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1、餐后高血糖与心血管危险最新研究进展,Haller H.Diabetes Res Clin Pract 1998,餐后血糖升高的后果,稳 态,代谢效应,动脉粥样硬化和晚期并发症,内皮机能障碍,血管效应,糖尿病前期,2型糖尿病,进 餐,正常逆向调节,高血糖,对血管壁的应激反应,有关餐后高血糖的假说,两个值得考虑的问题,餐后血糖（ppBG）是否导致2型糖尿病发病的驱动因素?,餐后血糖（ppBG）是否心血管事件发病的驱动因素?,ppBG:餐后血糖,从DECODE和UKPDS中得到的认识,高血糖,血糖总负荷升高(HbA1c),餐后血糖峰值升高,慢性糖中毒,急性糖中毒,组织损害,糖尿病并发症,大血管病变,
2、微血管病变,UKPDS,DECODE,DECODE:Diabetes Epidemiology Collaborative Analysis of Diagnostic Criteria in EuropeUKPDS:UK Prospective Diabetes Study,0,1,2,3,4,5,相对危险,整个研究期间无糖尿病,诊断前15 年以上,诊断前1014.9 年,诊断前10年以下,发生心肌梗塞或脑卒中的相对危险和临床诊断糖尿病之前的时间,Hu F et al.Diabetes Care 2002,1.00,2.82,3.71,5.02,合并或不合并心肌梗塞史人群的心血管死亡率,Ha
3、ffner S et al.N Engl J Med 1998,7年心血管死亡率(%),30,20,10,0,50,n=1,373,n=1,059,未发生过,曾发生,非糖尿病糖尿病,心肌梗塞,40,未发生过,曾发生,心肌梗塞,餐后高血糖与心血管死亡的关系,DECODE研究 19991,太平洋和印度洋研究 19992,Funagata研究 19993,Whitehall,Paris 和Helsinki研究 19984,糖尿病干预研究（DIS）19965,RanchoBernardo研究 19986,餐后血糖,檀香山心脏研究 19877,心血管 死亡,餐后血糖对心血管死亡危险的影响(DECODE)
4、,DECODE Study Group,Lancet 1999,心血管死亡危险的增加(%),11.1mmol/L,2小时血糖,7.811mmol/L,7.8mmol/L,41,66,136,空腹血糖 7.8mmol/L(n=1,275),Norhammar A et al.Lancet 2002,急性心肌梗塞患者的糖代谢状态,因急性心肌梗塞而入住CCU的181例瑞典患者,出院后3个月糖耐量减退和未被诊断糖尿病的比例保持不变,35%有糖耐量减退（IGT）31%有未被诊断的糖尿病,平均年龄 63.5岁此前未诊断糖尿病血糖 11.1mmol/L,血管损害伴动脉粥样硬化斑块形成,餐后血糖升高的血管毒性
5、后果,自由基产生,内皮功能 产生更有害的脂质,功能蛋白糖 化,HDL活性 NO 释放血管舒张 胶原,纤维瘤细胞增生生长因子 平滑肌细胞增殖,粘附分子表达,胆固醇附着,内皮素释放,内皮功能 血管收缩,Ceriello A.Diabetes Metab Res Rev 2000Temelkova-Kurktschiev T et al.Diabetologia 1998Esposito K et al.Circulation 2002,餐后血糖,CRP:C反应蛋白,IL:白细胞介素 HDL:高密度脂蛋白,NO:一氧化氮,TNF-:肿瘤坏死因子-,炎性细胞因子,CRP IL-6 IL-18 TNF-
