单基因突变糖尿病精要.ppt

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1、单基因突变糖尿病,周 智 广中南大学湘雅二医院,临床医师临床遗传学基础理论与遗传病遗传咨询培训班,提 纲,一、糖尿病概述二、单基因突变糖尿病的定义和分类三、青少年发病的成年型糖尿病（MODY）四、线粒体基因突变糖尿病五、新生儿糖尿病六、SIRT1基因突变致1型糖尿病七、总结,糖尿病概述-定义,糖尿病（Diabetes Mellitus，DM）是一种由于胰岛素分泌不足和/或胰岛素作用缺陷所致的糖、脂肪和蛋白质代谢障碍，而以慢性高血糖为特征的代谢性疾病。临床表现:多尿、口渴、多饮、多食、视物模糊、体重减轻。严重的大血管和微血管并发症，多器官(眼、肾、神经、心脏和血管)功能异常甚至衰竭。病情严重或应

2、激时，发生糖尿病酮症酸中毒、高渗昏迷,糖尿病概述-历史,糖尿病概述-患病情况,糖尿病概述-分型,根据WHO 1999年分类标准，从病因角度将糖尿病分为,糖尿病概述-分型与发病因素的关系,伴糖尿病的遗传综合征 细胞遗传缺陷 胰岛素作用遗传缺陷 2型糖尿病 1型糖尿病 非常见免疫中介型 妊娠糖尿病 内分泌腺病 药物 胰外分泌病 感染,遗传因素,环境因素,III-HIII-AIII-BIIIIII-GIVIII-DIII-EIII-CIII-F,胰岛素分泌及/或作用不足,单基因突变糖尿病,根据有无基因突变情况，将由某一基因突变引起的糖尿病称为单基因突变糖尿病（monogenic diabetes）。

3、典型的单基因突变糖尿病有：青少年发病的成年型糖尿病（Maturity-Onset Diabetes of the Yong,MODY）线粒体基因突变糖尿病（Maternally Inherited Diabetes and Deafness,MIDD)新生儿糖尿病（Neonatal Diabetes Mellitus,NDM）,青少年发病的成年型糖尿病（MODY）,WHO1999年将MODY归为特殊类型糖尿病中的细胞功能缺陷糖尿病之一，即单基因突变致胰岛细胞功能缺陷引起的糖尿病。MODY具有2型糖尿病表现，但发病一般在25岁以前。MODY的患病率具有明显的种族差异性，在西欧高加索人群相对高发。

4、,青少年发病的成年型糖尿病（MODY）,累及3代以上的家族成员，家族中一般有2个以上患者在25岁以前发病，少年期往往无症状。呈常染色体显性遗传，与HLA无关。从口服糖耐量试验（OGTT）异常到空腹血糖增高的自然病程进展缓慢。一般无酮症酸中毒，至少在发病2年内不依赖胰岛素治疗。在少年期，MODY患者以非肥胖者居多，可有大血管和微血管并发症。,青少年发病的成年型糖尿病（MODY）分类,目前已明确至少13种基因与MODY相关,最常见的有6种（MODY1-MODY6）,MODY1致病基因,HNF-4基因突变 HNF-4在肝脏、肾脏和肠中高表达，其作用主要包括：调节胰岛细胞中胰岛素基因表达及葡萄糖转运体

5、和糖代谢酶的基因表达；在肝脏参与糖、胆固醇和脂肪酸代谢的基因表达。在MODY家系中已报道了HNF-4基因多个不同位点的突变，如Q268X、G115S、F75fsdelT、K99fdelAA、R127W、R154X、E276Q、G326R、T339I等,Ann M.Mller,et al.JCEM,1999,通过测序分析，在该MODY1家系中鉴定出了 HNF-4基因的Phe75fsdelT 移码突变,MODY1家系图,HNF-4催化嘌呤核苷和脱氧腺嘌呤核苷分别生成 次黄嘌呤核苷和脱氧核苷。HNF-4突变，导致脱氧腺嘌呤核苷代谢受阻使其 浓度升高，而脱氧腺嘌呤核苷对细胞的毒性强，引起细胞死亡，最终

