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1、恶性肿瘤相关的高钙血症,冯亮华 2019-02-26,高钙血症是临床较常见的代谢紊乱之一，轻者无症状，仅常规筛查中发现血钙升高，重者可危及生命。,一、高钙血症病因,引起高血钙的病因很多。 （一）按病因分类： 1、原发性甲状旁腺功能亢进 2、恶性肿瘤：多发性骨髓瘤、肺癌（尤其鳞癌）、肾癌、肝癌、胰腺癌、口腔癌、卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌、白血病、淋巴瘤等。 3、维生素D中毒。,4、非甲状旁腺的内分泌疾病：甲状腺功能亢进、嗜铬细胞瘤、肾上腺皮质功能减退、胰岛细胞肿瘤。5、药物性高钙血症：噻嗪类利尿剂、碳酸锂、雌激素和抗雌激素（三苯氧胺）。6、急性肾功能衰竭。7、家族性高血钙、低尿钙症。8、其他：结节
2、病、克汀病、乳-碱综合征、制动。,（二）按是否由于PTH所致分类：1、由PTH增加所致： 原发性甲旁亢 继发性甲旁亢 三发性甲旁亢 假性甲旁亢2、非PTH增加所致：,最常见的原因,原发性甲状旁腺功能亢进症和恶性肿瘤，占总致病因素的90%以上。筛查出的无症状患者高血钙原因多为甲旁亢；而住院病人的高血钙往往由肿瘤所致。,二、高钙血症发病机制,生理情况下血钙水平的维持主要靠：骨、胃肠道、肾脏和血浆蛋白尤其是白蛋白四个方面。任何一个部分发生功能紊乱均可导致高钙血症。,钙的正常代谢,血清钙（2.25-2.75mmol/L）蛋白结合有机酸结合Ca+1/2,1、 骨吸收破坏导致骨吸收性高钙血症；2、某些淋巴
3、瘤或肉芽肿可合成分泌1,25（OH）2VitD，导致胃肠道钙吸收能力过强造成肠吸收性高钙血症；3、双氢克尿噻、过量PTH及PTHrP可促进肾小管钙重吸收，而肾功能不全、血容量不足可导致尿钙排泄减少，均引发肾性高钙血症；4、血浆蛋白不正常可导致血的总钙升高而游离钙正常称为假性高钙血症。 在多数疾病中，高钙血症往往是上述几种原因综合作用的结果。,恶性肿瘤相关的高钙血症Malignancy-Associated Hypercalcemia MAHC,60年代末，MAHC的两种机理被证实：,一种是由于肿瘤骨骼侵犯，定义为局部溶骨性高钙血症（Local Osteolytic Hypercalcemia,
4、 LOH）；另一种是由于体液介导所致，定义为恶性肿瘤体液性高钙血症（Humoral Hypercalcemia of Malignancy, HHM）。研究证实，无论LOH还是HHM，其导致高钙血症的最终共同途径均是诱导破骨细胞骨吸收。,目前将恶性肿瘤相关的高钙血症分为四种类型：,1、局部溶骨性高钙血症（LOH）；2、恶性肿瘤体液性高钙血症（HHM）；3、异位甲状旁腺激素分泌；4、HHM不常见的原因。,1、局部溶骨性高钙血症（LOH）,指由原发于血液系统肿瘤或非血液系统肿瘤骨转移所致直接骨侵犯引起的高钙血症。此类病人占恶性肿瘤相关的高钙血症约20%。最常见为多发性骨髓瘤、白血病、淋巴瘤和乳腺癌
5、骨转移。,LOH骨侵犯和骨转移部位溶骨原因 ：,第一、为瘤细胞产生蛋白分解酶导致骨基质溶解破坏，某些肿瘤类型如燕麦细胞癌、前列腺癌引发的高钙血症与广泛破坏性骨转移有关，但这只是局部溶骨性高钙血症很罕见的原因；第二、为溶骨的主要机制：骨侵犯和骨转移灶部位的瘤细胞或被瘤细胞激活的宿主免疫细胞，在骨的微环境下释放某些破骨细胞刺激因子，导致局部破骨细胞增殖，继而促进溶骨。,局部释放的破骨细胞激活因子包括甲状旁腺激素相关蛋白（PTHrP）、白细胞介素(IL)-1、IL-6, 肿瘤坏死因子(TNF)- 即淋巴毒素、TNF-、转移生长因子(TGF)-、 TGF-和前列腺素E（PGE）等。 与恶性肿瘤体液性高
