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1、利拉鲁肽减少内脏脂肪 降糖之外，更多获益,主要内容,2型糖尿病应进行多因素综合管理,内脏脂肪过多严重危害2型糖尿病患者的健康,利拉鲁肽减少内脏脂肪给患者带来更多获益,T2DM两大病理生理缺陷胰岛素抵抗和早相分泌缺失,胰岛素抵抗与多种疾病相关,肥胖可增加胰岛素抵抗程度,增加胰岛素抵抗损害细胞功能增加心血管疾病风险,Chan et al.Diabetes Care 1994;17:961;Colditz et al.Ann Intern Med 1995;122:481,肥胖可增加T2DM的发生风险,国内外指南一致关注T2DM的综合管理,Handelsman Y,at el,Endocrine p
2、ractice,2011;17(suppl2),March/April;2010版中国2型糖尿病防治指南.,2011 AACE指南：“以全面考虑糖尿病大血管及微血管并发症的预防为治疗目标”，而不仅关注“血糖的达标”综合性糖尿病管理方案包括：降糖、降压、调脂、体重管理和抗凝,2010 CDS指南：应针对2型糖尿病患者采用科学、合理、基于循证医学的综合性治疗策略，包括降糖、降压、调脂、抗凝、控制体重和改善生活方式等治疗措施,主要内容,2型糖尿病应进行多因素综合管理,内脏脂肪过多严重危害2型糖尿病患者的健康,利拉鲁肽减少内脏脂肪给患者带来更多获益,2型糖尿病人群,肥胖/超重的患病率高于非糖尿病者,%
3、,2型糖尿病患者中，90%同时合并肥胖/超重体重每增加1公斤，糖尿病发病风险升高9%,1.Mokdad AH,et al.Diabetes Care.2000;23(9):1278-83;2.Parvez Hossain,et al.N Engl J Med.2007;356(3):213-5;3.China National Diabetes and Metabolic Disorders Study Group.PLoS ONE,2013,8(3):e57319.,20072008年,中国成人(20岁),n=46024超重(BMI24,28kg/m2),肥胖(BMI28kg/m2),内脏型
4、肥胖(腰围男90cm,女85cm),肥胖可增加2型糖尿病和心血管疾病的发生风险,1.Mokdad AH,et al.Diabetes Care.2000;23(9):1278-83;2.Parvez Hossain,et al.N Engl J Med.2007;356(3):213-5.3.Bogers et al.Arch Intern Med 2007;167:17208,体重每增加1公斤，糖尿病发病风险升高9%,2型糖尿病患者中，90%合并肥胖/超重,BMI每增加5Kg/m2，冠心病死亡率增加30%,中国2型糖尿病人群中：肥胖发病率为 24.3%内脏型肥胖发病率高达 45.4%,2型糖
5、尿病患者的内脏型肥胖发病率更高,China National Diabetes and Metabolic Disorders Study Group.PLoS ONE,2013,8(3):e57319.,20072008年,中国成人(20岁),n=46024超重(BMI24,28kg/m2),肥胖(BMI28kg/m2),内脏型肥胖(腰围男90m,女85cm),脂肪组织的分布和肥胖的类型,内脏脂肪(VAT)又叫腹内脂肪、啤酒肚、中心肥胖脂肪堆积在腹腔/腰部以上（苹果形体型）内脏脂肪浸入所有重要内脏器官，如胃、肾脏、心脏和胰腺,皮下脂肪(SAT)位于皮肤下，会形成脂肪窝或者脂肪团脂肪堆积在腰部
6、以下（梨形体型）,腰围是评价内脏型肥胖最常用的临床指标,中国成人(18岁)超重/肥胖诊断标准,中国肥胖问题工作组.中国成人超重和肥胖症预防与控制指南(试用),2003；China National Diabetes and Metabolic Disorders Study Group.PLoS ONE.2013;8(3):e57319;,虽然BMI较欧美人低，中国人内脏型肥胖依然严重,中国肥胖发病率大约是美国的1/3,中国内脏型肥胖发病率超过美国的1/2,China National Diabetes and Metabolic Disorders Study Group.PLoS ONE.
