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1、高钙血症,正常血钙浓度及其调节高钙血症的临床表现高钙血症的鉴别诊断高钙血症的处理,正常血钙浓度及其调节,机体钙的分布：骨骼系统储存着全身99%的钙,另1%在血液中循环,其中一半是游离状态的离子钙,发挥着生理效应,其余的则与白蛋白、球蛋白等无机分子结合成为结合钙。成人血钙水平2.2-2.6mmol/L(8.8-10.4mg/dL)低白蛋白血症会影响血清总钙的测定结果。校正钙浓度（mg/dl）=总钙（mg/dl）-0.84.0-血清白蛋白浓度（mg/dl）,钙磷的正常代谢,钙的正常代谢,血清钙（2.25-2.75mmol/L）蛋白结合有机酸结合Ca+1/2,正常血钙浓度及其调节,甲状旁腺激素(PT
2、H)活性维生素D(1,25(OH)2D3)降钙素病理状态下，由实质性肿瘤分泌的甲状旁腺激素相关肽(PTHrP),可造成高钙血症。,钙磷平衡的调节,PTH,基本功能,保钙排磷促VD3活化,刺激因素,血清游离钙,作用,激活骨组织释放钙抑制肾小管磷重吸收，增强钙吸收促进肠钙吸收(活化VD3),Vit D,活化,肝肾羟化为1,25(OH)2 D3,基本功能,促进钙磷吸收，维持血钙。,作用部位,肠、骨、肾小管,钙磷平衡的调节,PTH,CT(calcitonin),甲状腺C细胞分泌,基本功能,降低血钙水平,刺激因素,血清游离钙,作用,抑制骨组织释放钙抑制肾小管钙磷重吸收抑制肾VD3活化,Vit D,钙磷平
3、衡的调节,PTH,高血钙的临床表现,一般而言,当患者血清钙在2.63.0 mmol/L 时常无症状,但超过此范围便会有明显的多系统症状。,一、胃肠道,高血钙可引起厌食、胃肠道蠕动减弱、恶心、呕吐、腹胀、便秘、全身软弱无力、反射迟钝、吞咽困难等。高血钙刺激胃黏膜,使胃泌素分泌增加,胃酸增高,患者常有消化性溃疡。在高血钙刺激下,胰管内钙盐沉积,引起阻塞,可导致胰腺炎。,二、对肾脏的影响,高钙对肾脏的影响与其发生的快慢、高钙严重程度相关。急性高钙血症可引起肾小管(髓袢升支,远曲集合管)上皮细胞退变坏死,而近曲小管不受影响。由于管型、碎屑使肾单位梗阻而导致小管扩张。急性高钙血症可以导致GFR 下降,这
4、可能与高钙导致肾小球入球小动脉收缩后肾小球滤过压下降以及多尿导致血容量减少有关。,二、对肾脏的影响,慢性高钙血症可以引起严重的肾小管损伤、肾功能不全,并且有明显组织学改变。主要特征为肾间质钙盐沉着(nephrocalcinosis),其沉着部位可不同,常累及髓质和皮髓质交界处,偶在皮质。早期的钙盐沉积只能通过肾活检在显微镜下观察到,B超、X线片均不能显示,后期钙盐沉积增加,在X 线片下即可观察到肾脏中钙化灶存在。高钙对肾脏的损伤主要在远端肾小管,对肾小球、近端小管的影响轻微。,二、对肾脏的影响,高钙血症所致尿路结石的特点是双侧性和多发性,表现为肾绞痛、血尿或继发尿路感染,反复发作可引起肾功能损
5、害,导致肾功能衰竭。,三、骨骼系统,早期仅有疼痛,局部压痛,长期患病可出现椎体压缩、骨骼畸形,易发生病理性骨折。过高的PTH会引起纤维囊性骨炎,远端指骨骨膜下吸收,锁骨远端变细,颅骨斑点样脱钙,牙槽骨吸收及骨囊肿和棕色瘤等。骨密度测定往往显示皮质骨骨密度下降,而松质骨一般正常。患者的骨形成和骨吸收指标一般均升高。,四、神经肌肉系统,高血清钙可引起乏力、倦怠、健忘、注意力不集中、忧郁和精神疾病等症状。,五、心血管系统,高血钙在心血管系统,主要表现为高血压、血管钙化、Q-T 间期缩短等。,高血清钙的鉴别诊断,高血清钙最常见的原因原发性甲状旁腺功能亢进症、肿瘤性高钙血症、维生素D 中毒和继发性甲状旁
