13（10）：865-868,Cl,SO2CH3,CH3,N,N,化学名称：5-氯-6-甲基-3-(4-甲基磺酰苯基)-2,3-联吡啶。分子式C18H15CIN2O2S，分子量358.84,甲磺酰基增加药物对COX-2的选择性 不产生与磺胺类药物的交叉过敏 磺胺
7、类过敏患者可用,Friesen RW,et al.Bioorg Med Chem Lett.1998;8:27772782;Penning TD,et al.J Med Chem.1997;40:13471365;Riendeau D,et al.J Pharmacol Exp Ther.2001;296:558566.,依托考昔独特的化学结构式,依托考昔：代谢酶,依托考昔主要代谢途径是由细胞色素P450 3A4代谢酶细胞色素P450 3A4抑制剂与本药联用不会产生具有临床意义的相互作用抗酸剂对本品的药代动力学不产生具有临床意义的影响P450是一个超基因家族，参与编码500多种酶蛋白P4503
8、A4酶在多数人群中占人体总P450的50%,塞来昔布的代谢酶是P450 2C9 代谢酶塞来昔布与抗酸剂（铝剂和镁剂）同服，其血药浓度会降低根据病史在已知或怀疑有P450 2C9 代谢酶缺乏的患者，应慎用塞来昔布，因为代谢清除的减低会导致塞来昔布的血药浓度异常增高,1。依托考昔说明书2。生物药剂学与药物动力学，第4版，刘建平主编,依托考昔：特殊人群用药/肝肾功能不全,肝功能不全轻度肝功能不全患者（ChildPugh评分56），本品使用剂量不应超过60mg每日1次。中度肝功能不全患者（ChildPugh评分79），应当减量，不应超过每隔一日60mg的剂量，且可以考虑30mg每日1次的使用剂量。重度
9、肝功能不全患者（ChildPugh评分9），目前尚无临床或药代动力学资料。肾功能不全对于轻度肾功能不全(肌酐清除率30mL/min)患者不需要调整剂量。对晚期肾脏疾病患者，不推荐用本品治疗。肌酐清除率30ml/min的患者应用本品的临床经验非常有限。如必须用本品开始治疗这些患者，建议密切监测患者的肾功能。,1、依托考昔说明书,依托考昔：特殊人群用药/老年人,老年人不需调整剂量。1老年人(65岁及以上)的药代动力学特性与年轻人类似。1,1、依托考昔说明书2、塞来昔布说明书,依托考昔：与抗凝血药物合用,华法林长期使用华法林治疗稳定的患者，应用依托考昔每日120mg，凝血酶原时间国际标准化比值（IN
10、R）约增高13%。对接受华法林或类似药物治疗的患者，开始用本品治疗或改变治疗方案时，应当监测INR值，尤其是在初始的几天。1低分子肝素钠低分子肝素钠说明书在药物相互作用中提及不建议同非甾体类消炎镇痛药（全身性）联合使用，因为有增加出血的风险（非甾体类消炎镇痛药抑制血小板功能和对胃十二指肠的侵蚀作用）。2如必需与非甾体抗炎药联合使用，需加强临床监测。2,1、依托考昔说明书2、低分子肝素钠说明书,Published online May 30,2013 http:/dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(13)60900-9,荟萃分析：NSAIDs 对血管和上消化道的影响,目前
11、对非甾体类抗炎药(NSAIDs)包括选择性COX2 抑制剂(coxibs)和传统NSAIDs(tNSAIDs)对血管和消化道影响差异还不清楚，尤其是在血管疾病高危患者中。本文旨在对RCT研究进行Meta分析来提供这方面的资料信息。,研究背景与目的,该荟萃分析纳入280 项比较NSAIDs 和安慰剂的研究(124513 名患者)及474 项一种NSAID 对比另一种NSAID 研究(229296 名患者)。Total participants:353809coxib vs placebo:184 trials coxib vs tNSAID:113 trials Any tNSAID vs an
12、y other tNSAID:335 trialsCoxib vs other coxib:35 trials血管事件主要终点是主要血管事件(非致命性心肌梗塞、非致命性卒中或血管死亡)，次要终点是主要冠脉事件(非致命性心肌梗塞或冠脉死亡)，卒中，心衰入院的，任何原因导致的死亡；上消化道事件主要终点是上消化道并发症(穿孔、梗阻或出血)。,研究设计与方法,纳入的RCT研究中主要NSAIDs的使用剂量和药理特性,患者基线特征,平均年龄:61 years女性:68%动脉粥样硬化史:9%糖尿病史:7%上消化道溃疡史:7%正在使用阿司匹林:20%正在使用PPI:17%吸烟者:13%RA or OA:83%
