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1、重型肝炎的诊治进展,四川省人民医院 唐荣珍,一、概述,重型肝炎是多种因素引起的严重肝脏损害，导致其合成、解毒、排泄和生物转化等功能发生严重障碍或失代偿，出现以凝血机制障碍和黄疸、肝性脑病、腹水等为主要表现的一组临床症候群。,在我国引起重型肝炎的主要病因是肝炎病毒(主要是乙型肝炎病毒)，其次是药物及肝毒性物质(如乙醇、化学制剂等)。在欧美国家，药物是引起急性、亚急性肝衰竭的主要原因；酒精性肝损害常导致慢性肝衰竭。儿童肝衰竭还可见于遗传代谢性疾病。,全球HBV流行的影响,WHO and CDC fact sheets,available at www.who.int and www.cdc.gov
2、,几乎全球一半的人口生活在HBV高流行区,世界人口,60亿,20 亿人具有HBV感染的证据,34 亿人慢性HBV感染,2540%死于肝硬化和肝癌每年100万人死于肝衰竭、肝硬化和肝癌,庄辉 2008.5,老年人病毒性肝炎的特点,起病缓，病情发展慢，恢复也慢。自觉症状与病变重度不一致。黄疸发生率较高，程度较深、持续时间较长，黄疸期约比其他年龄段的病人长一倍。胆汁淤滞较多见，占25%。合并症及并发症多，主要为心血管疾病、呼吸道疾病、糖尿病、胆结石等。,重型肝炎发病率高、病死率高、预后差。生理功能下降，肝脏再生能力差，解毒能力、蛋白合成能力及肝糖原、维生素、药物等的代谢功能均降低。心肾等重要器官又有
3、潜在性病变 免疫功能低下，易发生各种感染 内环境调节功能差，易发生水电解 质平衡紊乱。,原发性肝损伤,肠源性内毒素血症,激活KUPffer细胞,肝微循环障碍,细胞因子（TNF等）炎性介质（PAF、LTs等）NO、内皮素、自由基等,继发性感损伤,慢性肝炎 肝硬化 肝癌,严重（大块或亚大块）肝坏死和凋亡,肝功能衰竭,肝炎病毒,乙醇,药物,急性肝炎,二、发病机理,二、发病机理,（一）、原发性损伤 1、免疫损伤 免疫反应造成的损伤在肝衰竭的发生中起 至关重要的作用。HBV致肝损伤以细胞免疫为主、体液免 疫为辅,通过分泌穿孔素等细胞浆颗粒和Fas/FasL或TNF/TNF受体系统等路径而导致大量肝细胞坏
4、死和凋亡,ICAM-1,MHC-1,HBV-Ag,CD8,TCR,LFA-1,CD8+细胞毒T细胞（CTL）,CTL粘附、攻击靶肝细胞模式图,CTL,靶细胞,细胞颗粒释放穿孔素颗粒酶,Fas Gene,坏死/凋亡,TCR,MHC-1,Fas L,Fas,?,肝细胞凋亡,又称程序性死亡调节机制：Fas/FasL是最重要的介导系统有利于清除HBV感染肝细胞，若过度则可引起重型肝炎,HE400，箭头所示为凋亡小体,2、病毒本身的作用 HBV重叠HAV、HCV、HDV感染;HBVS基因变异、前C区基因变异和C基因启动子变异均易加重肝细胞损伤引起肝功能衰竭;免疫抑制诱导性爆发性肝衰竭的成因是在严重免疫抑