6、,斑块与危险因素的影响,内皮激活,高脂血症,肌 层,平滑肌细胞激 活,单核细胞(巨噬细胞)激活 纤维瘤细胞增生,oxLDL,基质蛋白糖化,吸 烟,压力升高,NO,NO,NO,内皮因子,LDL,基 质,内 皮,Haller H.Diabetes Praxis 1992,餐后血糖,内 膜基底膜,LDL:低密度脂蛋白,高胰岛素血症与心血管疾病的发生是否存在关联?,缺血性心脏病的预测因子(魁北克心血管研究),胰岛素LDL胆固醇甘油三酯HDL胆固醇载脂蛋白 B总胆固醇 HDL胆固醇比值,1.9*1.9*1.4*0.881.9*1.6*,1.32.4 1.32.7 1.01.90.651.2 1.42.8
7、 1.22.2,比值比*,95%可信区间,样本量为2,103，均为男性。比值比是变量每升高 1 个标准差时发生缺血性心脏病危险的增加。协变量:收缩压,缺血性心脏病家族史,服用阻滞剂或利尿剂,以及血浆胰岛素水平.*p0.001,*p0.05,*p0.004,Desprs J et al.N Engl J Med 1996,载脂蛋白B,缺血性心脏病危险,和高胰岛素血症,Desprs J et al.N Engl J Med 1996,*p=0.04,*p0.001,15胰岛素(U/mL),1.0,1.8,3.0*,9.7*,3.0*,11.0*,0,2,4,6,8,10,12,发生缺血性心脏病的比
8、值比,低载脂蛋白水平高载脂蛋白水平,Chiasson JL et al.Diabetes Care 1996,0,1,2,4,6,8,10,0,2,4,6,8,10,12,14,16,0,1,2,治疗前治疗后,*p0.01 与治疗前相比,血 糖(mmol/L),血浆胰岛素(pmol/L x 10-2),时间（小时）,时间（小时）,阿卡波糖,安慰剂,IGT患者进食试验餐后阿卡波糖对血糖和胰岛素水平的影响,*,*,*,*,*,*,STOP-NIDDM 阿卡波糖通过降低餐后血糖减少心血管疾病危险,主要研究目的,Chiasson JL et al.Diabetes Care 1998,评估阿卡波糖对I
9、GT人群的延缓或防止2型糖尿病发病作用,次要研究目的,在IGT人群中评估阿卡波糖治疗对下列指标的影响：糖耐量胰岛素敏感性高胰岛素血症脂质特性人体测量指标血压心血管事件,Chiasson JL et al.Diabetes Care 1998,研究设计,安慰剂 t.i.d.(n=715),阿卡波糖 100mg t.i.d.(n=714),1,0,36,6,12,18,24,30,时间（月）,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,就医（次）,安慰剂n=1,429,Placebo,60,末次就医,3 个月安慰剂,基线特征(I),男/女(%)48.2/51.8 50.1/4
10、9.9年龄*(岁)54.3 7.954.6 7.9白人(%)97.497.7目前吸烟者(%)11.614.4,*均值 标准差,阿卡波糖(n=682),安慰剂(n=686),特 征,基线特征(II),身高(cm)168.4 9.2 168.5 9.2 体重(kg)87.6 15.3 87.1 14.1体重指数(kg/m2)31.0 4.3 30.8 4.2 腰围(cm)102.1 11.7 102.2 11.2 臀围(cm)110.5 11.0 110.2 10.0 腰-臀比 0.93 0.10 0.93 0.08,阿卡波糖(n=682),安慰剂(n=686),特 征,均值 标准差,接受阿卡波糖
11、治疗的IGT者2型糖尿病发病率下降情况（与安慰剂组相比）,主要研究终点 至2型糖尿病发病的时间,平均治疗时间 3.3 年,Chiasson JL et al.Lancet 2002,以单次OGTT阳性为标准,以连续2次OGTT阳性 为标准,24.8%,(p=0.0015),35.8%,(p=0.0017),阿卡波糖对IGT患者糖耐量的影响,*p0.001,阿卡波糖组35.3*28.4 32.4*(n=682)安慰剂组30.9 24.941.5(n=686),治疗结束时糖耐量(%),Chiasson JL et al.Lancet 2002,阿卡波糖对IGT人群进展为糖尿病的影响,阿卡波糖治疗后