7、2013;8(3):e57319;Ford ES,et al.Int J Obes(Lond).2011;35:736-43.,中国标准肥胖:BMI28kg/m2 内脏型肥胖:腰围 男90cm,女85cm,数据分别来自20072008年,中国和美国成人(20岁),中国 n=46024;美国 n=5555,美国标准肥胖:BMI30kg/m2 内脏型肥胖:腰围 男102cm,女88cm,内脏型肥胖是中国人糖尿病发病的显著危险因素,多变量逻辑回归模型中危险因素与糖尿病发病之间的关系,上海市区381例非糖尿病志愿者参与，平均随访7.8年，其中290例完成(63例发展为糖尿病)结果显示，内脏脂肪90 c
8、m2(内脏型肥胖)，糖尿病发病风险显著增加校正年龄、IGR、高血压和血脂异常,Ye Y.,et al.Int J Obes(Lond).2009;33(9):1058-62.,CT扫描：2位研究对象的BMI和总脂肪含量相同,Desprs J-P.Eur Heart J Suppl.2006;8(suppl B):B4-12.,脂肪量:19.8kg内脏脂肪:155cm2,脂肪量:19.8kg内脏脂肪:96cm2,BMI与总脂肪量相同，但内脏脂肪含量可不同,根据腰围四分位进行分组，内脏/皮下脂肪含量使用CT进行测量,International Journal of Obesity,2006;30:
9、11635.,内脏脂肪与皮下脂肪的比值,相同腰围下，亚洲人较白种人内脏脂肪含量更高,n=416,白种人,日本人,内脏脂肪过多增加糖尿病和心血管代谢风险,Andr Tchernof,et al.Physiol Rev.2013;93:359404.,内脏脂肪分泌多种对代谢有害的脂肪/炎症因子,Wajchenberg BL.,et al.Horm Metab Res.2002;34:616-21.,内脏脂肪(VAT)与皮下脂肪(SAT)脂肪细胞的主要特点比较,内脏脂肪通过大量游离脂肪酸损害细胞,Haber et al 2003;Zraika et al 2002,FFA,胰岛素抵抗高甘油三酯血症,
10、FFA:游离脂肪酸,内脏&全身循环,门脉系统,短期刺激胰岛素分泌 长期损害细胞分泌功能,内脏脂肪增加，胰岛素抵抗程度加重,Indulekha K,Clinical Biochemistry,2011;44:281287,内脏脂肪不同四分位患者的胰岛素抵抗程度,皮下脂肪不同四分位患者的胰岛素抵抗程度,Log HOMA-IR,Log HOMA-IR,（177.8）,（259.8）,内脏脂肪（cm2）,皮下脂肪（cm2）,p=0.040,p=0.147,研究对象随机从CURES 研究中选出(Chennai Urban Rural Epidemiological Study,India),n=227内
11、脏脂肪通过CT测定,Carey VJ.;et al.Am J Epidemiol,1997;145(7):614-9.,随内脏脂肪增加，2型糖尿病发生风险增高,腰围增大(内脏脂肪增多)是2型糖尿病发生风险增高的重要预测指标,护士健康研究(1986-1994年),n=43581校正年龄、家族病史、吸烟、运动以及饮食因素采用比例风险模型评估连续脂肪分布量的2型糖尿病发生风险变化程度,Dagenais GR.;et al.Am Heart J 2005;149:54-60.,随内脏脂肪增加，心血管事件风险增高,HOPE研究,n=8802,HOPE:Heart Outcomes Protection
12、Evaluation,随访4.5年，校正BMI，年龄，吸烟，性别，心血管疾病，糖尿病，HDL-胆固醇，总胆固醇等因素,体重降低10可以带来多重益处,%,全因死亡,糖尿病死亡风险,肥胖相关肿瘤风险,空腹血糖,1.Williamson DF,et al.Am J Epidemiol 1995;141:1128-412.Lean MEJ,et al.Diabetic Med 1990;7:228-333.Anderson et al.J Am Coll Nutr 2003;22:3319,降低体重可以延长2型糖尿病患者的预期寿命,2型糖尿病患者:确诊后第一年，每减少1kg体重，预期寿命增加3-4个月
13、 体重减少10kg预计可恢复大约 35%的预期寿命,Lean et al.Diabetes Metab 1990;7:22833,从诊断后的预期寿命(年),前12个月体重的减少(kg),内脏脂肪减少可降低心血管代谢危险因子数,日本人群,年龄48.010.5岁,BMI 24.22.9 kg/m2,N=2336采用腹部生物电阻抗分析(BIA)技术检测3个代谢危险因子：血压升高(SBP130mmHg 和/或 DBP85mmHg)、血脂异常(空腹或餐后甘油三酯分别1.69或2.27mmol/l 和/或 HDL-C1.04mmol/l)、血糖异常/糖耐量受损(空腹或餐后血糖分别6.1或7.77mmol/