5、制状态下HBV在肝细胞内的过度表达。,（二）、继发性损伤 内毒素血症发生原因 肠源性内毒素产生过多 肝内Kupffer细胞清除内毒素能力降低,肠源性内毒素,激活肝内外巨噬细胞、单核细胞 TNF-a、IL-I、IL-6、白三烯、血栓素、内皮素、转化生长因子1、反应氧中间物等细胞因子相互作用肝血窦内皮细胞损伤、微血栓形成、肝内微循环障碍肝细胞缺血缺氧性坏死和凋亡,内毒素还可通过以下途径致肝损伤降低肝脏腺苷酸水平和三磷酸腺苷/二磷酸腺苷的比值，使能量代谢障碍；下调清道夫受体的表达，降低巨噬细胞的吞噬功能、致内毒素滞留于体内，导致肝脏发生微循环障碍；和脂多糖结合蛋白形成复合物后与巨噬细胞表面受体（CD
6、14）结合，使巨噬细胞释放各种肝损伤因子和细胞因子；,诱导中性粒细胞向肝内聚集，并激活中性粒细胞；上调共刺激分子CD80与CD86在肝细胞表面的表达，参与导致大块肝细胞坏死的炎症过程；作用于肝窦内皮细胞及微血管障碍，导致缺血缺氧性损伤。,三、分类 病毒性肝炎防治方案,2000中华医学会传染病与寄生虫病学会、肝病学分会联合修订(一)急性重型肝炎以急性黄疸型肝炎起病，2周内出现极度乏力,消化道症状明显,迅速出现以上肝性脑病；肝浊音界进行性缩小，黄疸急剧加深或黄疸很浅，甚至尚未出现黄疸，但有上述表现者均应考虑本病；PTa40%并排除其它原因者。,（二）、亚急性重型肝炎以急性黄疸型肝炎起病，15天至2
7、4周。出现极度乏力，消化道症状明显。黄疸迅速加深，每天上升17.1umol/L 或血清胆红素大于正常值10倍。PTa40%并排除其它原因者。首先出现度以上肝性脑病者，称脑病型（包括脑水肿、脑疝等）；首先出现腹水及其相关症候（包括胸水等）者，称腹水型。,（三）、慢性重型肝炎 慢性肝炎或肝硬化病史；慢性乙型肝炎病毒携带史；无肝病史及无HBsAg携带史，但有慢性肝病体征（如肝掌、蜘蛛痣等），影像学改变（如脾脏增厚等）；肝穿刺检查支持慢性肝炎；慢乙型病毒性肝炎或慢性HBsAg携带者重叠甲型、戊型或其它肝炎病毒感染时要具体分析，应除外由甲型、戊型和其它型肝炎病毒引起的急性或亚急性重型肝炎。慢重肝起病时的
8、临床表现同亚急性重型肝炎，随着病情发展而加重，达到重型肝炎诊断标准。,亚急重和慢重肝分三期,早期：PTa40%30%或经病理学证实。但未发生明显脑病，亦未出现腹水。中期:有度肝性脑病或明显腹水、出血趋向（出血点或瘀斑），PTa30%20%。晚期：有难治性并发症如肝肾综合症、消化道出血、严重出血趋向（注射部位瘀斑）、严重感染、难以纠正的电解质紊乱或度以上肝性脑病，脑水肿，PTa20%。,分类肝衰竭诊疗指南,2006年中华医学会感染病学分会肝衰竭与人工肝学组；中华医学会肝病学分会重型肝病与人工肝学组制定急性肝衰竭(ALF)起病急，发病2周内出现以度以上肝性脑病为特征的肝衰竭症候群亚急性肝衰竭(SA
9、LF)起病较急，发病15 d26周内出现肝衰竭症候群慢加急性(亚急性)肝衰竭(ACLF)在慢性肝病基础上出现的急性肝功能失代偿。慢性肝衰竭(CLF)在肝硬化基础上，肝功能进行性减退导致的以腹水或门静脉高压、凝血功能障碍和肝性脑病等为主要表现的慢性肝功能失代偿。,四、诊断,极度乏力，严重消化道症状，有出血倾向；黄疸进行性加深，大于171umol/L；PTA40；排除其他原因。,五、治疗,基本原则：营养与支持治疗是基础并发症的防治是重点内科-人工肝-肝移植综合模式的选择与应用是降低总体病死率的出路早期强调及时诊断和早期治疗，努力遏制病情进展中期强调防止并发症，为肝脏再生与自发恢复创造时间晚期则应正
