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1、,分子模拟及分子动力学简介,什么是分子模拟,什么是分子模拟分子模拟是在分子模型的基础上用计算机做实验，“计算机实验”通过模拟微观粒子的运动来计算宏观性质,温度压力黏度传递性质表面张力,分子间的作用模型,牛顿力学量子力学统计力学等,分子模拟的双重性质,分子模拟具有理论和实验的双重性质,分子模拟不能完全取代实验,理论,实验,模拟,理论的正确性,模拟参数的正确性,模拟方法的选择理论的更新,分子模拟的大致分类,与自然界相比的准确程度,尺度（米）,时间（秒）,10-9,10-7,10-5,10-3,10-15,10-9,10-6,10-3,1,电子模拟（量化计算，DFT）,分子模拟（分子动力学，蒙特卡洛
2、）,颗粒方法,流体力学,量子力学模拟：ab initio,原子结构,薛定谔方程,模拟电子云,能量性质，化学键等信息,量子化学计算一般处理几个到几十个原子常见软件：GAUSSIAN，NWCHEM等 密度泛函（DFT）可以算到上百个原子常见软件：VASP,分子级别的模拟,分子水平的模拟以分子的运动为主要模拟对象采用经验性的分子间作用函数模拟微粒之间的作用一般情况下不考虑电子转移效应，因而不能准确模拟化学成键作用发展最早1950s，Alder，劳伦斯利物默实验室，分子动力学模拟32个原子1950s，Metropolis，洛斯阿洛莫斯实验室，蒙特卡洛模拟32个原子 分子级别的模拟应用的领域很广广泛应用
3、于化学，物理，生物，化工，材料，机械，治药等领域简单易学,蒙特卡洛方法,蒙特卡洛是一种优化方法通过蒙特卡洛算法来寻求能量最优点随机方法通过系综平均来求取宏观性质模拟的是平衡状态，不涉及时间效应（KMC除外）优点是可以跨越时间因素，缺点是得不到有关时间信息的性质,分子动力学,可以模拟平衡状态，也可以模拟中间状态可以获得有关时间的信息受时间的限制，无法模拟缓慢过程,分子体系（几百几亿）,求解牛顿运动方程,宏观性质,CPMD:考虑量子效应的分子动力学,同时考虑原子核的运动（牛顿力学）和电子的运动（量子力学）能同时准确模拟物理作用和化学键作用目前来说CPMD可以处理的体系还很小（几十个原子）,颗粒方法
4、（Coarse Grain）,将分子基团（几个或者几十上百个原子）当成单个的微粒来处理微粒之间的作用也是通过类似于分子动力学的未能函数来描述可以模拟更长的时间跨度,电子,原子核,原子,量子级别模拟,分子级别模拟,CG级别模拟,分子动力学简介,势能模型,分子动力学对势能函数的依赖性：所有从分子动力学计算出来得到的宏观性质最终都取决于势能模型,分子动力学的核心：牛顿运动方程,势能（位能）模型：,简单分子的势能模型,r,U,r,例：甲烷，某些惰性气体,质点处理,U,r,方阱模型,U,r,阶梯模型,复杂分子的势能模型,键的振动,键角,扭矩,分子内部各原子（基团）之间的范德华力、静电力一般要计算1-4（
5、相隔超过两个键的原子或基团对）,1,5,4,3,2,复杂分子的势能模型,q,q,q,分子之间的范德华力,分子之间的静电力,例子：丙烷,C,C,C,H,H,H,H,H,H,H,H,10根键长作用18个键角作用8个扭矩作用27个范德华力作用27个静电作用,键长,Morse类键长模型,能量阱深参数,键长,平衡键长参数,胡克类键长模型,键长,平衡键长参数,键角,胡克类键角模型,键角,平衡键角参数,扭矩,扭矩障碍参数,扭动360度所经过的能量最低点的次数,范德华力,Lennard-Jones模型,U,r,不同类别原子之间的作用,混合规则,A,B,A,B,通常都取1,静电力,一般情况下只考虑点电荷之间的作
6、用力不考虑极化作用所带来的长程项的作用,分子A的点电荷总数,分子B的点电荷总数,周期边界条件,用有限的微观分子体系模拟实际宏观体系的必要手段,3,2,1,4,3,4,2,1,2,1,计算周期边界条件下两个微粒之间的作用,宏观体系,微观体系,静电力的长程校正,主盒,影子,影子,影子,Ewald方法Particle Mesh Ewald 方法（PME)计算量很大,多体作用,B,A,C,处理方法,模型参数的获得,通过量子化学模拟回归得到点电荷范德华力键长、键角、扭矩力实验数据回归键长键角范德华力,分子动力学程序的一般步骤,初始化,能量优化,平衡,数据产出,避免局部分子重叠，并不是动力学模拟,根据所有