6、导致MODY1的发生。,MODY1发病机制,患者间胰岛素分泌情况有很大差别，同时患者的诊断年龄 和发病年龄也因起病缓急而不一致。胰岛素分泌呈进行性减少，每年降低1%-4%。除血糖升高外，甘油三酯、apoB、apoC明显低于家族中的 非糖尿病患者，还可表现为呼吸道和消化道症状。,MODY1 临床表现,MODY2 致病基因,GCK基因突变 GCK基因在人的胰岛细胞和肝细胞中表达，编码葡萄糖激酶（GCK）。目前已发现超过130种可引起MODY2的GCK突变，包括大量的移码突变和点突变。,MODY2 家系图,MaciejBorowiec,et al Acta Diabetologica,2011,通过

7、测序分析，在该MODY2家系中鉴定出了GCK基因6号外显子的Gly223Ser错义突变,MODY2 发病机制,GCK是一种葡萄糖激酶，该酶催化葡萄糖转化为 6-磷酸葡萄糖，是一种葡萄糖代谢的限速酶。GCK基因突变通过损害细胞对葡萄糖的感受功能，导致葡萄糖刺激的胰岛素分泌不足。,MODY2 临床表现,本病有家族倾向，高血糖发生早但不严重，血糖水平 介于正常人和典型的糖尿病之间。随年龄增长，患者细胞功能逐渐下降，但速度慢，甚至终生无糖尿病的症状。绝大多数患者饮食控制即可，磺脲类药物可有较好 效果，极少数需要胰岛素治疗。MODY2可在怀孕时检测出异常。,MODY3 致病基因,HNF-1基因突变 HN

8、F-1同HNF-4一样，都在肝脏、肾脏、肠及细胞中表达，是许多肝脏基因重要的转录活化因子。它在代谢过程中帮助某些肝细胞基因调节组织特异性表达，也是哺乳动物INS基因的一个反式激活因子。,MODY3 家系图,Suwattanee Kooptiwut,et al.BBRC,2009,通过测序分析，在该 MODY3家系中鉴定出了HNF-1基因的G554fsX556移码突变,MODY3 发病机制,HNF-1是一种转录因子，通过改变胰岛素基因表达 影响胰腺发育，致使细胞发育不良和进行性功能 丧失而发生糖尿病。,MODY3 临床表现,MODY3患者的高血糖症状逐渐明显，但不发生酮症。部分患者表现有肾小管重

9、吸收糖障碍，肾糖阈减低，因而病人早期即可出现明显多尿、多饮症状。早期饮食控制或口服降糖药即可，但随着年龄增长，病情加重也需用胰岛素治疗。,MODY4 致病基因,IPF-1基因突变 MODY4由IPF-1突变所致。IPF-1又称PDX-1(pancreatic duodenal homeobox-1)或IDX-1(islet duodenal homeobox-1)。IPF-1的主要作用是支配早期的胰腺发育以及对胰岛素基因表达和 细胞的特定基因（包括GLU2、GCK和支链淀粉基因）的调控。,MODY4 家系图,Horikawa,et al.nature genetics,1997,通过测序分析，

10、在该MODY4家系中鉴定出了IPF-1基因的R177X无义突变,MODY4 发病机制,IPF-1基因支配胰腺早期发育，其突变将导致 胰腺发育不良，最终导致MODY的发生。,MODY4 临床表现,MODY4平均发病年龄在35岁左右。血糖升高时，发作性腹痛、发热和血淀粉酶活性增高是本病 的主要表现，后期可有脂肪泻及肠道吸收不良，缓解期无任何症状，少数有上腹部包块形成。急性发作期多采用支持疗法，给予低脂饮食及 抗胆碱能药物，如有肠道吸收不良则用胰酶，应严格控制血糖。,MODY5 致病基因,HNF-1基因突变 HNF-1也称为TCF-2，在胰腺和肾表达，可影响胰腺及肾脏的生长发育。,MODY5 家系图

11、,王亚超等，中华内分泌代谢杂志，2013,通过测序分析，在该MODY5家系中鉴定出了 HNF-1基因的c.1861CT错义突变,MODY5 发病机制,HNF-1可调控 HNF-4(MODY1 的致病基因)的转录，后者又进一步调控HNF-1(MODY3 的致病基因)的表达，最终导致 MODY5 的发生。,MODY5 临床表现,本病主要表现为肾性糖尿，其肾糖阈和最大葡萄糖重吸收率均降低，往往合并近曲小管葡萄糖重吸收障碍或其他肾小管功能障碍成为 Fanconi综合征的一部分。HNF-1突变所致糖尿病很少在成年早期以前表现出来，一些病人 可能表现为儿科或肾病的临床表现，肾囊肿很常见。,MODY6 致病