10、确处理并发症，积极为肝移植创造条件,（一）、一般支持治疗,卧床休息，减少体力消耗，减轻肝脏负担。加强病情监护。高碳水化合物、低脂、适量蛋白质饮食；进食不足者，每日静脉补给足够的液体和维生素，保证每日1500千卡以上总热量。碳水化合物占60%，蛋白质占10-15%，脂肪占25-30%。积极纠正低蛋白血症，补充白蛋白或新鲜血浆，并酌 情补充凝血因子。注意纠正水电解质及酸碱平衡紊乱，特别要注意纠正 低钠、低氯、低钾血症和碱中毒。注意消毒隔离，加强口腔护理，预防院内感染发生。,（二）、针对肠源性毒素,改善肠道微生态减少血氨和其它毒素的吸收、预防感染 乳果糖 拉克替醇 鸡尾酒2000 清洁灌肠,（三）、
11、抗炎、抗氧化、保护肝细胞、促进再生,保护残存肝细胞、挽救濒死肝细胞、改善肝脏微循环、促进肝细胞再生.,易善复 易善复主要含多烯磷脂酰胆碱，与重要的内源性磷脂一致。它们主要进入肝细胞，以完整的分子与肝细胞膜及细胞器膜相结合，促进胆汁分泌。促进肝组织再生。,思美泰（丁二磺酸腺苷蛋氨酸）,增加胆汁的流动和排泄,转甲基,促进膜磷脂合成恢复肝细胞膜流动性,增加Na+-K+-ATP酶活性,修复肝脏功能,抗氧化抗自由基,降低胆汁酸的毒性,转硫基,谷胱甘肽,牛磺酸,硫酸盐,解毒保肝,思美泰,丙氨化作用,促进肝细胞复制、组织再生,还原性谷胱甘肽 是含有巯基（SH）的三肽类化合物（谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸），主要
12、提供巯基。促肝细胞生长因子（HGF）刺激肝细胞DNA合成而促进肝细胞再生。抑制TNF的释放，减轻肝细胞坏死。,前列腺素E1(PGE1)通过蛋白激酶系统解除核内组蛋白对DNA合成的阻遏，促进肝细胞再生。提高肝细胞内CAMP水平抑制磷酸酯酶对肝细胞损害。抑制内毒素诱导单核-巨噬细胞释放TNF等炎性细胞因子以减轻肝细胞损害。拮抗血拴素，扩张小血管，改善肝、肾循环，降低肝肾综合症的发生率。,甘草素制剂通过抑制磷脂酶A 2 的活性，阻断花生四烯酸在起始阶段的代谢水平，抑制前列腺素、白三烯等炎性介质的释放，保护肝细胞膜。甘草甜素抑制经典途径的激活而具有抗补体活性的作用。甘草甜素是一种具有多种生物活性三帖皂
13、苷，有较强的促肾上腺皮质激素(ACTH)样活性。其衍生物甘草次酸具有抑制112HSD 酶的作用，从而使血浆氢化可的松的水平提高，发挥其类固醇样作用。,（四）、抗病毒治疗治疗,HBVDNA定性阳性或定量为5log以上。应早期、及时用药 应选择作用快速强效的核苷类似物,如:拉米夫定、恩替卡韦、替比夫定。阿德福韦因起效慢不适合重肝治疗。干扰素因其免疫活化作用，可能导致病情加重，不建议使用。,国际流行病学传染病学杂志2006年第1期,床内科杂志2008年第5期,（五）、免疫调节治疗,免疫抑制剂：肾上腺皮质激素 近年有否定的趋势免疫增强剂：胸腺素a 1、转移因子、免疫核糖核酸、淋巴因子激活杀伤细胞（LA