13、,Coxib和双氯芬酸增加主要血管事件风险(RR:1.37)和主要冠脉事件风险（RR:1.76)布洛芬显著增加主要冠脉事件(RR:2.22)，增加主要血管事件未达到统计学差异(p=014)萘普生未增加主要血管事件和主要冠脉事件风险,主要研究结果：主要血管事件和主要冠脉事件,主要研究结果：上消化道并发症,所有NSAIDs都有增加上消化道并发症的风险（以出血最为常见）布洛芬和萘普生增加上消化道并发症的风险更高,在使用NSAIDs药物6个月内使主要血管事件风险增加的证据非常有限。coxibs(p=006)双氯芬酸(p=00329)在使用NSAIDs药物6个月内使上消化道并发症风险增加的证据多且确切。
14、coxibs(255,99%CI 149435)双氯芬酸(393,216713)布洛芬(573,3241014)萘普生(631,3811044),研究结果：用药时间与不良事件的发生,对于血管疾病的低危患者，可预见的血管事件的绝对发生率是很小的，和选择哪一种NSAIDs没有关系。高剂量的布洛芬也会增加血管事件的发生风险，其上消化道事件的风险高于任何一种coxib或双氯芬酸高剂量萘普生与增加血管事件的风险无相关性，其上消化道事件的风险高于任何一种coxib或双氯芬酸,研究结果：血管事件与上消化道事件,大剂量双氯芬酸和布洛芬的血管性风险与昔布类药物相似NSAIDs 增加血管和消化道风险，但这些风险可
15、以预估，有助于临床医师决策,研究结论,依托考昔：胃肠道安全性,服用NSAIDs的人数众多，特别是老年人，危险更高，减少NSAIDs相关胃肠道事件发生，推动了选择性COX2抑制剂的发展。在关节疼痛方面，COX2抑制剂被证实与传统NSAIDs有相近的止痛作用，但却能明显减少严重的胃肠道并发症。COX2抑制剂是除了消灭幽门螺旋杆菌和质子泵抑制剂的广泛使用以外，自1994年以来大量减少了因胃肠道并发症而住院治疗的又一重要因素。,Kellys Textbook of Rheumatology，第8版（上卷），北京大学医学出版社,MEDAL研究,46 个国家、1380个中心参与 纳入34,701位病人(2
16、4,500 OA+9,700 RA),规模最大,MEDAL：依托考昔与双氯芬酸长期治疗关节炎的对比研究,平均追踪时间达18 月 10,000人追踪 24月 最长追踪至 40 月,观察时间最长,第一个以心血管安全为首要终点的关节炎长期研究,证据可信,38%有心血管风险病人 35%低剂量阿司匹林常规服用患者,模拟真实状况,MEDAL 项目包括 3 个前瞻性设计试验,总计=34,701人,Adapted from Cannon CP,et al.Lancet.2006;368:17711781.,已成功完成的临床试验,急性痛风痛经骨科术后痛 手术痛,骨关节炎类风关下背痛强直性脊柱炎,急性疼痛,慢性疼
17、痛,依托考昔对比双氯芬酸动脉血栓栓塞性事件累积发生率相似,Cannon CP,et al.Lancet.2006;368:17711781.,风险人群依托考昔 16,81913,36210,7358,2776,4274,024805 双氯芬酸16,48312,80110,1447,9036,2143,832815,累积发生率,%(95%CI),月数,0,6,42,24,0,12,18,30,36,6,5,4,3,2,1,2,依托考昔 60和 90 mg汇总(272 events)双氯芬酸150 mg(272 events),依托考昔 vs 双氯芬酸Hazard Ratio=0.96(95%CI
18、:0.81,1.13),P=0.605,依托考昔的药物经济学分析,一项来自英国医疗保险数据库和相关文献报道的针对依托考昔治疗骨关节炎和类风湿关节炎的成本效益分析研究1显示：因使用依托考昔减少了胃肠道不良事件或不需要使用胃肠保护剂，部分抵消了依托考昔和传统NSAIDs的药品购置费用的差价。由传统非选择性NSAIDS换用依托考昔可降低因ADR发生而导致的英国医疗保险费用支出。,Economic Evaluation of Etoricoxib versus Non-Selective NSAIDs in the Treatment of Osteoarthritis and Rheumatoid
19、Arthritis Patients in the UK.Pharmacoeconomics 2004;22(10):643-660,依托考昔对COX2的高选择性意味着对COX1的影响远低于其他药物，即更好的胃肠道安全性；心血管风险是所有NSAIDs类药物的类效应，临床治疗需综合评估；依托考昔血药浓度达峰时间短，半衰期长，生物利用度和表观分布容积高，决定了其临床疗效“快/长/强”和方便给药；与其他NSAIDs包括COX2抑制剂比较，具有较明显的优势；依托考昔药理学的特征，决定其具有较佳的风险/效益比。,关 注,药品限量：“天花板效应”。患者用药后反应：消化道反应、出血、血压异常、诱发哮喘等。健康教育：饮酒史（含酒精饮料）、合并用药、解热镇痛药中的成分。,MERRY CHRISTMAS,