6、钙血症 ( HHM )不同的是LOH患者血中PTHrP不高。,实验表明，在骨微环境中的某些转移瘤细胞具有不同于原发灶部位的瘤细胞的特性。如有些骨转移灶的瘤细胞可产生PTHrP，溶骨部位骨髓腔内血中PTHrP浓度明显升高，但原发灶瘤细胞并不产生PTHrP，因此周围血中PTHrP测定不到。,研究提示作为局部骨吸收因子，乳腺癌患者的PTHrP可能以某种方式加速骨转移和转移瘤生长。,Guise和同事发现在人乳腺癌细胞系表达PTHrP水平有高有低，那些大量产生PTHrP的细胞比产生量低的细胞更易发生骨转移，而且在骨转移发生后，一个PTHrP诱导的局部恶性循环将会出现：即PTHrP诱导破骨细胞骨吸收 吸收
7、的骨组织释放TGF- 局部释放的TGF-进一步促进肿瘤产生PTHrP，继而加速骨吸收。,Paget将有利于瘤转移的环境称为“适宜的土壤”。骨基质可能就是这样一种环境，因为骨基质含有丰富的生长调节因子，当骨吸收时它们释放出来，可能会改变骨局部微环境中瘤细胞的特性，并且局部骨转换率的增加对肿瘤细胞的生长非常有利。,为了证实这些假设，有研究曾用破骨细胞骨吸收活性抑制物二膦酸盐risedronate, 治疗经过人乳腺癌细胞接种后有骨损害的裸鼠，发现瘤细胞的局部溶骨能力和在骨的微环境中的生长能力均被完全抑制。,2、恶性肿瘤体液性高钙血症 ( HHM ),约占恶性肿瘤相关的高钙血症的80%。指由于未发生广
8、泛骨转移的实性肿瘤或对肿瘤有反应的其它细胞分泌体液介导因子至血循环，刺激破骨细胞骨吸收及肾小管钙的重吸收，导致高钙血症。其特征是：很少或无恶性肿瘤骨侵犯或骨转移；肿瘤切除或治愈后高钙血症和其它生化异常可以逆转。,最常见于肺、食道、宫颈、阴道及头颈部的鳞状上皮细胞癌，其它还有肾、膀胱、卵巢及胰腺癌。而乳腺癌即可有HHM，也可有LOH。,目前明确绝大多数HHM是由肿瘤分泌PTHrP所致。,有学者将HHM特别定义为由PTHrP引起的一类十分特异的临床征象。而支持此理论的证据有：（1）与HHM相关的肿瘤分泌的PTHrP已从相应肿瘤中纯化；（2）给实验动物输注PTHrP能再现HHM的主要临床特征；（3）
9、循环中PTHrP浓度在HHM患者升高，但在其他类型的高钙血症或无高钙血症的癌症患者体内不高；（4）给实验动物输注PTHrP的抗血清能逆转HHM。,甲状旁腺激素相关蛋白（PTHrP）,是在氨基端具有与PTH类似氨基酸序列的一组蛋白， 分子量常大于PTH，能激活PTH受体，产生类似于PTH对骨和肾小管的作用。PTHrP基因在正常人体组织广泛表达，在以下方面起较重要的生理作用：（1）软骨组织分化和软骨内成骨；（2）皮肤、乳腺、胰岛的生长和分化；（3）肾远曲小管、乳腺上皮细胞和胎盘的钙转运；（4）舒张子宫、膀胱、动脉、胃及小肠平滑肌； （5）调节免疫功能等。恶性肿瘤发生时PTHrP基因表达可明显增加。
10、,PTHrP介导的HHM与原发性甲旁亢相同之处为：,均由循环的体液因子导致高钙血症；均使肾磷阈降低，尿磷排泄增多，出现低磷血症；能增加尿cAMP排泄；促进破骨细胞骨吸收。,PTHrP介导的HHM与原发性甲旁亢重要的不同如下：,（1） PTH能有效刺激肾远曲小管钙的重吸收，因此原发性甲旁亢病人仅为轻、中度高尿钙，而大多数HHM患者尿钙排泄显著增加，可能提示PTHrP对肾远曲小管钙重吸收作用较弱。（2） PTH能有力地刺激肾脏产生1,25(OH)2D，因此，原发性甲旁亢患者血中1,25(OH)2D明显增加，肠钙吸收也增加；而HHM患者血中1,25(OH)2D及肠钙吸收均减少，原因仍不明确。（3）原
11、发性甲旁亢时血氯增高、肾小管重吸收HCO3-减少致代谢性酸中毒，而HHM患者血氯降低、肾小管重吸收HCO3-增加致代谢性碱中毒。,（4）原发性甲旁亢的破骨细胞骨吸收增加，伴有骨形成也增加，两者相互偶联；HHM患者骨活检显示破骨细胞骨吸收显著增强，成骨细胞骨形成反而减少，骨吸收和骨形成之间明显失偶联导致大量的钙从骨骼流到细胞外液，主要决定了HHM高钙血症的程度。这一显著失偶联的细胞基础尚属未知。（5）原发性甲旁亢患者血中免疫活性PTH浓度增高，而HHM患者PTH水平正常或受抑制；（6）血中免疫活性PTHrP水平在原发性甲旁亢是正常的，而HHM患者PTHrP水平升高。,3、异位甲旁亢,非甲状旁腺肿