14、K细胞）等。,（六）、防治并发症,肝性脑病去除诱因：如严重感染、出血及电解质紊乱等。限制蛋白质饮食。酸化肠道：乳果糖或拉克替醇口服或高位灌肠，可酸化肠道，促进氨的排出，减少肠源性毒素吸收。减少毒性物质吸收。降血氨：精氨酸、鸟氨酸门冬氨酸等。支链氨基酸治疗。纳络酮治疗。人工肝支持治疗。,脑水肿有颅内压增高者，给予高渗脱水剂，20甘露醇或甘油果糖，但肝肾综合征患者慎用；襻利尿剂;人工肝支持治疗。肝肾综合征大剂量襻利尿剂冲击，可用呋塞米持续泵入；限制液体入量，24 h总入量不超过尿量加500700ml；肾灌注压不足者可应用白蛋白扩容或加用特利加压素(terlipressin)等药物，但急性肝衰竭患者
15、慎用特利加压素，以免因脑血流量增加而加重脑水肿；人工肝支持治疗。,感染肝衰竭患者常见感染包括自发性腹膜炎、肺部感染和败血症等。感染的常见病原体为大肠埃希菌等革兰阴性杆菌、葡萄球菌、肺炎链球菌、厌氧菌、肠球菌等细菌以及假丝酵母菌等真菌。根据经验用药。,出血对门静脉高压性出血患者，首选生长抑素类似物，也可使用垂体后叶素(或联合应用硝酸酯类药物)；可用三腔管压迫止血；或行内窥镜下硬化剂注射或套扎治疗止血。内科保守治疗无效时，可急诊手术治疗。对弥漫性血管内凝血患者，可给予新鲜血浆、凝血酶原复合物和纤维蛋白原等补充凝血因子，血小板显著减少者可输注血小板，可酌情给予小剂量低分子肝素或普通肝素，对有纤溶亢进
16、证据者可应用氨甲环酸或止血芳酸等抗纤溶药物。,（七）、人工肝,人工肝的作用：为肝衰竭时患者的肝细胞再生创造时间，使可逆性肝损伤患者肝功能得到恢复，从而避免肝移植。为肝移植创造条件-桥梁作用，还可协助治疗肝移植后的最初无功能状态。作为辅助措施有助于行肝极量切除术，或作为肝脏特殊或应激情况下的辅助治疗手段。,人工肝适应证：各种原因引起的肝衰竭早、中期，PTA在2040之间和血小板5010 L为宜；晚期肝衰竭患者也可进行治疗，但并发症多见，应慎重；未达到肝衰竭诊断标准，但有肝衰竭倾向者，也可考虑早期干预。晚期肝衰竭肝移植术前等待供体、肝移植术后排异反应、移植肝无功能期。,中华肝脏病杂志2006年9月
17、第14卷第9期,MARS模型,血液循环,白蛋白循环,透析液循环,透析器,离子交换器,活性炭吸附器),透析器,吸附剂的吸附谱,活性碳可吸附物质：尿素氮、肌酐、肾上腺素、叶酸、胃泌素、胍类、吲哚、尿酸、有机酸、中分子物质、胰岛素、胰高血糖素、芳香族氨基酸、胆汁酸、胆红素、多巴胺、中短链脂肪酸、硫醇、酚类、蛋白结合物质、白介素-6、TNF-、苯二氮类、铜等。清除较差的物质：氨、内毒素、游离脂肪酸等 树脂可吸附物质：活性碳可吸附的物质树脂均可吸附，活性碳不能吸附的也能吸附。某些树脂还具有特异性吸附作用如阴离子交换树脂对胆红素和内毒素吸附较强。,（八）、肝移植,适应症(1)各种原因所致的中晚期肝衰竭，经积极内科和人工肝治疗疗效欠佳。(2)各种类型的终末期肝硬化。禁忌证 难以控制的全身性感染。肝外有难以根治的恶性肿瘤。难以戒除的酗酒或吸毒。合并严重的心、脑、肺等重要脏器器质性病变。难以控制的精神疾病。,中华肝脏病杂志2006年9月第14卷第9期,thankyou,
