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1、2型糖尿病联合药物治疗策略,2型糖尿病的药物治疗要求和原则口服降糖药物解析阿卡波糖在联合用药中的应用案例分析,2型糖尿病自然病程,Adapted from International Diabetes Center(IDC)Minneapolis,Minnesota,肥胖 糖尿病诊断 未控制的高血糖,0,50,100,150,200,250,-10,-5,0,5,10,15,20,25,30,糖尿病病史（年）,血糖(mg/dL),相对功能(%),胰岛素抵抗,胰岛素水平,50,100,150,200,250,300,350,空腹血糖,餐后 血糖,微血管并发症,2型糖尿病药物联合治疗的原则,以血糖
2、为中心全面控制代谢异常及多种危险因子,UKPDS 34,Lancet 1998;352:854-65,UKPDS:超重糖尿病患者HbA1c的变化,年,-0.25,0,2,4,6,8,10,常规饮食治疗 格列苯脲 二甲双胍 胰岛素 氯磺丙脲,UKPDS：2型糖尿病单一药物疗效,单用格列本脲、氯磺丙脲(A组)、胰岛素(B组)、二甲双胍(肥胖)(C组)HbA1c控制在7%以下病例 A(%)B(%)C(%)3年5047446年3437349年242813,联合和单独用药在HbA1c达标率的比较,3.75/735 mg,1796 mg,7.6 mg,患者百分比,平均最终剂量,平均HbA1c值,8.8%,
3、8.5%,8.7%,Garber AJ,et al.J Clin Endocrinol Metab.2003;88(8):3598-604.,UKPDS：2型糖尿病治疗的经验,UKPDS单一药物长程治疗的效果磺脲类、胰岛素、二甲双胍第1年效果最佳，空腹血糖(FPG)、糖化血红蛋白(HbA1c)下降显著以后FPG、HbA1c逐年回升至第6年回复到开始治疗前水平传统的磺脲+双胍联合治疗不能满足达标治疗要求,血糖升高与大血管/微血管并发症关系密切降低血糖可降低并发症发病率单一药物治疗效差，逐年减退；需要及时采用联合药物治疗,UKPDS：UK Prospective Diabetes Study,UK
4、PDS以后，2型糖尿病降糖治疗的进展,血糖控制目标的强化空腹血糖 100 mg/dl,126 mg/dl餐后血糖 140 mg/dlHbA1c 6.5%,7.0%强调及早联合用药降糖药新品种、新剂型问世各型联合用药经验的积累,1Standerd of Medical Care in Diabetes.American Diabetes Association.Diabetes care 2005;28(Suppl.1):S4-S36.2American Diabetes Association.Diabetes Care 2002;25:S35S49.3American Association
5、 of Clinical Endocrinologists.Endocrine Pract 2002;8(Suppl.1):4082.4European Diabetes Policy Group.Diabet Med 1999;16:716730.5中国糖尿病防治指南编写组.中国糖尿病防治指南.北京大学医学出版社 P72-73.,NA,110150,睡前血糖,140,180,餐后血糖,110,90130,空腹/餐前血糖,生化指标,AACE3,ADA1,2,IDF4(欧洲),mg/dl,mmol/l,mg/dl,mmol/l,mg/dl,mmol/l,6.0,5.07.2,10.0,110,6