12、瘤分泌PTH导致高钙血症，称为异位甲旁亢（假性甲旁亢）。是恶性肿瘤相关的高钙血症的罕见原因，目前仅有8例报道。,4、恶性肿瘤体液性高钙血症 ( HHM )不常见的原因,广义的HHM除PTHrP所介导外，还包括少数由1,25(OH)2D3及某些细胞因子介导的高钙血症。研究表明某些恶性淋巴瘤患者血中1,25(OH)2D3水平显著升高，而无PTH或PTHrP水平升高的证据，淋巴瘤切除或治疗后高钙血症可恢复，1,25(OH)2D3水平降至正常。白血病细胞偶可产生1,25(OH)2D3 。与恶性肿瘤相关的细胞因子：如前述。前列腺素E系列(PGE)：目前认为，PGE是HHM的罕见或次要的介导因子。,三、临
13、床表现,高钙血症的临床表现涉及多个系统，症状因人而异，变化很多。最常见的是中枢神经系统、胃肠道、心血管及泌尿系统症状。,四、诊断与鉴别诊断,诊断：高钙血症是指血清钙大于2.75mmol/L。轻度：血总钙值低于3mmol/L；中度：为33.5mmol/L ;重度：大于3.5mmol/L，同时可导致一系列严重的临床征象，即称高钙危象。,高钙血症一经确立，便可进行以下鉴别,首先从临床表现观察，由于90%以上的病因为原发性甲旁亢和恶性肿瘤，因此临床表现为无症状或慢性过程的很可能为甲旁亢；如果临床表现重症、急性的，很可能是恶性肿瘤。高血钙通常是癌症病情恶化的表现，一般高钙血症出现后，病人仅能存活数周或数
14、月。再结合血PTH测定来考虑：如果PTH测定值高，则诊断为原发性甲旁亢，当然要注意除外恶性肿瘤异位分泌PTH（非常罕见）；如果PTH测定值低，则需根据病史、体征、各种实验室检验及影像学检查仔细筛查恶性肿瘤，确定是否结节病等其它少见原因导致的高钙血症。,注意,进行高钙血症鉴别诊断前，首先确定高血钙是否真正存在。需多次重复血钙测定以除外实验室误差及止血带绑扎时间过长等人为因素造成的高血钙；还需注意患者有否脱水及血浆蛋白浓度升高。在诊治恶性肿瘤相关的高钙血症时，必须注意肿瘤病人合并其他引起高钙血症的疾病。如19781984年的一个133例癌症并高钙血症病例分析中，有8例患者最终被诊出患有原发性甲旁亢
15、。,五、治疗,治疗高钙血症最根本的办法是去除病因，如手术、化疗、放疗，控制原发病、立即停止使用导致高血钙的药物、制动患者尽可能增加负重锻炼等。但由于高钙血症造成的各系统功能紊乱会影响病因治疗，严重时高钙危象可危及生命，因此，降低血钙缓解症状、延长生命往往成为当务之急。短期治疗通常能有效地缓解急性症状、避免高钙危象造成的死亡，争取时间确定和去除病因。,策略,高钙血症的治疗取决于血钙水平和临床症状。通常对轻度高血钙，无临床症状的患者，一般不积极采取控制血钙的措施。对有症状、体征的中度高血钙患者，需立即进行治疗；然而对于无症状的中度高血钙，需根据病因决定是否治疗和采取何种治疗，如为可治愈的甲旁亢，则
16、控制高血钙应比对预后很差的恶性肿瘤更为积极。在血钙大于3.5mmol/L时，不管有无临床症状，均需立即采取有效措施降低血钙。,（一）扩容、促尿钙排泄,1、生理盐水：高钙血症时由于恶心、呕吐、多尿引起的脱水非常多见，因此，不论何种原因的高血钙，均需首先使用生理盐水补充细胞外液容量。开始24 48小时每日持续静点3000-4000ml，可使血钙降低13mg%。生理盐水的补充一是纠正脱水，二是通过增加肾小球钙的滤过率及降低肾脏近、远曲小管对钠和钙的重吸收，使尿钙排泄增多。,2、利尿：细胞外液容量补足后可使用速尿。速尿和利尿酸钠可作用于肾小管髓袢升支粗段，抑制钠和钙的重吸收，促进尿钙排泄，同时防止细胞
