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1、关注内脏脂肪和脂肪肝,主要内容,关注内脏脂肪,关注脂肪肝,内脏脂肪的评价指标及分布的种族差异内脏脂肪增多的危害GLP-1受体激动剂降低体重，减少内脏脂肪,虽然BMI较欧美人低，中国人中心性肥胖依然严重,中国肥胖发病率大约是美国的1/3,中国中心性肥胖发病率超过美国的1/2,China National Diabetes and Metabolic Disorders Study Group.PLoS ONE.2013;8(3):e57319;Ford ES,et al.Int J Obes(Lond).2011;35:736-43.,中国标准肥胖:BMI28kg/m2 中心性肥胖:腰围 男90
2、cm,女85cm,数据分别来自20072008年,中国和美国成人(20岁),中国 n=46024;美国 n=5555,美国标准肥胖:BMI30kg/m2 中心性肥胖:腰围 男102cm,女88cm,中心性肥胖,中心性肥胖（腹型肥胖）：-WHO标准：腰臀比（Waist-Hip Ratio，WHR），男性0.9，女性0.85-ATP III：腰围，男性102cm，女性88cm-IDF 2005 代谢综合征标准：欧洲男性腰围94cm，女性腰围80cm 不同种族腰围有各自的参考值 中国男性腰围90cm，女性腰围80cm,1.Circulation.2009 Oct 20;120(16):1640-5.
3、doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.109.192644.Epub 2009 Oct 5.2.Diabet Med.2006 May;23(5):469-80.,如何评估内脏脂肪？,An ideal measure of body fat should be precise with small measurement error;accessible,in terms of simplicity,cost,and easy to perform;acceptable to the subject;well documented with published referenc
4、e values.,评估内脏脂肪：影像学 or 腰围？,影像学检查被认为是最精确的评估体脂分布的手段，可测量总脂肪、皮下脂肪和内脏脂肪面积，其精度可达不超过1%的误差。腰围是最常用的评估内脏脂肪的“替代”手段，它与成人心血管风险有很强的相关性。腰围和腰臀比是临床最常用的指标，其与内脏脂肪的相关系数在0.5-0.8之间。,Encyclopedia of Human Nutrition(Second Edition),2005,389-399,CT显示的内脏脂肪与皮下脂肪,腰围是评价中心性肥胖最常用的临床指标,中国成人(18岁)超重/肥胖诊断标准,中国肥胖问题工作组.中国成人超重和肥胖症预防与控制
5、指南(试用),2003；China National Diabetes and Metabolic Disorders Study Group.PLoS ONE.2013;8(3):e57319;,亚洲人的内脏脂肪含量显著高于白种人和非洲人,纳入已发表的与种族差异相关的内脏型肥胖研究的亚组数据(共340亚组，来自195个研究)不同性别和种族，根据CT测量的内脏脂肪与皮下脂肪面积的比值平均数进行比较,P0.001,1:与非洲人比较;2:与白种人比较.,Andr Tchernof,et al.Physiol Rev.2013;93:359404.,根据腰围四分位进行分组，内脏/皮下脂肪含量使用CT
6、进行测量,International Journal of Obesity,2006;30:11635.,内脏脂肪与皮下脂肪的比值,相同腰围下，亚洲人较白种人内脏脂肪含量更高,n=416,白种人,日本人,内脏脂肪在不同种族中存在明显差异,内脏脂肪过多增加糖尿病和心血管代谢风险,Andr Tchernof,et al.Physiol Rev.2013;93:359404.,内脏型肥胖是中国人糖尿病发病的显著危险因素,多变量逻辑回归模型中危险因素与糖尿病发病之间的关系,上海市区381例非糖尿病志愿者参与，平均随访7.8年，其中290例完成(63例发展为糖尿病)结果显示，内脏脂肪90 cm2(内脏型
