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1、中国药物GLP认证,国家食品药品监督管理局药品认证管理中心李见明2011.03南京,我国疫苗监管体系通过WHO评估,3月1日，世界卫生组织（WHO)专家贝尔加比博士在会上宣布：“中国疫苗监管体系通过了WHO的评估。中国企业可以就自己生产的疫苗向WHO申请预认证。”此次评估的顺利通过证明我国疫苗监管体系达到国际标准，也开启了我国疫苗产品走向世界的大门。其通过预认证的产品有可能进入联合国疫苗采购计划，或者获得其他国家和地区的认可而采购。我国是疫苗生产大国，现有疫苗生产企业30余家，年生产能力达到近10亿剂，居世界前列。,内容概要,药品监督管理部门药物GLP的发展药物GLP的监督管理法律法规药物GL
2、P现状药物GLP认证,国家食品药品监督管理局STATE FOOD AND DRUG ADMINISTRATION(SFDA),办公室 政策法规司 食品许可司 食品安全监管司 药品注册司（中药民族药）药品安全监管司 稽查局,SFDA药品认证管理中心,国家食品药品监督管理局药品认证管理中心,办公室,信息处,检查一处,检查二处,检查三处,GLP GCP,GAP GMP,体外诊断试剂,药物非临床研究相关的法律法规,中华人民共和国药品管理法中华人民共和国药品管理法实施条例药品注册管理办法药物非临床研究质量管理规范药物非临床研究质量管理规范认证管理办法 关于推进实施药物非临床研究质量管理规范 的通知,药物
3、非临床研究相关的技术指导原则,化学药物长期毒性试验技术指导原则化学药物急性毒性试验技术指导原则化学药物非临床药代动力学研究技术指导原则细胞毒类抗肿瘤药物非临床研究技术指导原则中药、天然药物长期毒性研究技术指导原则药物遗传毒性研究技术指导原则生物组织提取制品和真核细胞表达制品的病毒安全性评价技术审评一般原则,药物非临床研究的监督管理,安全性评价研究中心 药物GLP中心认证 定期检查、整改检查项目检查 药品注册现场核查 有因检查日常监管,GLP的适用范围,各国的GLP适用的范围不尽相同美国FDA色素和食品添加剂、饲料添加剂、人用药品、兽用药品、生物制品、人用医疗器具、电子产品等OECD化学制品如工
4、业化学品、人用药品、兽用药品、化妆品、食品添加剂及农药等中国SFDA药品,药物GLP发展的历史,1991年3月，国家科委组织起草药物GLP1993年，国家科委启动“九五”重点攻关项目，支持了国家新药安全评价监测中心等四个单位。1993年12月，国家科委发布了药物非临床研究质量管理规定（试行）。1999年10月，SDA颁布了药物非临床研究质量管理规范（试行）。,药物GLP发展的历史,2002年5月开始作为试点检查，对国家新药安全评价监测中心、国家上海新药安全评价研究中心、国家成都新药安全评价研究中心、江苏药物研究所安评中心进行了检查。2003年5月，SDA公告了上述四家通过药物GLP检查。200
5、3年6月，SFDA局长2号令药物非临床研究质量管理规范,药物GLP发展的历史,2003年8月，印发了药物非临床研究质量管理规范检查办法（试行）。并正式开始对实施GLP的实验室进行GLP检查。此举使中国GLP建设迈出了实质性的一步。2006年11月，“关于推进实施药物非临床研究质量管理规范的通知,，“关于推进实施药物非临床研究质量管理规范的通知,自2007年1月1日起，未在国内上市销售的化学原料药及其制剂、生物制品；未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成份、有效部位及其制剂和从中药、天然药物中提取的有效成份及其制剂；中药注射剂的新药非临床安全性评价研究必须在经过GLP认证，符合