12、,绝对危险下降 9%3年中每治疗11例患者可避免1例糖尿病发病相对危险下降 24.8%(p=0.0015)以连续2次阳性OGTT为标准，相对危险下降35.8%(p=0.0017)糖耐量正常的发生率增加29.5%(p0.0001),Chiasson JL et al.Lancet 2002,次要研究终点,糖耐量胰岛素敏感性高胰岛素血症脂质谱人体测量学指标血压心血管事件,Chiasson JL et al.Diabetes Care 1998,LS均值差异*,脂质谱*,脂质特性,总胆固醇(mmol/L)0.08(0.120.28)0.0184*HDL胆固醇(mmol/L)0.09(0.080.27
13、)0.0293*LDL胆固醇(mmol/L)0.08(0.170.01)0.0075*甘油三酯(mmol/L)0.12(0.250)0.2258.,差异95%可信区间,疗效(p 值),*统计学差异*以ANCOVA模型分析终点值，以基线值作为协变量并包含中心效应*从 ANCOVA模型中以LS 均值(安慰剂)减去 LS均值(阿卡波糖),阿卡波糖治疗后，LDL胆固醇水平显著下降，而HDL胆固醇水平显著升高,体重(kg)0.77(0.011.54)0.0184*腰围(cm)0.68(0.501.86)0.1787 臀围(cm)0.21(0.861.28)0.6461 腰-臀比0.00(0.010.01
14、)0.4336 体重指数(kg/m2)0.18(0.070.43)0.0862,人体测量指标*,人体测量学指标,LS均值差异*,差异95%可信区间,疗效(p 值),*统计学差异*以ANCOVA模型分析终点值，以基线值作为合变量并包含中心效应*从 ANCOVA模型中以LS 均值(安慰剂)减去 LS均值(阿卡波糖),Chiasson JL et al.Diabetes Care 1998,次要研究终点,糖耐量胰岛素敏感性高胰岛素血症脂质谱人体测量学指标血压心血管事件,研究方案中的预后指标,主要心血管事件包括心肌梗塞新发生的心绞痛血管重建手术心血管死亡充血性心力衰竭脑血管意外外周血管病变,心血管事件
15、发生后的评判过程,Dr David Fitchett 来自加拿大多伦多的St Michaels 医院Dr Seppo Lehto来自芬兰Kuopio的Kuopion Yliopistollinen SairaalaDr Uwe Zeymer来自德国的Klinikum Ludwigshafen,评判委员会,首次心血管事件的发生,危险下降(%),p,阿卡波糖(n=682),安慰剂(n=686),患者例数,有利于阿卡波糖,有利于安慰剂,冠心病心梗 11291心绞痛 51255血管重建 112039心血管死亡 1 245充血性心衰脑血管意外/卒中 2 444外周血管病变 1 1 任何预先指定的心血管事
16、件153249,0.02260.13440.18060.6298 0.50610.92550.0326,心血管事件,心血管事件发生率(仅指首次事件),累计发生率(%),随机化后时间（年）,阿卡波糖,安慰剂,5,4,3,2,1,0,阿卡波糖对心梗的影响,*按照 Cox 比例风险模型分析*按照 X2 分析,典型心梗例数 1120.0226*无症状性心梗例数 1 70.0390*总 数2190.0390*,阿卡波糖(n=682),安慰剂(n=686),p,阿卡波糖显著降低心肌梗塞发病率,阿卡波糖对收缩压的影响,p=0.0006,随机化后3年，按照方差分析模型进行重复分析,2.5,2.0,1.5,1.