7、肥胖)，糖尿病发病风险显著增加校正年龄、IGR、高血压和血脂异常,Ye Y.,et al.Int J Obes(Lond).2009;33(9):1058-62.,内脏脂肪与心血管事件和癌症相关,*调整了年龄、性别、收缩压及治疗、糖尿病、血脂、吸烟及BMI,Framingham心脏研究的3086例受试者，中位随访5年，共发生90起心血管事件和141例癌症，评估内脏脂肪与事件的相对风险,J Am Coll Cardiol.2013 Jul 1.pii:S0735-1097(13)02554-0.doi:10.1016/j.jacc.2013.06.027.Epub ahead of print,
8、影像学检查和腰围是评估内脏脂肪的主要临床指标；亚洲人的内脏脂肪含量相对高于其他种族内脏脂肪过多增加糖尿病、心血管代谢疾病和癌症的发生风险有无药物干预降低内脏脂肪的研究？,小结,动物实验:利拉鲁肽减少大鼠肠系膜(内脏)脂肪沉积,1.Lykkegaard et al.Schizophr Res 2008;103:94103.,奥氮平/利拉鲁肽,奥氮平,利拉鲁肽,生理盐水,肠系膜脂肪(g),大鼠的肠系膜脂肪与人的内脏脂肪相关1,雌性SD大鼠(n=20)；奥氮平，抗精神病药，具有体重增加等作用,体重降低的2/3是脂肪组织的减少(利拉鲁肽1.8mg),利拉鲁肽降低体重主要减少脂肪组织,Jendle et
9、 al.Diabetes Obes Metab.2009;11:116372.,LEAD-2研究,利拉鲁肽主要减少内脏脂肪,数据为均数标准差;*p0.05 vs.格列美脲+二甲双胍;n=160.,Jendle et al.Diabetes Obes Metab.2009;11:116372.,利拉鲁肽治疗3周即显著减少腰围和内脏脂肪,日本2型糖尿病伴肥胖患者20例平均BMI:28.35.2kg/m2利拉鲁肽治疗206.4天治疗前后相比，腰围、腰臀比和内脏脂肪面积显著降低,BMI,体重指数;W/H,腰/臀比;eVFA,评估内脏脂肪面积,Inoue et al.Cardiovascular Dia
10、betology 2011,10:109,影像学检查和腰围是评估内脏脂肪的主要临床指标；亚洲人的内脏脂肪含量相对高于其他种族内脏脂肪过多增加糖尿病、心血管代谢疾病和癌症的发生风险利拉鲁肽降低体重，以减少内脏脂肪为主,小结,主要内容,关注内脏脂肪,关注脂肪肝,脂肪肝与内脏脂肪相关临床研究显示GLP-1RA改善肝脏脂肪变性GLP-1RA改善脂肪肝的可能机制,内脏脂肪与脂肪肝具有相关性,非酒精性脂肪肝(NAFLD)与中心性肥胖显著相关,CAP had a significant linear correlation with visceral fat area(all P value 0.001),
11、A.whole population,B.male,C.female,Kuang Joo Kim,et al.Oral Presentation#15.49th EASD annual meeting.2013 Barcelona,CAP,controlled attenuation parameter,受控衰减参数,脂肪性肝病的诊断方法：Liver biopsyCTMRI(1H MRS)FibroScanUltrasound因缺乏特异性的临床表现和实验室检查，目前影像学检查仍是首选。,脂肪肝的诊断与筛查,目前仍没有广泛适用的评估NAFLD风险的筛查方法！,NAFLD风险自我评估量表的开发,K
12、uang Joo Kim,et al.Oral Presentation#15.49th EASD annual meeting.,样本：2008-2010年韩国Ilsan医院国民医疗保险服务数据库中的15676例患者(男性8313例，女性7363例)排除标准：男性饮酒量140g/周,女性70g/周存在肝脏疾病和甲状腺异常腹部超声检查确诊NAFLD患者6455例,逻辑回归分析与NAFLD相关的独立风险因素,NAFLD风险自我评估量表,Kuang Joo Kim,et al.Oral Presentation#15.49th EASD annual meeting.,自评量表分值范围是015分。