6、GLP要求的实验室进行。否则，其药品注册申请将不予受理。2007年1月以前已开展的上述药物的非临床安全性评价研究，其药品注册申请资料可予以受理。,药物GLP发展的历史,2007年4月公布了新的“药物非临床研究质量管理规范认证管理办法”和“GLP认证检查评定标准”，共280条检查细则，同时规范和完善了检查人员的检查流程和原始记录，使GLP检查过程更加公开、公平、公正。,新药临床前安全性评价研究的的意义,实用意义：新药临床前安全性评价是新药申请临床试验审评的重要内容，SFDA发布的药品注册管理办法中规定：化学药：新药毒理学研究资料就有9项（资料18-26），约占总数的1/3 中药：新药毒理学研究资
7、料就有7项（资料21-27），约占总数的1/4 治疗用生物制品：新药毒理学研究资料就有10项（资料18-28），约占总数的1/4,GLP已成为国际上药物安全性试验研究共同遵循的规范世界各国的GLP虽然各有特点，但是基本原则是一致的,提高药品非临床研究的质量确保试验数据的真实性、完整性和可靠性最大限度地避免人为因素产生的错误和误差，尽可能在试验早期发现并修正保证临床用药安全,实施GLP的目的,GLP的基本精神,GLP的基本精神在于：“怎样减少人为的误差，以得到可信性高的实验数据”。,实施药物GLP现状,SFDA成立ICH中国研究小组 安全部分工作组公告机构数量：43家ALAKAA认证：数家机构合
8、资申请：2家整体水平：逐步提高 个别项目接受FDA检查,药物GLP认证情况,公告：43家药检所：6家公司：10家大学：5家试验项目7-9项：19家试验项目5项：14,药物GLP认证,药物GLP认证试验项目,单次和多次给药毒性试验(啮齿类)单次和多次给药毒性试验(非啮齿类)生殖毒性试验(I段、II段、III段)遗传毒性试验(Ames、微核、染色体畸变、小 鼠淋巴瘤试验)致癌试验局部毒性试验免疫原性试验安全性药理依赖性试验毒代动力学试验,药物GLP认证检查主要内容,组织机构和人员实验设施与管理仪器设备和实验材料标准操作规程研究工作的实施资料档案其它(实验技术现场考核、计算机系统)申请试验项目,药物
9、GLP认证程序,申 请,SFDA受理,SFDA-CCD,SFDA注册司,公 告,资料审查,检查前准备,现场检查,撰写审核件,药物GLP认证检查程序,申请受理资料审查现场检查审核公告,申请与受理,申请 电子申请 书面申请受理 国家局行政受理服务中心,资料审查,资料审查是对申请机构提供的各项申报资料进行书面审阅并给出审查意见的过程。,26,资料审查的内容,一、机构概要机构发展概况组织机构框架图实验设施平面图二、组织机构的设置与职责三、机构人员构成情况、人员基本情况以及参加培训情况,27,资料审查的内容（续）,四、机构主要人员情况机构负责人质量保证部门负责人专题负责人动物饲养管理负责人组织病理学检查
10、部门负责人资料保管负责人供试品管理负责人其他负责人,28,资料审查的内容（续）,五、动物饲养区域及动物试验区域情况动物设施面积和动物收容能力情况各动物饲养区的平面图动物饲养区人流、动物流、物品流、污物流、空气流等流向图环境条件饲料、饮水、垫料等动物用品的来源与检测功能实验室、化学及生物污染特殊区域的环境控制状况清洁剂、消毒剂、杀虫剂使用情况实验动物的来源、质量合格证明和检疫情况,29,资料审查的内容（续）,六、仪器、仪表、量具、衡器等七、机构主要仪器设备八、SOP（制订、修改及废弃）九、计算机系统运行和管理情况十、药物安全性评价研究实施情况,30,现场检查,制订检查计划，印发检查通知选派检查员