14、l),内脏脂肪堆积而非肥胖显著增加危险因子数,1年后内脏脂肪减少与危险因子数变化显著相关,直接减少内脏脂肪的治疗可以改善血糖、血脂等心血管疾病的危险因子,Diabetes Care.2007;30(9):2392-4.,主要内容,2型糖尿病应进行多因素综合管理,内脏脂肪过多严重危害2型糖尿病患者的健康,利拉鲁肽减少内脏脂肪给患者带来更多获益,糖尿病早期治疗药物对血糖、体重及内脏脂肪的作用,1.Silvil E,JAMA.2002;287:360-72;2.AACE Comprehensive Diabetes Management Algorithm.Endocr Pract.2013;19:
15、327-36.,GLP-1降低体重的作用机制,Holst.Physiol Rev.2007;87:140939.,原代肝细胞培养,GLP-1抑制脂肪合成酶的表达和活性,并增加脂肪酸氧化酶的表达,Ben-Shlomo S.,et al.J Hepatol.2011,54(6):121423.,脂肪合成关键酶：FAS：脂肪酸合成酶；SCD-1：硬脂酰辅酶A去饱和酶-1，抑脂肪酸氧化；转录因子：SREBP-1c，固醇调节元件结合蛋白-1c，促进脂肪合成，甘油三酯沉积；脂肪酸氧化酶：CPT1：肉毒碱棕榈酰转移酶-1，促进游离脂肪酸的氧化，抑制脂质沉积；蛋白分析：ACC：乙酰辅酶A羧化酶，促进脂肪合成，
16、磷酸化（p-ACC）后失活。,病例报道:GLP-1RA显著降低肝脏脂肪含量,Tushuizen M.E.,et al.Liver International,2006.26:10157.,1H MRS:质子核磁,59岁男性,2型糖尿病艾塞那肽+二甲双胍治疗44周腹部MRI和 1H MRS检测肝脂肪含量肝脂肪含量降低73%肝酶显著改善(ALT由46降至20IU/L，下降26IU/L),Daniel JC.,et al.PLoS ONE.2012;7(12):e50117.,T2DM合并肥胖、肝脂肪变性n=25(利拉鲁肽6例，艾塞那肽19例)GLP-1RA治疗6个月1H MRS检测肝内脂肪治疗后肝
17、内脂肪下降42%,GLP-1RA显著降低肝内脂肪含量,利拉鲁肽减少大鼠肠系膜(内脏)脂肪沉积,1.Lykkegaard et al.Schizophr Res 2008;103:94103.,奥氮平/利拉鲁肽,奥氮平,利拉鲁肽,生理盐水,肠系膜脂肪(g),大鼠的肠系膜脂肪与人的内脏脂肪相关1,雌性SD大鼠(n=20)；奥氮平，抗精神病药，具有体重增加等作用,利拉鲁肽能够显著且持久的降低体重,Nauck M.,et al.Diabetes Obes Metab.2013;15(3):204-12.,LEAD-2研究两年结果,体重的变化(kg),各组均与二甲双胍联用,体重降低的2/3是脂肪组织的减
18、少(利拉鲁肽1.8mg),利拉鲁肽降低体重主要减少脂肪组织,Jendle et al.Diabetes Obes Metab.2009;11:116372.,LEAD-2研究,利拉鲁肽主要减少内脏脂肪,数据为均数标准差;*p0.05 vs.格列美脲+二甲双胍;n=160.,Jendle et al.Diabetes Obes Metab.2009;11:116372.,腰围(cm),利拉鲁肽显著减小腰围,Nauck et al.Diabetes Care.2009;32:8490.,LEAD-2研究,平均值SD,基线腰围越大，利拉鲁肽降低腰围(内脏脂肪)越多,Zinman B,et al.Di
19、abetes 2010;59(Suppl.1)(Abstract 1894-P).,利拉鲁肽降低腰围的作用与基线水平相关荟萃分析：纳入LEAD1-6,Lira-DPP-4i研究治疗26周的数据,利拉鲁肽治疗3周即显著减少腰围和内脏脂肪,日本2型糖尿病伴肥胖患者20例平均BMI:28.35.2kg/m2利拉鲁肽治疗206.4天治疗前后相比，腰围、腰臀比和内脏脂肪面积显著降低,BMI,体重指数;W/H,腰/臀比;eVFA,评估内脏脂肪面积,Inoue et al.Cardiovascular Diabetology 2011,10:109,2013AACE最新指南:关注肥胖/超重和GLP-1受体激
20、动剂,AACE Comprehensive Diabetes Management Algorithm.Endocr Pract.2013;19:327-36,AACE:美国临床内分泌专家协会,推荐GLP-1受体激动剂作为仅次于二甲双胍的优先用药选择,以及二甲双胍联合用药的首选;阐明GLP-1受体激动剂疗效好、临床获益多、不良反应少。,将肥胖/超重治疗列为糖尿病前期人群的一线治疗,强调减轻体重也可以降低血糖;糖尿病药物治疗，强调应首选体重增加危险低的药物。,总结,2型糖尿病在进行降糖治疗的同时应关注体重管理；内脏脂肪具有多重心血管代谢危害，是2型糖尿病发生发展的显著危险因素利拉鲁肽显著降低体重，主要减少内脏脂肪，为2型糖尿病患者带来降糖之外的更多获益；是AACE推荐的优先用药选择；,