6、.0,NA,NA,6.08.3,7.8,NA,NA,NA,ADA,AACE、IDF 及中国血糖控制目标,HbA1c(%),7,6.5,6.5,中国5,6.5,mg/dl,79-110,NA,NA,mmol/l,4.4-6.1,NA,NA,糖尿病患者合并的常见心血管危险因子,高胰岛素血症内皮功能失调纤溶异常/血栓前状态血管炎症微量白蛋白尿高同型半胱氨酸血症血管壁异常餐后高血糖等,高血糖(空腹餐后)高血压脂代谢紊乱超重/肥胖吸烟中心性脂肪堆积等,现有药物对非传统心血管危险因素的影响,恶化 改善-缺少资料或无明显改变或不一致,Fonseca V,et al.Endocr Rev.2004;25(1)
7、:153-75.,口服降糖药物的代谢效应,2型糖尿病联合降糖疗法的原则,掌握指征：单一药物不能满意控制血糖起病阶段血糖即较高，HbA1c 7.5%联合应用作用机制不同的药物发挥不同类型药物的优点避免/减轻不同类型药物的不足之处提高药物疗效和安全性一般联合应用2种药物，必要时可用3种药物,联合用药中按血糖状况选药,按不同血糖控制要求选药的参考同时改善空腹及餐后高血糖磺脲类、双胍类、格列酮类、每日 2 次预混胰岛素主要改善餐后高血糖-糖苷酶抑制剂，格列奈类快速胰岛素：Lispro，Aspart主要改善空腹血糖睡前NPH、Glargine、Detemir,不同联合降糖疗法的评价标准，效果及安全性,非
8、结局性指标(临床及实验室)血糖控制良好程度基础及餐后血糖全面控制能否长期维持血糖稳定(HbA1c)对血胰岛素水平的影响明显增加，中度增加，影响不明显使胰岛素下降对HOMA 细胞功能测验长期的影响对血脂谱的影响TC，LDL-C，HDL-C，TG对血游离脂肪酸的影响轻度降低，显著降低,联合降糖疗法的评价标准,对体重的影响明显增加，轻度增加不变，稍减低血糖发生率严重程度对器官损害的危险因子的影响尿白蛋白排量，血PAI-1水平等反映炎症因子的指标C-反应性蛋白(CRP)血基质金属蛋白-9(MMP-9)等,不同联合疗法在血糖控制相同条件对糖尿病结局发生率的影响,糖尿病相关死亡率所有原因死亡率微血管病变发
9、生率肾脏：明显蛋白尿，肾衰视网膜病变神经病变心血管病变(大血管病变)心肌梗死卒中外周血管病变,药物联合方案的选择,近期收益：血糖达标控制,患者依从性等,治疗成本、不良反应,远期收益：致死、致残率下降,IGT阶段心血管危险已经显著增加，冠心病、心肌梗死、高血压患者大多合并高血糖亚洲人群糖尿病尤其表现为餐后血糖升高者众多(DECODA研究、上海社区人群调查等)餐后高血糖是重要的心血管危险因素-基础生物化学研究：高糖毒性与血管并发症之间的关系-流行病学研究：Funagata Diabetes Study/DIS研究/RIAD研究/檀香山研究/临床荟萃分析等-干预研究：STOP-NIDDM研究、MeR
10、IA研究,控制餐后血糖是血糖全面达标控制的重要部分,2型糖尿病联合药物治疗策略,2型糖尿病的药物治疗要求和原则口服降糖药物解析阿卡波糖在联合用药中的应用案例分析,降血糖药物按作用机制分类,胰岛素及类似物磺脲类、格列奈类二甲双胍,-糖苷酶抑制剂格列酮类,比较成熟的新型降糖药GLP-1 类似物，DPP-IV抑制剂PPAR双靶点(、)制剂,促胰岛素分泌/释放剂,皆作用于KATP钾通道应用时只选其中一个品种，必要时可换品种不合用 2 种磺脲、2 种格列奈或磺脲格列奈类如合用并不能提高疗效，反失去每一品种的特点,磺脲类新品种、新剂型、新认识,格列齐特，缓释剂格列吡嗪，控释剂格列美脲磺脲类受体(SUR)结
11、合位点的差别结合及解离速度的差别不同组织SUR结合的选择性SUR1细胞，高血糖时关闭KATP，分泌胰岛素SUR2A心肌细胞，缺血时KATP开放，保护心脏免因动作电势缩短受损SUR2B血管平滑肌细胞，调节血管张力，缺血时KATP开放，血管舒张对心血管潜在不良影响的差别,磺脲类新品种、新剂型、新认识,节省胰岛素效果在相仿降血糖效果条件下，释放的胰岛素较少对体重的中性作用重度低血糖的发生率较少降血糖的“胰外作用”，不依赖于促胰岛素释放的作用降糖以外的效果（抗氧化应激和抗血小板凝集作用）,格列奈类促胰岛素分泌剂：瑞格列奈、那格列奈,作用机制：关闭KATP通道与磺脲类差别作用更快，持续时间更短恢复餐后早