11、，联系省局观察员通知被检查单位，实施现场检查整理检查资料审核上报,现场检查（续）,制订检查计划 检查计划主要包括：被检查机构名 称、专业名称、检查时间、拟派 检查员检查计划上报局药品注册司,现场检查（续）,进一步完善现场检查方案，组织检查组，通知被检查单位，并告知申请人。检查组一般为3-6人，实行组长负责制，检查组成员由药品监督管理部门人员和专家按1：1比例组成。根据被检查机构的情况，组织相关专家参与检查。被检查单位所在地省、自治区、直辖市药品监督管理部门应选派一名药品监督管理人员作为观察员协助检查工作。,现场检查（续）,预备会议:1、组长组织召开 2、阅读申请机构申请资料 3、熟悉现场检查方
12、案 4、检查员现场检查分工 5、与被检查机构进一步明确抽查试 验项目,现场检查（续）,现场检查开始时，检查组召开启动会议，由检查组组长向被检查单位宣布检查内容、要求和纪律等。被检查单位汇报机构情况。被检查单位应配合检查组工作，保证所提供的资料真实和完整，并选派相关人员协助检查组工作。,现场检查（续）,现场检查方式有：查看现场，查阅资料、询问试验人员、摄像或复印材料取证。对文字材料的复印件需加盖机构印章。检查组如实做好检查记录，对检查中发现的问题，必要时应予取证。复印的有关资料作为检查报告的附件交局认证中心存档，检查员个人不得保留被检单位的任何资料。每天检查结束后，检查组汇总检查情况，必要时与被
13、检查机构沟通。,现场检查（续）,现场检查结束后，召开由认证中心人员、检查组成员、省级药品监督管理部门人员、省级卫生主管部门人员等参加的会议，主要内容是：（1）情况汇总：检查组成员对所负责检查的项目进行情况汇总，提出问题清单。（2）拟定现场检查意见：撰写药物GLP认证现场检查意见和不合格项目，现场检查意见包括：被检查单位的整体看法、存在的问题或缺陷，检查意见和不合格项目需经检查组全体成员通过并签字。,现场检查（续）,末次会议 1、检查组召开由检查组成员、参加现场检查的相关工作人员及被检查单位负责人和有关人员参加的结束会议，通报检查情况。2、被检查单位对所通报情况如有异议，可提出意见或针对问题进行
14、说明和解释。对有明显争议的问题，必要时可进行重新核对。3、如仍不能达成共识的问题，检查组应做好记录，经检查组全体成员和被检查单位负责人签字，双方各执一份。4、对现场检查发现的问题，被检查机构十日内向认证中心提交整改报告。,现场检查（续）,现场检查时间一般为3至5天，根据检查工作的需要可适当调整。检查组将整理好的检查员记录及现场检查意见等有关资料全部提交认证中心。,审核与公告,认证中心：检查结果及相关信息录入药物GLP认证数据库，对现场检查情况进行综合分析评定，将评定意见报SFDA。SFDA对现场检查的检查意见进行审核，将审核结果书面通知被检查机构及其所在地省级药品监督管理部门。审核结果：1、不
15、通过2、发限期整改通知书，期限6个月 3、予以公告、发给GLP认证批件,检查标准,检查条款总共280项标有“”项目为关键项目，共6项标有“”项目为重点项目，共30项其它244项为一般项目,检查内容,A组织机构和人员，66条B实验设施与管理，29条C仪器设备和实验材料，33条D标准操作规程，31条E研究工作的实施，56条F资料档案，16条H申请的试验项目，45条,现场检查报告审核,关键项目重点项目一般项目缺陷项目整改报告,组织机构和人员管理,GLP对“组织机构”和“人员”的基本要求包括：1、足够的、专业的、合格的人员 2、合理的组织机构 3、明确的分工和职责 4、有效的培训和教育,问题,机构主要