6、腺功能亢进。前两者占高钙血症的90%以上。其他病因包括用药、内分泌疾病和一些遗传性疾病。,高钙血症的原因,一、甲状旁腺功能亢进,PHPT 可发生于任何年龄,以5060 岁最多见,儿童患此病多为遗传性内分泌病变,如多发性内分泌腺瘤病(MEN)型或型。男女比例为13。病变以单个良性甲状旁腺腺瘤居多(80%),增生所致者占15%20%,甲状旁腺癌1%,甲状旁腺多发性腺瘤、囊肿及PTH 异位分泌引起的更为罕见。,一、甲状旁腺功能亢进,大多PHPT 患者的病程缓慢。PHPT 患者的血清钙升高、血清磷降低,血PTH升高,24 h 尿钙正常或升高。,一、甲状旁腺功能亢进,定位诊断方法有B 超、CT,特别是9
7、9m Tc MIBI(甲氧基异丁基异腈)扫描,其灵敏度高达90%。90%的甲状旁腺位于颈部的正常位置,但也可异位于咽后、食管后、食管旁、气管-食管沟、甲状腺内、颈动脉鞘、胸腺、心包内。因此,在进行定位诊断时除颈部外,还应注意胸部,以发现位于纵隔内的肿瘤。,一、甲状旁腺功能亢进,慢性肾功能减退患者的肾脏1羟化酶活性降低,25-OH-D3 转化为活性维生素D 减少,使钙吸收减少。此外这类患者还多存在高磷血症,一方面造成低血钙,另一方面又持续刺激甲状旁腺。约90%的肾功能衰竭者都有继发性甲状旁腺功能亢进。随病情发展,甲状旁腺过度活跃,会形成自主性腺瘤,最终造成高血钙,形成继发性甲状旁腺功能亢进症。,
8、二、维生素D 中毒,当怀疑有维生素D中毒时,需检测血25(OH)D3。霍奇金淋巴瘤、结核病、结节病等患者25(OH)D3 向1,25(OH)2D3 转化增加,造成维生素D 相关性高钙血症。这类患者的血PTH 一般降低。,三、肿瘤性高钙血症,肿瘤性高钙血症患者血PTH 也降低,其高钙血症由肿瘤细胞所分泌的PTHrP 引起,后者的受体结合域氨基酸序列与PTH 相同,能结合PTH 受体。,三、肿瘤性高钙血症,大量骨溶解也是造成高钙血症的原因之一。这类高钙血症并非一定伴有骨转移,病变以多发性骨髓瘤、转移性乳腺癌及肺、食管、皮肤、肾脏、胰腺、肝脏、结肠或卵巢癌多见。,四、药物,噻嗪类利尿剂会增加肾脏对钙
9、的重吸收,造成轻度高钙血症,停药后一般能好转。大量服用含钙抑酸剂也会造成高钙血症、碱中毒和肾功能减退,如乳碱综合征,同时存在的碱中毒和高尿钙会造成肾实质钙化和小管损害,引发高血钙。锂制剂会升高PTH 的调定点,机体需要更高的血清钙才能抑制PTH 分泌,也是高钙血症的原因。大剂量维生素A 会增加骨吸收,升高血钙。,五、内分泌疾病,甲状腺功能亢进也会造成高钙血症,因为过多的甲状腺激素对骨骼有直接作用,可加快骨转换,增强成骨细胞和破骨细胞活性,且破骨细胞活性增加更为显著,使骨吸收增加,血钙升高。,家族性低尿钙性高血清钙新生儿重症PHPT甲状旁腺功能亢进-颌骨肿瘤综合征 罕见 基因变异,高钙血症的鉴别