17、外液容量补充过多。速尿应用剂量为2040mg静脉注射；当给予大剂量速尿加强治疗（80 120mg/每2-3小时）时，需注意水和电解质补充。 目前，利尿方法常与抗骨吸收药物一同使用，一般仅用1-3天，在抗骨吸收药物起效后即可停用。 由于噻嗪类利尿药可减少肾脏钙的排泄，加重高血钙，因此绝对禁忌。,（二）抑制骨吸收药物的应用,由于破骨细胞骨吸收的增加是绝大多数高钙血症患者最常见和重要的发病机理，因此，目前经常使用阻断破骨细胞骨吸收的药物降低血钙。此类药物的早期使用还可避免长期大量使用生理盐水和速尿造成的水、电解质紊乱。二膦酸盐降钙素,1、二膦酸盐：静脉使用二膦酸盐是迄今为止最有效的治疗高钙血症的方法
18、。高钙血症一经明确，必须尽早开始使用，因为二膦酸盐起效需24日，达到最大效果需47日，约6070%患者血钙能降至正常水平，效果可持续13周。二膦酸盐胃肠道吸收率很低，因此治疗高钙血症时常采用静脉滴注给药。将一定剂量二膦酸盐溶解于500ml以上的溶液中静点，维持4小时以上，以防二膦酸盐和钙的复合物沉积造成肾损害。 在美国，目前有两种二膦酸盐被FDA批准用于癌症相关的高钙血症，即pamidronate和zoledronate；在欧洲如英国等国家ibandronate和clodronate也广泛使用，而第一代二膦酸盐etidronate已被上述药物替代。,（1）pamidronate：第二代二膦酸盐
19、，推荐剂量为30-60mg一次静脉点滴。有报道用pamidronate 60-90mg一次静点，可使80-100% 患者的血钙值降达正常并维持数周甚至数月。副作用为：静点当日20% 患者出现暂时性发热，可能与破骨细胞、单核细胞及巨噬细胞释放细胞因子有关；还可有肌痛，偶有暂时性白细胞降低、轻度无症状低钙及低磷血症；如用90mg静点，10%患者注射部位软组织可出现反应。,（2）zoledronate： 第三代二膦酸盐，与pamidronate相比，zoledronate降血钙的作用更快、维持正常血钙时间更持久，且使用方便。在一项研究中，用单一剂量的zoledronate（0.020.04mg/kg
20、）静脉点滴,静点时间平均30分钟，可使20例癌症相关的高钙血症患者中的19例血钙恢复正常，30%有体温升高。,2、降钙素：可作用于破骨细胞上的降钙素受体，抑制破骨细胞骨吸收，同时能减少肾小管钙的重吸收，增加尿钙排泄。起效快，但效果不如二膦酸盐显著。使用降钙素2-6小时内血钙可平均下降0.5mmol/L，但不能使大多数患者的血钙水平降至正常。常用剂量为：鲑鱼降钙素2-8 u/kg，鳗鱼降钙素0.4-1.6 u/kg，均为皮下或肌肉注射，每6-12小时重复注射，停药后24小时内血钙回升。重复注射同一剂量的降钙素不能达到首次注射的降血钙效果，即多次注射，作用渐弱，不适于长期用药。 降钙素逸脱可能与破
21、骨细胞上降钙素受体的快速降调节作用有关。,（三）糖皮质激素,可通过多种途径达到降血钙的目的，如抑制肠钙吸收、增加尿钙排泄等；有研究报道还能使产生1,25(OH)2D3的肉芽肿病患者血中的1,25(OH)2D3水平降至正常。可用于治疗由于血液系统恶性肿瘤如淋巴瘤和多发性骨髓瘤导致的高血钙，也用于治疗维生素D和A中毒或肉芽肿病导致的血钙升高。通常对实性肿瘤或原发性甲旁亢引发的高血钙无效。常用剂量为氢化可的松200300mg每日静点，共用35天。,总结,在高钙危象发生时，首先必须用生理盐水扩容，在容量补足的基础上使用速尿，需注意防止水、电解质紊乱；同时可联合使用降钙素及二膦酸盐，降钙素起效迅速，但由于作用缓和及逸脱，降钙效果和持续时间有限；二膦酸盐虽然起效稍慢，但降钙作用显著且持续长久；经过上述处理可缓解症状，为我们寻找病因及治疗争取到宝贵的时间。,某些高钙血症的病因不能或难以去除，需要药物长期控制血钙。但由于药物的累加毒性作用或继发性失效，这种长期治疗通常效果不好或很难进行下去。,谢谢！,