16、人员或设施发生了重大变更后，是否及时向省级药品监督管理部门报告？实验设施是指新建实验设施或原有实验设施进行重新装修后正式启用，并纳入GLP体系管理。以上两部分发生的变更，机构应及时向省级药品监督管理部门提交报告，省级药品监督管理部门应及时组织检查，通过检查的应对被检查机构发放备案证明，并将检查结果报送国家食品药品监督管理局。,问题,案例：某机构检查中，发现该中心在FM和QAM之外，还设置了两名中心副主任，但在查中心副主任职责的SOP时，只是简单规定了：“协助中心主任工作等”的责任，两名副主任分工模糊，责任不明确。,问题,对试验中发生的可能影响实验结果的任何情况应及时向专题负责人报告。案例：某专
17、题的试验方案规定，雌雄豚鼠购入时的体重范围应为250-300g，而实际为雄性豚鼠165.9-217.9g，雌性为165.4-213.0g。工作人员在检疫和称重时发现异常，未及时向专题负责人作书面报告。对照280条涉及到“A2.7对试验中发生的可能影响实验结果的任何情况应及时向专题负责人报告”。,实验设施,实验动物设施的构成饲养、实验区域饲料、垫料及动物管理使用物品的保管、储存区域洗刷、消毒区域废弃物保管、处理区域,常见问题,大动物饲养区设施简陋，大动物管理相对粗放动物实验区域相对面积较小；大动物（犬、猴）实验室单间面积偏小大动物笼具面积较小，不符合标准动物实验设施的设计尚有某些环节不够合理或有
18、缺陷特别是动物饲料贮存间不具备必要的降温，通风装置。有的动物实验设施缺少饲料、垫料或其它动物用品的贮存设施，或其环境条件不符合要求,问题,动物实验设施的温度、湿度、压力梯度等环境条件指标的检测、记录系统不够完备、规范人员、培训和SOP从事动物管理人员业务素质较低未配备足够的兽医人员人员未经过足够的培训SOP不及时更新，科学性和可操作性较差原始记录的真实性和完整性,SOP常见问题,1、制定的SOP数量不足，与试验工作不完全适应。（如：机构申请了致癌试验项目，未制定相应SOP）2、制定的SOP不遵循GLP规范。如：GLP规范中规定实验方案至少包括15项内容，申请机构制定的大鼠多次给药毒性试验方案，
19、经常缺失“饲料名称或代号”项）,问题,3、制定的SOP科学性不强。如：在多次给药毒性试验方案的SOP中，检测指标的确立照抄SFDA相关指南，不考虑供试品的特殊性。如生育调节药物的安全性评价，需要对激素进行检测，而方案制定时，未能在相应的SOP中找到设立指标的特殊性要求。,问题,SOP与管理制度（或管理手册）界限不清。（如：经常将管理制度当成SOP）SOP不具备可操作性。（这是一个极普遍的缺陷）,试验项目,在SD大鼠经口灌服生精胶囊生育力与早期胚胎发育毒性试验（专题代号：0802FR）中，在实际动物接收时体重超过方案规定，未见实验人员向专题负责人报告的书面记录。（A2.7）在专题代号为XXX等实
20、验中，部分时间记录修改处无修改人签名、签署日期及原因的情况。（E5.8）,问题,SOP/ANI/1-09要求大鼠在检疫期间3-4天称重一次。PJ-200906-SPT3专题研究中大鼠在9天的检疫期间称重两次。PJ-200905-STT（档案52页，31号动物）静脉注射超过方案5分钟要求未做偏离说明。PJ-200906-SPT2试验方案规定，雌雄小鼠购入时的体重范围应为18-22g，实验时的200只小鼠存在部分体重超标的情况，工作人员在检疫和称重时发现异常，却未对该偏离实验方案的情况记录。,药物GLP的发展,科技部、国家药监局各级领导重视药物非临床研究的发展药物GLP发展列入十二五发展规划，发展目标一批药物安全性评价研究 机构达到（接近）国际先进水平药物GLP试验水平与发达国家的差距依然存在严格药物GLP机构和试验项目的审批药物GLP认证与药物GLP试验项目相结合,药物GLP中心,建设中心文化人才培养与队伍建设动物实验设施建设注重和保障实验动物的福利GLP试验质量注重科研对外合作交流,Thank you,