12、基因,NeuoD1基因突变 NeuoD1 是一种转录因子，在胰岛、小肠、脑表达，与胰腺内分泌腺的发育有关。,MODY6 家系图,Malecki,et al.Nature genetics,1999,通过测序分析，在该MODY6家系中鉴定出了NeuroD1基因的R111L错义突变,MODY6 发病机制,NeuroD1可以激活INS基因的转录，基因突变会影响 NeuroD1蛋白的合成或 NeuroD1 蛋白与胰岛素基因 启动子区的结合，最终导致 MODY6 的发生。,MODY6 临床表现,临床上，无义突变家系的症状比错义突变家系重。MODY6患者易发生糖尿病的并发症，其糖尿病的病情轻重不一。,MO

13、DY 诊断,常染色体显性遗传，父母、同胞及子女三代中均有患者。家族内至少有一个患者起病于25岁以前。诊断为糖尿病后最初两年无需胰岛素治疗。确诊需基因突变检测。,MODY 治疗,MODY治疗方式主要取决于病因及高血糖的严重性。2/3病人不需用降糖药物，仅饮食和运动就能满意控制血糖。在严重高血糖的病例，无论是何种基因突变型，口服降糖药物和胰岛素治疗都与T2DM类似。,是一种以血糖升高伴有耳聋为主要特征的特殊类型的糖尿病，由线粒体DNA突变引起的糖尿病，遗传方式为母系遗传。线粒体糖尿病划归为遗传性细胞功能缺陷性糖尿病。A 3243 G 突变是目前所知最常见的线粒体突变糖尿病。,线粒体基因突变糖尿病

14、概述,多在40岁以前起病，最早者11岁，但亦有迟至81岁 才发病。常有轻至中度神经性耳聋症状，但耳聋与 糖尿病起病时间可不一致，可间隔20年。多数患者初诊为2型糖尿病，多无酮症倾向，但其体形 消瘦，常伴有神经性耳聋。发病时其胰岛细胞功能尚可，常用口服降糖药治疗。部分起病时需要胰岛素治疗。少数初诊为1型糖尿病并发生过酮症酸中毒。,线粒体基因突变糖尿病 临床特点,母系遗传；发病年龄多在40岁以前；常伴神经性耳聋；血清乳酸或乳酸/丙酮酸比值升高；进行性胰岛素分泌缺陷，常需胰岛素治疗。,线粒体基因突变糖尿病 特征、诊断,线粒体基因突变糖尿病 家系1,张冬梅，中南大学博士毕业论文，2003,通过对线粒体

15、基因3243、3316、3394位点的测序筛查，我们在该家系中鉴定出了线粒体基因的G3316A突变,先证者为男性，33岁发病，BMI 31.1 kg/m2。先证者既往有肥胖、高血压和高脂血症、高血糖。家族中其母亲和外祖母均有“2型糖尿病”病史。入院时尿酮2+，血-羟基丁酸为0.52 mmol/L。该患者在糖尿病 酮症纠正后，胰岛素用量逐渐减少，遂在出院1月后改用罗格列酮 4mg/天控制血糖，血糖控制尚可(FBG 6-7 mmol/L，2hPPG 8-1 0 mmol/L，HbA1c 5.9%),线粒体基因突变糖尿病 家系1,张冬梅，中南大学博士毕业论文，2003,线粒体基因突变糖尿病 家系2,

16、Chen C,et al，Neurol India，2012,通过测序分析，在该家系中鉴定出了线粒体基因的A3243G突变,线粒体基因突变糖尿病 发病机制,胰岛素分泌缺陷：胰岛细胞内线粒体DNA突变可导致线粒体蛋白 合成缺陷，氧化磷酸化水平下降，ATP/ADP比值下降，影响K+通道 与Ca2+的开关，致使葡萄糖刺激的胰岛素分泌下降。细胞程序性死亡：线粒体基因突的个体细胞明显减少,表明 线粒体基因缺陷可能选择性地破坏细胞。,饮食：该病患者体型偏瘦,可适度放宽饮食限制。运动：因血乳酸水平偏高,本病患者提倡轻度运动。降糖药物：应避免使用双胍类药物,以免发生乳酸酸中毒。磺脲类药物可用于胰岛功能尚可者,