13、如果患者总分 8分，则提示具有NAFLD的高风险，应该咨询医生进行进一步的检查。,NAFLD风险自我评估量表的验证与评价,Kuang Joo Kim,et al.Oral Presentation#15.49th EASD annual meeting.,自评量表与腹部超声结果比较：以8分为切点，可以筛出58%（男）和36%（女）的NAFLD患者。敏感性分别是80%和77%，特异性为67%和81%。自评量表与目前发表的其他NAFLD 筛查公式计算结果比较，预测效力相当。自评量表分析指标简单、易得，可以在临床不同人群中推广使用。,NAFLD增加糖尿病和心血管疾病的发生风险,Anstee QM,e
14、t al.Nat Rev Gastroenterol Hepatol.2013 Jun;10(6):330-44.,当前，尚未批准任何药物用于治疗2型糖尿病患者合并NAFLD；GLP-1类新型降糖药能否同时改善NAFLD？,Daniel JC.,et al.PLoS ONE.2012;7(12):e50117.,T2DM合并肥胖、肝脂肪变性n=25(利拉鲁肽6例，艾塞那肽19例)GLP-1RA治疗6个月1H MRS检测肝内脂肪治疗后肝内脂肪下降42%,GLP-1RA显著降低肝内脂肪含量,艾塞那肽治疗3年，ALT显著降低，作用长期维持ALT改善程度与体重减轻相关，体重下降越多，ALT降低越明显,
15、GLP-1RA改善肝酶的作用可长期维持,Klonoff DC.,et al.Curr Med Res Opin.2008;24(1):275-86.,利拉鲁肽改善肝脏炎症和纤维化的作用更强,Ohki,T.,et al.The Scientific World Journal,2012,ID 496453.doi:10.1100/2012/496453,利拉鲁肽显著改善APRI指数,利拉鲁肽显著降低ALT水平,APRI指数(AST比血小板计数比值指数)：反映肝纤维化程度指标,GLP-1受体激动剂改善脂肪肝的可能机制,胰岛素抵抗改善,直接作用？,人肝细胞存在GLP-1受体,以不同剂量exendin
16、-4处理HepG2和Huh7细胞GLP-1受体的mRNA 和蛋白表达增加(exendin-4剂量100nM和500nM)，且与剂量增加相关,Lee J,et al.PLoS ONE.2012;7(2):e31394.,Gupta NA.,et al.Hepatology.2010,5(1):158492.,GLP-1RA减少肝细胞内脂肪积聚,原代肝细胞培养,GLP-1抑制脂肪合成酶的表达和活性,并增加脂肪酸氧化酶的表达,Ben-Shlomo S.,et al.J Hepatol.2011,54(6):121423.,脂肪合成关键酶：FAS：脂肪酸合成酶；SCD-1：硬脂酰辅酶A去饱和酶-1，抑
17、脂肪酸氧化；转录因子：SREBP-1c，固醇调节元件结合蛋白-1c，促进脂肪合成，甘油三酯沉积；脂肪酸氧化酶：CPT1：肉毒碱棕榈酰转移酶-1，促进游离脂肪酸的氧化，抑制脂质沉积；蛋白分析：ACC：乙酰辅酶A羧化酶，促进脂肪合成，磷酸化（p-ACC）后失活。,Ben-Shlomo S.et al.J Hepatol.2011,54(6):121423.,体外研究：GLP-1抑制肝细胞中炎症因子的表达,体内研究：DPP-4缺陷大鼠肝细胞促炎症和促纤维化细胞因子的mRNA表达下降,PAI-1：纤溶酶原激活抑制蛋白-1；CTGF：结缔组织生长因子；TGFB：转化生长因子b；ANG：血管紧张素,GLP
18、-1抗肝脏炎症和纤维化的直接作用,可能的作用机制：通过cAMP水平升高介导,脂肪肝，尤其是NAFLD与内脏脂肪显著相关研究证实GLP-1RA能显著降低肝脏脂肪含量及炎症和纤维化的临床指标GLP-1RA改善脂肪肝的可能机制包括直接作用和改善胰岛素抵抗的间接作用,小结,LEAN研究：利拉鲁肽对NASH的疗效和安全性,Newsome P.et al.2012 EASD report,LEAN:Liraglutides Efficacy&Action in NASH(NCT:01237119),更多GLP-1RA应用于NASH的临床研究,*MRS:Magnetic Resonance Spectroscopy,磁共振波谱,Newsome P.et al.2012 EASD report,更多GLP-1RA干预脂肪性肝病的临床研究结果值得期待！,谢谢!,