17、0,0.5,0,0.5,1.0,1.5,2.0,0,3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33,36,收缩压平均变化(mmHg),随机化后时间（月）,阿卡波糖,安慰剂,阿卡波糖对舒张压的影响,3,2,1,0,1,2,舒张压平均变化(mmHg),阿卡波糖,安慰剂,0,3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33,36,随机化后时间（月）,p=0.008,随机化后3年，按照方差分析模型进行重复分析,高血压新病例发生率,累计发病率(%),0,4,3,2,1,5,随机化后时间（年）,8,6,4,2,0,12,10,18,16,14,阿卡波糖,安慰剂,高血压定义为 140/
18、90mmHg,阿卡波糖降低危险,91%p=0.0226,心肌梗塞,34%p=0.0059,高血压,49%p=0.0326,任一心血管事件,需紧急处理的不良反应发生率,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22,周,月,年,发生率(%),腹痛,腹泻,胃胀,需紧急处理的严重不良反应,*包括自第1天至治疗后第7天发生的不良事件,所有不良反应155(21.7)277 160(22.4)260全身56(7.8)77 58(8.1)72心血管33(4.6)48 39(5.5)61内分泌 4(0.6)5 5(0.7)5血液和淋巴 2(0.3)2 4(0.6)4代谢和营养 2(0.3)2 1
19、(0.1)1 消化26(3.6)42 25(3.5)32肌肉骨骼13(1.8)17 12(1.7)12神经13(1.8)18 12(1.7)13呼吸11(1.5)13 16(2.2)17皮肤 6(0.8)6 5(0.7)5 特殊感觉 7(1.0)10 5(0.7)5 泌尿生殖29(4.1)37 28(3.9)33,不良反应*,阿卡波糖(n=714)患者 事件n(%)n,安慰剂(n=715)患者 事件n(%)n,以安慰剂作为对照的阿卡波糖干预回顾性荟萃分析全球综合分析资料,2 型糖尿病患者中的心血管事件,进行分析的基础7项随机、双盲、以安慰剂作为对照的阿卡波糖干预研究每项研究至少纳入50例2型糖
20、尿病患者最短治疗时间为336天,荟萃分析,心血管事件,阿卡波糖(n=1,248)n(%),安慰剂(n=932)n(%),阿卡波糖对心血管事件危险的影响,Cox 比例风险模型,对非致命心梗的一级预防费用,1 Chiasson JL et al.Lancet 2002 2 Shepherd P et al.N Engl J Med 1995,0,50,100,150,200,250,阿卡波糖(STOP-NIDDM1),87.1,普伐他汀(WOSCOP2),236.9,总计治疗费用(1,000),按照 普伐他汀1x40mg或者阿卡波糖 3x100mg计算,不同研究中阿卡波糖对心血管事件发病危险的影响
21、,小结,阿卡波糖降低餐后高血糖,Dimitriadis G et al.Metabolism 1982,未服用阿卡波糖时碳水化合物吸收正常,阿卡波糖能够阻止小肠近段对碳水化合物的吸收,十二指肠,空肠,回肠,*p0.05,胰岛素抵抗,高胰岛素血症,内皮功能障碍,高脂饮食,超重，体力活动不足,遗传因素,年龄，性别,营养因素 动脉粥样硬化左心室肥大,脂质紊乱:甘油三酯升高 HDL降低 小致密LDL,交感活性提高,高血压,阿卡波糖,阿卡波糖降低心血管危险,IGT以餐后高血糖和胰岛素抵抗为特征IGT发生2型糖尿病和心血管疾病的危险增加,STOP-NIDDM,STOP-NIDDM证实阿卡波糖治疗后降低IGT人群发生2型糖尿病和心血管疾病的危险,STOP-NIDDM,回顾全球综合分析资料提示：STOP-NIDDM研究观察到的阿卡波糖对IGT人群心血管系统的收益在已诊断糖尿病人群中同样存在,阿卡波糖降低心血管危险的作用贯穿整个糖尿病病程,预防餐后高血糖可降低心血管疾病危险的原理得到流行病学和病理生理学研究结果的支持,流行病学研究支持STOP-NIDDM研究结果,