17、但应尽早用胰岛素治疗。其它药物治疗：环孢素可预防由于通道开放所致的细胞凋亡,从而治疗线粒体糖尿病。基因治疗：尚处于实验阶段。,线粒体基因突变糖尿病 治疗,新生儿糖尿病 定义,新生儿糖尿病（Neonatal Diabetes Mellitus,NDM）是指出生后6个月内发病的糖尿病，是一种罕见的糖尿病。,新生儿糖尿病 分类,NDM发病率较低，约为1/400000，主要有两种类型：短暂性新生儿糖尿病（transient neonatal diabetes mellitus，TNDM），可缓解并可终止治疗，但成年后可能复发永久性新生儿糖尿病(Permanent neonatal diabetes m

18、ellitus，PNDM)，需终身治疗。,新生儿糖尿病,约45%短暂性(TNDM),约10%综合征及胰腺再生障碍性贫血,约45%永久性(PNDM),新生儿糖尿病 突变基因,永久性新生儿糖尿病 PDX-1/IPF-1*Glucokinase-GCK*HNF-1*FOXP3(IPEX Syndrome）EIF2AK3 KATPKIR6.2（KCNJ11）Others,短暂性新生儿糖尿病 ZAC/PLAGL1 KCNJ11 ABCC8 Others,注：*表示纯合突变导致永久性新生儿糖尿病，杂合突变导致MODY,新生儿糖尿病 家系,Andrey P.Babenko，et al.NEJM,2006,永

19、久性,短暂性,ABCC8基因的不同突变可以分别导致永久性及短暂性新生儿糖尿病,新生儿糖尿病 治疗,使用磺脲类药物能够使细胞膜去极化，促进钙内流，从而促进胰岛素分泌。高剂量磺脲类药物可取代90%的KCNJ11突变NDM患儿的 胰岛素治疗。,1型糖尿病是在遗传易感基因的基础上，在环境因素作用下，引发由免疫细胞介导的特异性自身免疫反应，导致胰岛细胞 大量损伤和破坏，引起胰岛素的绝对缺乏。1型糖尿病为多基因遗传病，其发病的遗传因素与HLA密切相关，除此之外，还与INS,CTLA-4,PTPN22等基因相关。2013年发表在Cell Metabolism杂志上的一项新的研究更新了 我们的认识：SIRT1

20、单个基因的突变也可导致细胞的破坏和 死亡，从而发生1型糖尿病。,SIRT1基因突变致1型糖尿病,Biason-Lauber A,et al,Cell Metab,2013,Biason-Lauber A,et al,Cell Metab,2013,红色图标：患有自身免疫性疾病(III-1,III-4,IV-1,IV-2个体患有经典1型糖尿病；IV-9个体患有溃疡性结肠炎)蓝色图标：患有2型糖尿病黑色图标：未知类型糖尿病（已故）,SIRT1基因突变致1型糖尿病,通过连锁分析和测序分析，在该家系中检测到了致病突变：L107P错义突变,连锁分析 测序分析,SIRT1基因突变致1型糖尿病,Biason

21、-Lauber A,et al,Cell Metab,2013,SIRT1基因突变致1型糖尿病,1型糖尿病家族中的这种基因突变很罕见，进一步证实了 细胞功能异常在1型糖尿病发生中起重要作用，为提高 细胞在1型糖尿病中存活并发挥功能，从而治疗糖尿病 提供了理论依据。提示我们1型糖尿病也存在高度的遗传异质性。,Biason-Lauber A,et al,Cell Metab,2013,总结 MODY、1型、2型糖尿病、线粒体糖尿病的鉴别诊断,典型的单基因突变糖尿病有：MODY(常染色体显性遗传，已发现13种，分别由不同的基因突变导致）线粒体基因突变糖尿病（母系遗传，线粒体基因突变导致，A3243G为最常见的突变类型）新生儿糖尿病（发病年龄为6个月之前，主要有永久性和短暂性两型）显著的遗传异质性,总 结,谢 谢！,临床医师临床遗传学基础理论与遗传病遗传咨询培训班,