7、分子的当前坐标计算个分子的受力（位能函数）根据受力更新分子的坐标在此过程中收集用来计算宏观性质的有关信息,读入模型参数，模拟控制参数,初始能量优化方法,去除某些可能存在的原子重叠去除某些严重扭曲的键长、键角、扭矩等方法最速下降法牛顿拉夫森方法其他一般优化几千到几万步,积分方法,Verlet法简单易行，但是有精度损失Leap-frog法，Verlet法的变种速度Verlet法和Verlet法相比，可以同时获得位置、速度、加速度，而且没有精度损失Beeman算法，速度计算精度更高，但是计算量大预测-校正法算法选择精度和运算量的折衷,步长,体系原子体系刚性分子体系非刚性分子，刚性键非刚性分子,涉及到
8、的分子运动平动平动、转动平动、转动、扭矩平动、转动、扭矩、振动,建议步长10 fs5 fs2 fs-1 fs,复合步长,不同性质的作用力采取不同的步长最常见的方法：r-RESPA 成功用于多种体系，简单流体，有机分子体系，蛋白质等和普通速度Verlet法相比，对于复杂分子体系（高分子，生物分子等），r-RESPA可以大大加快运算速度，步长可以达到1-2 fs,SHAKE，RATTLE,为保证原子各自运动时分子的整体性而添加的分子内部的约束条件算法最常见的是针对氢原子，因为氢原子很高的振动频率Verlet算法：SHAKE速度Verlet算法：RATTLE,NVE模拟,NVE，最简单的分子动力学E
9、=K+U恒定体积，而且和外界没有能量或者物质交换，只有动能和势能之间的转换通过监视各能量项的变化，可以检查程序是否基本正确,温度的计算,体系总动能和体系温度的关系,原子总数,体系总的约束条件数,自由度,模拟开始时，体系中各微粒的初始速度也是可以根据这个关系计算,微粒 i 的动量,微粒 i 的质量,压力的计算,压力与分子间的作用势能的关系,理想气体,分子间的作用造成的剩余压力,维利系数W的计算,其他常见性质,扩散系数,二元径向分布函数,x,t,x,通过斜率求取D,实际位置，不是PBC后的位置,NVT：温度的控制,速度调节简单scalev=v*(T0/T(t)1/2Berendsen法增加调节参数
10、重新随机设置速度每隔一定步数，按照控制温度随机抽取一组高斯速度分布,热量交换,NVT：温度的控制,Nose-Hoover法将交换热源也当成体系的一部分进行积分产生严格的NVT系综,NPT：压力控制,控制体积,活塞,类似于温度控制通过调节体系的体积来调节压力压力的控制比温度更难，因为压力和能量的微分量（力）成正比，每一步的波动更大,简单小型体系,气体的模拟小分子体系，不需要复杂的势能模型几百到几千个分子，分子分布稀疏，大部分是短程作用一般用一台微机就可以处理，计算时间几分钟几小时 简单的液体，不涉及太多的界面性质小分子体系，势能模型不是很复杂几百个分子，可能涉及到静电作用，可能需要长程校正用微机
11、也可以处理，计算时间一般几小时几天,大型（复杂）体系和并行算法,必要性体系越来越大模拟时间越来越长 解决办法制造更快的处理器并行计算机,例子：50000原子的生物体系，1ns模拟单个处理器：12天16个并行处理器：1天,或者,MPI,Message Passing Interface90年代初制定和完善的一套并行语法支持Fortran,C,C+简单易学,并行计算的主要矛盾,并行效率,需要1小时,需要1/2小时,完美的并行效率,处理器的速度远远超过数据传输的速度，大量的时间花在处理器之间的信息传递上了CPU的速度几乎是几何级数增长内存的速度是代数级数增长 加快数据传输，尽量减少花在数据传输上的时
12、间数据传输硬件上的进步算法上做文章,数据复制法,每一个处理器负责处理一部分原子每一步计算每一个处理器都要接受其它处理器负责处理的原子的相关信息信息传输量大，使用的处理器越多并行效率效率越低一般适合处理5-10万左右微粒的体系,N=20,n=15,n=610,n=1620,n=1115,1,20,14,8,12,9,19,6,16,13,15,5,2,7,17,4,11,3,10,18,实际情况,区域分解法,按照体系的实际物理位置按区域划分每个处理器的处理范围每一步计算每一个处理器只需要和相邻的处理器交换信息数据传输量小，并行效率高，适合处理大型体系（超过10万微粒）算法比较复杂（边界的处理）,
13、N=20,1,20,14,8,12,9,19,6,16,13,15,5,2,7,17,4,11,3,10,18,几种常见的针对软材料模拟分子动力学软件,NAMD,主要针对与生物和化学软材料体系优点程序设计水平高，计算效率高，号称可以有效并行到上千个处理器兼容多种输入和输出文件格式，有很好的分析辅助软件VMD有很好的维护服务不需安装免费缺点万一需要自己安装的话比较麻烦,http:/www.ks.uiuc.edu/Research/namd/,AMBER,主要针对生物体系，也适当兼容一般化学分子优点有很好的内置势能模型自定义新模型和新分子很方便有很完善的维护网站缺点计算效率不高（收敛到16个处理器
