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1、多发性硬化,multiple sclerosis,定义,一种常见的以中枢神经系统炎性脱髓鞘为特征的自身免疫性疾病。临床特征是病灶部位的多发性以及时间上的多发性。,病因,内因：遗传过去多重视与HLA的正相关研究近年发现与SP3基因呈负相关,病因,外因：病毒感染 MS患者EB病毒滴度高于对照组99%vs8090%，儿童85%vs35%MS患者有传染性单核细胞增多症病史为对照组4倍趋化因子受体（CCR）5位于MS易患基因附近，是人类单纯疱疹等多种病毒的受体，具CCR5者是人类单纯疱疹等的易患者，感染人类单疱等病毒后打开MS易患基因人类疱疹病毒6型（HHV-6）主要感染CD4+T细胞，可能具亲神经性,
2、病因,病毒T细胞表位与自身肽间结构相似，能诱发自身应答性T细胞对髓鞘抗原的应答，潜在、持续的病毒感染慢性刺激自身攻击性T细胞MS患者体内分离出髓鞘碱性蛋白特异性T细胞对有匹配分子模拟基序的病毒和细胞肽有应答,流行病学,全球MS分布情况 高患病率区（患病率大于30/100000）欧洲大部分地区、加拿大、美国北部、新西兰和俄罗斯东部。中等患病率区（患病率529/100000）美国南部、澳大利亚、南非、地中海南部地区、西伯利亚和拉丁美洲 低患病率区（患病率小于5/100000）亚洲、非洲和南美洲患病率随所处纬度而增加。,流行病学,亚洲：长期以来被认为MS低发区，流行病学资料较少。总的来说，东亚、南亚
3、等国家患病率为0.810/100000，男女比例1：3.26.6左右。我国流行病学资料极少。患病率有上升趋势。,病理,中枢神经系统白质内有多发性脱髓鞘斑块。常累及大脑半球、视神经、脊髓、小脑和脑干。病灶位于脑室周围是MS特征性表现,临床表现,发病年龄：20-40岁之间急性或亚急性起病空间上的多发性（即散在分布于CNS的多数病灶），及在时间上的多发性（即病程中复发-缓解），构成了MS临床经过及其症状体征的主要特点,临床表现,提示诊断的征象Chacot三联征视神经炎核间性眼肌麻痹青年期三叉神经痛Lhermitte征痛性强直性肌痉挛根痛及患肢痛感觉性手部失用,病程分型,1996年，Lublin&Re
4、ingold复发-缓解（Relapsing-remitting R-R）型MS原发进展型（Primary-progressive P-P）型MS继发进展型（Secondary-progressive S-P）型MS进展复发型（Progressive-relapsing P-R）型MS良性型MS（Benigh MS）恶性型MS（Malignant MS）,病程分型,RR2次急性发作间有完全恢复 2次发作间有后遗症或残留缺损，但复发间无进展PP不断加重，无平台或缓解发病后，可有短暂的平台或缓解SP以不同的速度加重，可不伴复发 可伴偶尔的复发和轻度缓解或平台PR2次复发间有完全缓解2次复发间无完全缓
5、解,西方型或传统型MS 为大脑、小脑、脑干多灶性受累 RR80%（其中80%变成进行性）东方型或亚洲型？Devic，s型MS，Devic，s综合征,临床类型,国内MS临床表现特点,广州中山大学胡学强等总结413例（2004）好发于青壮年，急性亚急性起病为主；首发症状以视力障碍（128例，31%）最常见；肢体无力（325例）、感觉障碍（246例）、视力障碍（243例）是MS最常见症状，Lhermitte征较多见；发作性症状多见，以痛性痉挛发作和癫痫发作常见；可合并周围神经系统损害；临床定位以脊髓（256例）和视神经（244例）受累最多见。,辅助检查,脑脊液检查细胞数正常或轻度增高，50 x106
6、/L应考虑其他疾病，蛋白可轻度增高IgG指数：CSF-IgG/S（血清）-IgG/CSF-Alb（白蛋白）/S-Alb。0.7提示有CNS内的IgG合成及MS可能。CSF寡克隆IgG带(oligoclonal bands,OB)注意点：应与血浆同时测定；CSF-OB并非MS特有,辅助检查,电生理视觉诱发电位（VEP）脑干听觉诱发电位（BAEP）体感诱发电位（SEP）,辅助检查,磁共振成像（MRI）,诊断,Poser（1983）MS诊断标准,临床确诊MS(clinical definite MS,CDMS)病程中两次发作和两次分离病灶临床证据病程中两次发作，一处病变临床证据和另一部位病变亚临床证
7、据实验室检查支持确诊MS(laboratory-supported definite MS,LSDMS)病程中两次发作，一个临床或亚临床病变证据，CSF OB/IgG病程中一次发作，两个分离病灶临床证据，CSF OB/IgG病程中一次发作，一处病变临床证据和另一处病变亚临床证据，CSF OB/IgG,Poser（1983）MS诊断标准,临床可能MS(clinical probable MS,CPMS)病程中两次发作，一处病变的临床证据病程中一次发作，两个不同部位病变临床证据病程中一次发作，一处病变临床证据和另一部位病变亚临床证据实验室检查支持可能MS(laboratory-supported