10、诊断思路,当临床上遇到高血清钙患者时,首先应仔细询问病史,包括高钙血症的临床表现、病因和用药,特别是有无自行购买服用各种含钙制剂,如有,则在停服钙剂后复查血清钙。检测血电解质的同时,应测定血PTH 和24 h 尿电解质和肾功能、血清白蛋白、球蛋白等。,高钙血症的鉴别诊断思路,若血PTH升高或正常,而尿钙也升高,就应考虑原发性或继发性甲状旁腺功能亢进症,若尿钙低于正常,则考虑家族性低尿钙性高血清钙。,高钙血症的鉴别诊断思路,如患者血PTH 降低,有条件者可测甲状旁腺激素相关肽(PTHrP)。从病因上首先考虑实质性肿瘤,如肺癌、乳腺癌和血液系统肿瘤等。血常规、血沉和血清蛋白电泳,及胸片等影像学检查
11、有助于提示和发现肿瘤。如无肿瘤依据,则应考虑内分泌疾病,如甲状腺功能亢进、肢端肥大症等,并进行相应的激素测定。,高钙血症的处理,病因治疗 最有效的办法手术治疗 甲状旁腺危象多数系腺瘤所致,且一般病程较晚,肿瘤体积较大,易定位,因而更趋向于作单侧探查。手术时机掌握在血钙下降到相对安全的水平时。血液净化治疗对症处理 药物,治疗高钙血症最根本的办法是去除病因，如手术、化疗、放疗，控制原发病、立即停止使用导致高血钙的药物、制动患者尽可能增加负重锻炼等。但由于高钙血症造成的各系统功能紊乱会影响病因治疗，严重时高钙危象可危及生命，因此，降低血钙缓解症状、延长生命往往成为当务之急。短期治疗通常能有效地缓解急
12、性症状、避免高钙危象造成的死亡，争取时间确定和去除病因。某些高钙血症的病因不能或难以治愈，需要药物长期控制血钙，但由于药物的累加毒性作用或继发性失效，这种长期治疗通常效果不好或很难进行下去。,对高钙血症的治疗取决于血钙水平和临床症状。通常对轻度高血钙，无临床症状的患者，一般不积极采取控制血钙的措施；对有症状、体征的中度高血钙患者，需立即进行治疗，然而对于无症状的中度高血钙，需根据病因决定是否治疗和采取何种治疗，如为可治愈的甲旁亢，则控制高血钙应比对预后很差的恶性肿瘤更为积极。在血钙大于3.5mmol/L时，不管有无临床症状，均需立即采取有效措施降低血钙。,一、补液,高血钙患者因厌食、恶心、呕吐
13、常伴有脱水,加重高血钙及肾功能不全,故迅速扩充血容量至关重要。恢复血容量、增加尿量,促使肾脏排钙。因此，不论何种原因的高血钙，均需首先使用生理盐水补充细胞外液容量。生理盐水的补充一是纠正脱水，二是通过增加肾小球钙的滤过率及降低肾脏近、远曲小管对钠和钙的重吸收，使尿钙排泄增多。一般需输注大量5%葡萄糖生理盐水,输液量控制在每4小时1000 mL。开始24-48小时每日持续静点3000-4000ml，可使血钙降低1-3mg%。,有作者报道，近几年静脉补充量为2000-4500ml/日，同时口服盐水1000-4000ml/日，每例盐水入量总计3000-6000ml/日。但单纯使用盐水往往不能使血钙降
14、至正常，还必须采用其它治疗措施。小儿、老年人及心肾肺功能衰竭者应慎用。,二、利尿,血钙过高,每日尿量过少者在补充血容量后，予以利尿,使尿量保持在100 mL/h 以上。可选速尿2040 mg,34 次/d,或40100mg 静脉注射。呋噻米能提高大量输液的安全性,既可避免发生心力 衰竭、肺水肿,又可抑制肾小管重吸收钙,有利于降低血钙,利尿排钙。同时防止细胞外液容量补充过多。速尿应用剂量为20-40mg静脉注射；当给予大剂量速尿加强治疗（80-120mg/每2-3小时）时，需注意水和电解质补充.目前，利尿方法常与抗骨吸收药物一同使用，一般仅用1-3天，在抗骨吸收药物起效后即可停用。由于噻嗪类利尿