12、期胰岛素分泌的作用更显著更符合生理性控制餐后高血糖的效果好食物吸收后低血糖发生率较低细胞选择性较强瑞格列奈可慎用于肾功能轻度减退者,主要改善胰岛素抵抗的药物,作用机制及重点有别,二甲双胍：主要抑制肝糖异生及肝糖输出格列酮类：主要提高胰岛素对肌、脂肪组织的敏感性,此二类药联合应用明显强于单用其中一类,二甲双胍,以抑制肝糖输出为主降低空腹及餐后血糖作用均有作用对血脂谱也有改善不刺激胰岛素分泌单用甚少引起低血糖降低PAI-1等炎症指标不增加体重，有轻度降体重作用，肥胖患者效果显著,格列酮类：罗格列酮、匹格列酮,通过激活核转录因子PPAR调控多种与糖、脂代谢等有关基因转录(增强或抑制)，而明显提高胰岛
13、素敏感性(主要肌、脂组织，次要肝脏)降低空腹及餐后血糖，降低血清胰岛素、C肽、胰岛素原水平降糖作用可维持 23 年不减弱HOMA-细胞功能 23 年内不下降，反有上升明显降血游离脂酸作用，可改善脂毒性改善血脂谱多项指标提示有潜在器官保护作用,-糖苷酶抑制剂：阿卡波糖,抑制-糖苷酶，延缓单糖吸收减轻餐后高血糖、高甘油三酯血症减少餐后胰岛素分泌；优化胰岛素分泌模式：节省胰岛素/减轻细胞负担单独应用或联合用药可保持降糖作用至少达5年单独应用不引起低血糖不增加体重，反可降低体重,阿卡波糖特点及进展,促进进餐后期(60240分钟)肠道分泌GLP-1，对糖尿病起有益影响：抑制胰高糖素、抑制食欲高胰岛素、正
14、葡萄糖钳夹试验提示胰岛素敏感性提高，尤其对较早期、血糖控制较佳者作用明显阿卡波糖不影响血管KATP钾通道，提示不具有类似磺酰脲类药物对心血管系统的潜在不良影响,阿卡波糖应用于2型糖尿病的全过程并奏效,糖耐量低减（IGT）阶段,预防2型糖尿病，恢复正常糖耐量/减少心血管并发症,糖尿病早期,血糖升高较轻，细胞功能尚可，单独用药奏效,糖尿病中后期,可与各类降糖药联合用药取得效果,胰岛素用于2型糖尿病,对空腹血糖达250270 mg/dl，显示葡萄糖毒性状态，立即用胰岛素控制血糖，以迅速改善胰岛素抵抗及细胞功能，数月以后可能改用或合用口服降糖药重症监护病人呈高血糖者，应激高血糖，原潜隐糖尿病，强化胰岛
15、素治疗控制血糖可降低死亡率速效胰岛素类似物Lispro或Aspart用于餐前，超长效类似物Glargine或detemir作为基础补充可模拟生理性基础胰岛素分泌口服降糖药效果不佳(1种或2种)及时合用睡前NPH，按需调量，必要时全天用胰岛素，有利于改善细胞功能据临床特点考虑LADA，有条件时多测GAD抗体，以合理采用胰岛素治疗,不同口服降糖药的总结,-糖苷酶抑制剂 拜唐苹,促胰岛素分泌药物磺脲类 格列奈类,噻唑烷二酮类,胰岛素,双胍类,2型糖尿病联合药物治疗的现状和趋势,OAD combination therapyGlucovanceAvandametAvandarylOAD plus in
16、sulinOne shot，one pill糖尿病前期的联合用药NAVIGATOR、DREAM,2型糖尿病联合药物治疗策略,2型糖尿病的药物治疗要求和原则降糖药物解析阿卡波糖在联合用药中的应用案例分析,阿卡波糖（拜唐苹）,可与任何其他降糖药联合应用奏效,阿卡波糖加其他口服药或胰岛素,阿卡波糖具有独特的作用机制，可与任何其它降糖药联合应用奏效联合用药方式阿卡波糖磺脲类阿卡波糖二甲双胍阿卡波糖胰岛素（包括不同的类似物）阿卡波糖噻唑烷二酮类阿卡波糖格列奈类,胰岛素作用时间示意图,短效胰岛素 起效1/2h，高峰1-3h持续6-8h,中效胰岛素 起效2h，高峰4-12h 持续18-24h,预混胰岛素 起
17、效1/2h，高峰2-8h 持续24h,阿卡波糖与胰岛素联合使用的优势,优化胰岛素分泌模式，优化降糖疗效餐后高血糖、餐前低血糖夜间低血糖、清晨高血糖发挥胰岛素降糖以外的保护作用和阿卡波糖降低心血管事件发病危险的双重收益起到“节约胰岛素分泌”的作用对体重影响不明显,阿卡波糖与胰岛素联合使用,阿卡波糖疗效,0.7%,1.1%,0.7%,0.4%,安慰剂组治疗后HbA1c值,研究,Holman1,1999(UKPDS)3年,n=84,双盲,安慰剂对照,阿卡波糖日剂量300 mg,8.6%,Rybka2,1990,6 月n=65,双盲,安慰剂对照,阿卡波糖日剂量150-600 mg,8.7%,Kelle