8、probable MS,LSPMS)病程中两次发作，CSF OB/IgG，*两次发作须累及CNS不同部位，须间隔至少一个月，每次发作须持续24小时,诊断标准,Poser（1983）MS诊断标准诊断 发作次数 病变部位数 亚临床损害个数 OCBs或IgGsyn临床确诊 a 2 2 b 2 1 和 1实验室支 a 1 2+持的确诊 b 2 1 或 1+c 1 1 和 1+临床 a 2 1可能 b 1 2 c 1 1 和 1实验室支 a 2+持可能 b c OCBs：寡克隆区带；IgG syn：鞘内IgG合成率,诊断标准,中国（2001）MS诊断标准诊断 发作次数 病变部位数 亚临床损害个数 OCB
9、s或IgGsyn临床确诊 a 2 2 b 2 1 和 1实验室支 a 1 2+持的确诊 b 2 1 或 1+c 1 1 和 1+临床很 a 2 1可能 b 1 2 c 1 1 和 1实验室支 a 2+持很可能 b 1 1+c 1 1+可疑 a一次发作，伴或不伴CNS1个部位病变的证据 b反复发作单或双侧视神经炎，另有1次视神经以外的 CNS发作，但无视神经以外CNS病变证据 OCBs：寡克隆区带；IgG syn：鞘内IgG合成率,头颅MRI标准,McDonald标准（2001）：大于2个损害（1个近皮层，另1个幕下），加1个钇增强灶。大于5个损害（3个脑室旁，1个近皮层，1个幕下），无钇增强。
10、Frohman标准（2003）：临床上孤立阶段（CIS）患者T2上3个损害，则710年内80%发展为临床确定（CDMS）。钇增强灶2个，或CIS后3个月，钇增强处出现新的T2病损，则很可能发展为CDMS,治疗,抑制炎性脱髓鞘病变进展，防止急性期病变恶化及缓解期复发晚期采取对症和支持疗法，减轻神经功能障碍带来的痛苦,MS免疫调节治疗的推荐意见（2003）,皮质类固醇适用MS急性发作的治疗（A级推荐）通常为早期、足量和短期应用 常用甲强龙1000mg/d iv 35天 随后强的松1mg/kg，12天，减量至停药 注意激素具体用法应个体化无可靠证据证实小剂量激素能预防MS复发无可靠证据表明，短期应用
11、激素对MS长期功能恢复有益（II级证据）,-干扰素（IFN）-干扰素能减少MS的发作率（A级推荐）减少MS的MRI严重程度，减缓持续性残障的进展（B级推荐）适用于临床可能MS或临床确诊的RRMS、SPMS以及MS复发（A级推荐）-干扰素给药途径可能与疗效无显著相关（B级推荐），但不良反应显著不同，常用IFN-1a 44ug（12MIU），皮下注射，每周3次：IFN-1b 250ug（8MIU），皮下注射，隔日1次常见不良反应：流感样症状、局部反应、抑郁问题：何时？多久？那种制剂？,合成的髓鞘碱性蛋白类似物 Glatiramer actateGlatiramer actate20mg皮下注射，能
12、减少RRMS的发作率（A级推荐），减少MS的MRI严重程度，减缓持续性残障的进展（C级推荐）Glatiramer actate适用于治疗任何RRMS患者（A级推荐）对进展型MS可能有效，但缺乏足够证据主要不良反应：注射部位轻度反应，少数患者 发作性潮红、胸部发紧、心悸、焦虑,氨甲蝶呤治疗进展型MS有一定疗效，可能有利于转变其病程（C级推荐）硫唑嘌呤可能减少MS患者的复发率（C级推荐）环磷酰胺间断性应用可能并不能改变进展型MS病程（II级证据）对于年轻进展型MS患者间断应用环磷酰胺强化治疗可能有益（U级）,Cladribine能减少RRMS和进展型MS的MRI病灶强化（A级推荐）不能改变病程，不
13、能减少发作率及疾病进展（III级证据）环孢素对进展型MS很可能有治疗作用（C级推荐）长期应用不良反应大，特别是肾毒性（2年，84%）及高血压，药物毒性超过了临床疗效，该疗法很难被接受（B级推荐）毒性与剂量、疗程有关，剂量不应大于2.5mg/kg/d分23次口服,静脉滴注免疫球蛋白可能减少RRMS 的发作率（C级推荐）对减缓疾病进展无显著作用（III级证据）血浆置换对治疗进展型MS无显著疗效（I级证据）对严重急性脱髓鞘病可能有一定疗效（C级推荐）,MULTIPLE SCLEROSISNational clinical guideline for diagnosis and management
14、in primary and secondary care(2004),R47 MS 急性发作（包括视神经炎）应 尽早给予大剂量激素：静脉应用甲强龙0.51.0g/d 35天 A 口服甲强龙0.52.0g/d 35天 AR48 患者应被明确告知风险和得益 DR49 应避免频繁（每年超过3次）或长期（超过3周）应用 D R50 其他药物不应用于急性发作的治疗 除非是正式研究的一部分 D,R53 应告知MS患者亚油酸1723g/d可能 减缓残障的进展 AR54 以下治疗不应应用，除非：D全面考虑所有风险正式评估后，用于随机或前瞻研究应用时严密监察不良反应这些治疗是：硫唑嘌呤、氨甲蝶呤、IVIg、血浆置换及间歇（每月4次）短程（19天）大剂量甲强龙 AR55 以下治疗不应应用 这些治疗是：环磷酰胺、抗病毒药物、cladribine、长期激素治疗、高压氧、全身刺激、linomide、任何类型myelin basic protein A,对症治疗,谢谢！,