15、药可减少肾脏钙的排泄，加重高血钙，因此绝对禁忌。,三、维持电解质平衡,定期监测血、尿电解质,以决定钠、钾、镁的补充量。,四、抑制骨吸收药物的应用,由于破骨细胞骨吸收的增加是绝大多数高钙血症患者最常见和重要的发病机理，因此，目前经常使用阻断破骨细胞骨吸收的药物降低血钙。此类药物的早期使用还可避免长期大量使用生理盐水和速尿造成的水及电解质紊乱。,磷酸盐有较好的降血钙作用。一般每6 h口服一次,每次2030 mL,可供230645 mg 磷。如果急需降低血钙,可静脉注射中性磷溶液,血清磷大于0.97 mmol/L 者慎用,因静脉注射过量磷酸盐可引起严重低血钙。口服磷酸盐时忌服抗酸剂,以防与磷酸盐结合
16、而妨碍吸收。若降低血钙效果不佳,可改用磷酸盐灌肠或静注。应用期间要监测血钙、磷和肾功能,防止低钙血症和异位钙化的发生。,二膦酸盐膦酸盐是一类与钙有高度亲和力的人工合成化合物,可强烈抑制骨吸收,制剂和用量根据病情而定。二膦酸盐可迅速降低血钙,但3个月后血钙将回升。,静脉使用二膦酸盐是迄今为止最有效的治疗高钙血症的方法。高钙血症一经明确，必须尽早开始使用，因为二膦酸盐起效需2-4日，达到最大效果需4-7日，约60-70%患者血钙能降至正常水平，效果可持续1-3周。二膦酸盐胃肠道吸收率很低，因此治疗高钙血症时常采用静脉滴注给药。将一定剂量二膦酸盐溶解于500ml以上的溶液中静点，维持4小时以上，以防
17、二膦酸盐和钙的复合物沉积造成肾损害。,降钙素：可作用于破骨细胞上的降钙素受体，抑制破骨细胞骨吸收，同时能减少肾小管钙的重吸收，增加尿钙排泄。起效快，但效果不如二膦酸盐显著。使用降钙素2-6小时内血钙可平均下降0.5mmol/L，但不能使大多数患者的血钙水平降至正常。常用剂量为：鲑鱼降钙素2-8 u/kg，鳗鱼降钙素0.4-1.6 u/kg，均为皮下或肌肉注射，每6-12小时重复注射，停药后24小时内血钙回升。重复注射同一剂量的降钙素不能达到首次注射的降血钙效果，即多次注射，作用渐弱，不适于长期用药。这种降钙素逸脱可能与破骨细胞上降钙素受体的快速降调节作用有关。,糖皮质激素 通过多种途径达到降血
18、钙的目的，如抑制肠钙吸收、增加尿钙排泄等；有研究报道还能使产生1,25(OH)2D的肉芽肿病患者血中的1,25(OH)2D水平降至正常。可用于治疗由于血液系统恶性肿瘤如淋巴瘤和多发性骨髓瘤导致的高血钙，也用于治疗维生素D和A中毒或肉芽肿病导致的血钙升高。通常对实性肿瘤或原发性甲旁亢引发的高血钙无效。常用剂量为氢化可的松200300mg每日静点，共用35天。,其他,普卡霉素(光辉霉素)依地酸二钠(EDTA 钠盐)二氯甲撑二磷酸酯西咪替丁(甲氰米胍),根据血钙升高的程度采取不同的治疗对策,1.轻度高钙血症的治疗 轻度高钙血症是指血钙在2.75mmol/L以上，3.0mmol/L以下。高钙血症治疗的
19、目的在于将血钙降低。对甲状旁腺功能亢进者的处理尚有不同意见。如无威胁生命的高钙血症、骨密度正常者可进行观察，监测血清钙、肾功能、骨密度和尿钙排泄。,当有下列情况者应考虑手术治疗：血钙高于2.85mmol/L;有威胁生命的高钙血症发作;肌酐清除率减少到只有同年龄健康人的70%;有肾结石;24h尿钙100mol(400mg);轻度高钙血症病人应避免使用所有的利尿药，因利尿药虽可增加尿钙排泄，但也使细胞外液缩减而增加钙从肾小管重吸收，从而使血钙升高。噻嗪类利尿药应禁用，此类利尿药可减少尿钙排泄。双磷酸盐对甲状旁腺功能亢进症引起轻度高钙血症降血钙的作用不大，故不需采用。,2.中度高钙血症的治疗指血钙浓