18、y3,1998,6月,n=145,双盲,安慰剂对照,阿卡波糖日剂量300 mg,8.8%,Chiasson4,1994,1 年,n=91,双盲,安慰剂对照,阿卡波糖日剂量3 x 100-200 mg,7.7%,(治疗前),1:Diab Care 22(6):960-64,2:Drug Invest 2(4):264-67,3:Diab Care 21(12):2056-61,4:Ann Intern Med 121(12):929-35,5.50,6.00,6.50,6.75,5.75,6.25,治疗前后24周 HbA1c变化(p=0.0001),HbA1c(%),Coniff RF et a
19、l.,Diab Care 1995;6:1-4,胰岛素治疗的基础上联合使用阿卡波糖的HbA1c变化,阿卡波糖组 n=103,6.58,6.44,5.87,6.41,安慰剂组 n=104,-0.57,-0.17,饮食控制+胰岛素治疗的基础上加用阿卡波糖,Kelley DE et al.,Diab Care 1998;21:2056-61,n=195,2型糖尿病,BMI 31 kg/m2,饮食控制+胰岛素治疗的基础上加用阿卡波糖(阿卡波糖组胰岛素剂量:62.0 U;安慰剂组:60.2 U)两组基线值 A PlHbA1c 8.8 8.7%2h血糖 305.7 305.3 mg/dL时间:6 月剂量:
20、阿卡波糖 12 周剂量滴定至 3x50-100mg;保持胰岛素剂量不变,阿卡波糖与赖脯胰岛素的联合使用,血糖AUC0-240分(mmol.min/L),胰岛素AUC0-240分(U.min/ml),Hermanns N,et al.Exp Clin Endocrinol Diabetes.2004 Jun;112(6):310-4,P=0.002,P=0.001,阿卡波糖与瑞格列奈联合使用,血糖(mg/dl),胰岛素分泌AUC(小时 x pmol/L),Rosak C,et al.Diabetes Nutr Metab.2004 Jun;17(3):137-42.,P0.001,P0.001,
21、Chiasson JL et al.,Ann Intern Med.1994;121:928-35,加拿大阿卡波糖联合用药研究,HbA1c(%),联合饮食控制70%,联合饮食+胰岛素33%,联合饮食+二甲双胍36%,联合饮食+SU31%,7.1,6.7,6.2,7.7,7.5,7.1,7.8,8.1,7.3,8.0,8.1,7.2,安慰剂组,阿卡波糖组,0.4,0,0.8,0.4,0.6,0.2,0.2,基线值,阿卡波糖与二甲双胍联合用于超重的2型糖尿病患者,Halimi S et al.,Diab Res 50:49-56,HbA1c 变化(%),2h 血糖值(mg/dL),n=129 采用
22、二甲双胍治疗不满意的超重2型糖尿病患者基线值:HbA1c 8.6%2小时血糖232.5 mg/dL治疗时间:6 月剂量:阿卡波糖 第0-2月:3 x 50-100 mg第3-6月:3 x 100 mg如果HbA1c 7%二甲双胍 2-3 x 850 mg,0,1.0,0.5,0.5,1.0,+0.2,0.7,0,20,10,10,20,+19.8,25.2,30,30,p 0.01,p 0.0001,二甲双胍+安慰剂,二甲双胍+阿卡波糖,二甲双胍+安慰剂,二甲双胍+阿卡波糖,阿卡波糖与二甲双胍联合用于超重的2型糖尿病患者,Phillips P,et al.,Diabetes Care.2003
23、 Feb;26(2):269-73.,HbA1c 变化(%),空腹血糖值(mmol/L),n=83采用二甲双胍治疗不满意的超重2型糖尿病患者基线值:A+M P+MHbA1c 8.05%7.82%空腹血糖 9.97 9.41(mmol/L)治疗时间:24周阿卡波糖日剂量:3 x 100 mg二甲双胍 2 x 850 mg,0,1.0,0.5,0.5,1.0,+0.7,0.32,0,4,2,2,4,+1.36,+0.08,6,6,p 0.0001,p=0.0395,二甲双胍+安慰剂,二甲双胍+阿卡波糖,二甲双胍+安慰剂,二甲双胍+阿卡波糖,Willms B,Ruge D,Diab Med 1999
24、;16(9):755-61,阿卡波糖与二甲双胍联合用于此前使用SU+饮食控制不满意的患者,n=622型糖尿病;采用SU+饮食控制不满意的患者基线值:HbA1c 10.6%时间:12 周剂量:阿卡波糖 3 x 100 mg二甲双胍 2 x 850 mgHbA1c变化:A 比 M:p=0.65A+M 比 P:p 0.01,1.0,1.0,0,2.0,HbA1c 变化(%),1.3,强化饮食控制,2.3,2.5,+SU+安慰剂,+SU+阿卡波糖,+SU+二甲 双胍,强化饮食控制,3.5,1.0,体重变化(kg),+SU+阿卡波糖,+SU+二甲双胍,1.0,0,3.0,4.0,2.0,3.0,2.0,
25、1.0,阿卡波糖用于此前采用二甲双胍+饮食控制不满意的患者,Rosenstock J et al.,Diab Care 1998;21(12):2050-55,n=148 2型糖尿病;此前二甲双胍+饮食控制不满意基线值:A 安慰剂组HbA1c 8.5 8.2%2小时血糖 283273 mg/dL时间:6 月剂量:阿卡波糖9周内剂量滴定至 3 x 50-100 mg二甲双胍 2000 or 2500 mg,HbA1c变化(%),2小时血糖变化(mg/dL),10,10,0,20,30,40,p 0.0001,+0.08,0.57,p 0.0001,饮食+二甲双胍+安慰剂,饮食+二甲双胍+阿卡波糖
26、,0,0.5,0.5,1.0,+5.9,36.5,20,饮食+二甲双胍+安慰剂,饮食+二甲双胍+阿卡波糖,阿卡波糖用于SU控制不满意的患者,Costa B et al.,Diab Res 38:33-40,HbA1c 变化(%),餐后1小时 血糖水平(mg/dL),10,10,0,20,30,40,p 001,0.3,1.1,p 0.01,饮食+SU+安慰剂,饮食+SU+阿卡波糖,0,0.5,0.5,1.0,饮食+SU+安慰剂,饮食+SU+阿卡波糖,23.4,41.4,n=65 2型糖尿病;磺脲剂量10 mg/日血糖控制不满意基线值:A 安慰剂组HbA1c 9.0 8.8%2小时血糖 214
27、223 mg/dL时间:6 月阿卡波糖剂量第一月:3 x 50 mg 第2-6月:3 x 100 mg磺脲类药物维持不变如平均 14.3 mg,2型糖尿病联合药物治疗策略,2型糖尿病的药物治疗要求和原则降糖药物解析阿卡波糖在联合用药中的应用案例分析,病例一,男，72岁因发现血糖升高15年，口干、多饮、多尿、消瘦10月入院体检：BP 180/80 mmHg，BMI 22.5 kg/m2随机血糖 23.5 mmol/L，ket 0.1g/LA1c 12.1%，FA 923 umol/L标馒-C肽释放实验：均166 pmol/LICA、IAA、GAD：（）,入院后予每日四次胰岛素皮下注射 血糖控制理想Humulin30/70 20U、6U 早晚餐前皮下注射格华止 0.5 tid FBG 8.1mmol/L，夜间低血糖Humulin30/70 20U 早餐前皮下注射格华止 0.5 tid 拜糖苹 100mg 晚餐时 FBG 8.0mmol/L，PBG 7.8mmol/L，睡前8.4mmol/L,Humulin N 16U 6U 早餐前、睡前皮下注射格华止 0.5 tid 拜糖苹 50mg 晚餐时 FBG 4.5mmol/L，PBG 6.7mmol/L，睡前6.2mmol/L,