20、度在3.03.4mmol/L之间。此等病人多有症状，与血钙升高的速率有关。除治疗引起高钙血症的原发性疾病外，可采取后述治疗措施，包括：静脉滴注生理盐水扩容，使患者轻度“水化”。如果欲使血钙下降快些，可用襻利尿药(但禁用噻嗪类利尿药)。如有肾功能不全，襻利尿药剂量要大些。静脉滴注生理盐水加用襻利尿药，可使血钙在12天内下降0.250.75mmol/L。如果血钙下降不理想，可再加用双磷酸盐口服。,3.重度高钙血症的治疗重度高钙血症指血钙在3.75mmol/L(13.5mg/dl)以上，即高钙危象。不管有无症状均应紧急处理。治疗方法包括：扩充血容量;增加尿钙排泄;减少骨的重吸收;治疗原发性疾病。,扩
21、充血容量可使血钙稀释，增加尿钙排泄。只要病人心脏功能可以耐受，在监测血钙和其他电解质、血流动力学变化情况下，可输入较大量的生理盐水。用襻利尿剂可增加尿钙排泄。用双磷酸盐以减少骨的重吸收，使血钙不被动员进入血液。双磷酸盐可抑制破骨细胞活性。双磷酸盐可与骨矿物质牢固结合，并对膦酸酶裂解作用有抵抗，且半衰期长。可将双磷酸盐放在500ml以上生理盐水中静脉滴注，于4h内滴完。,其他抑制骨重吸收的药物还有：(1)氨磷汀(amifostine，WR-2721)：此药为有机三磷酸盐，为放射治疗或化学药物治疗肿瘤中的正常组织保护剂，它可抑制PTH分泌以使血钙降低，并能直接抑制骨的重吸收，减少肾小管钙的重吸收。
22、(2)降钙素：有鲑鱼及鳗鱼降钙素，可抑制骨的重吸收，促进尿钙排泄，从而使血钙降低。鲑鱼降钙素剂量为28U/kg，鳗鱼降钙素剂量为0.41.6U/kg，每6小时肌注或皮下注射1次，6h内可使血钙降低0.250.5mmol/L。但作用时间短，且在几小时或几天内出现“逸脱”现象而失效。与糖皮质激素或光辉霉素合用有协同作用，且糖皮质激素可消除前述降钙素的“逸脱”现象。,(3)糖皮质激素：除甲状旁腺功能亢进症外，可用以治疗其他原因所引起的高钙血症，还可作为高钙血症病因的鉴别诊断。口服泼尼松4080mg/d，或200300mg氢化可的松静脉滴注，持续35天，其起效作用慢，维持时间短，故常与其他降钙药物联合
23、应用。(4)光辉霉素(普卡霉素)：具有抑制DNA合成，减少骨重吸收和拮抗PTH应用。静脉注射2550mg/kg，血钙可于3648h降至正常。因其毒性大，故一般只注射1次，必要时可在第1次用药后57天重复1次。此药对肝、肾和造血系统有毒。,(5)顺铂(cisplatin)：有直接抑制骨的重吸收作用，具有安全、有效和疗效持久的特点，其疗效最短可维持4天，最长可达115天，平均38天，1次静脉滴注剂量为100mg/m2。癌症引起的高钙血症在其他降钙药无效时可采用此药治疗。(6)西咪替丁：300600mg加入生理盐水中静脉滴注，每半小时1次。(7)钙螯合剂：依地酸二钠可与钙形成可溶解的复合物，从尿中排出。每天24g加于生理盐水中静脉滴注，于4h滴完。此药对肾有毒，故有肾功能不全者应慎用或不用。对肾功能严重不全者可用透析治疗。,总结：在高钙危象发生时，首先必须用生理盐水扩容，在容量补足的基础上使用速尿，需注意防止水、电解质紊乱；同时可联合使用降钙素及二膦酸盐，降钙素起效迅速，但由于作用缓和及逸脱，降钙效果和持续时间有限；二膦酸盐虽然起效稍慢，但降钙作用显著且持续长久；经过上述处理可缓解症状，为我们寻找病因及治疗争取到宝贵的时间。,