14、），运算速度慢$400,http:/amber.scripps.edu,CHARMM,主要针对生物体系，也包含部分化学体系优点势能模型更新很快自定义新模型比较方便维护服务很好缺点运算速度慢，计算效率低$600,http:/www.charmm.org/,TINKER,一般性分子动力学软件，对生物体系略有偏重优点支持多种模型免费缺点仍在开发中，某些方面还不完善,http:/dasher.wustl.edu/tinker/,LAMMPS,一般性分子模拟软件优点兼容当前大多数的势能模型编程水平高，计算效率高（比NAMD差，强于其他所有类似软件）可以模拟软材料和固体物理系统免费缺点维护差,http:/
15、www.cs.sandia.gov/sjplimp/lammps.html,DL-POLY,一般性分子模拟软件优点界面友好计算效率高（有两个版本供选择，适合于不同大小的体系）维护服务很好缺点兼容性不好100英镑,http:/www.cse.clrc.ac.uk/msi/software/DL_POLY/,GROMACS,主要针对生物体系，也适当照顾一般化学体系优点算法好，计算效率高界面友好维护服务好免费软件 缺点兼容性不好,http:/www.gromacs.org/,应用举例：C60和DNA的作用,背景,纳米颗粒一般是人工合成物质纳米管，纳米球，纳米棒等等纳米颗粒在生物医学方面的应用(PNA
16、S,v99,p6645,2002)药物输送，基因输送 纳米颗粒的生物安全性(Science,v300,p243,2003)C60在鱼类脑部的累计(Environmental Health Perspectives,v112,p1058,2004)C60导致老鼠的肺部病症(Toxicol.Sci.v77,p117,p126,2004)用分子动力学研究C60和基因分子的作用,势能模型和模拟方法,MD引擎 NAMD静电力-PME恒温(300 K)衡压(1 bar)时间步长=2 fs离子-中和体系模拟时间 4-20 ns,DNA模型 AMBER 99双链,12-20 碱基对单链,12-20 碱基C60
17、,sp2 碳原子用LJ 模型模拟溶剂4600到6000水分子 TIP3P模型,典型的起始结构,水，离子,水，离子,三个方向施加周期边界条件,一个典型的MD过程,DNA/C60,1 ns 的动画,起始结构,C60和DNA的作用,C60和DNA能相互吸引，形成稳定的杂化结构 二者的最初作用一般发生在1-2纳秒之内,C60和B-DNA之间的距离和时间的函数,C60和A-DNA之间的距离与时间的函数,结合能,C60和DNA分子之间典型的结合能大约在15-40 kcal/mol,取决于二者的相对作用位置和结合点C60和DNA分子之间的结合能远大于热波动kT(0.6 kcal/mol)同时也远大于在同等模
18、拟环境下C60和C60之间的结合能(7.5 kcal/mol),C60和B型DNA之间的作用,C60吸附于DNA侧面,C60吸附于DNA尾部,C60和B-DNA形成稳定的结合体，一般的结合能在20-40kcal/mol比较稳定的结合部位在DNA的尾部或者侧面（minor grooves）,C60和A型DNA,C60进入DNA尾部,C60和A型DNA的侧面和尾部结合，而且，C60可以进入A型DNA的尾部,C60和A-DNA,如果没有C60吸附，尾部的碱基对形成氢键的原子对之间的距离,穿入DNA尾部的C60破坏了DNA尾部的碱基对的氢键,C60进入DNA尾部后，尾部的碱基对形成氢键的原子对之间的距
19、离,C60对DNA结构的影响,变形的角度,吸附在A型DNA侧面的DNA使得DNA碱基对之间的相对结构变形。本应平行的碱基对变形形成了一个大约20度的角,C60和单链DNA的作用,C60和单链DNA之间的结合导致单链DNA的严重变形C60被单链DNA的某些部分包围，疏水的碱基平面和C60紧密接触C60和单链DNA的结合能大约在20到30 kcal/mol,结合部位水的结构,C60和DNA之间结合的驱动力是疏水作用,DNA亲水部位的水密度分布,C60和DNA结合部位的水密度分布,C60和受损的DNA,C60进入损伤部位,去掉的DNA片断,C60很快进入DNA的损伤部位，形成稳定的结合体C60和受损
20、的DNA的结合能大约在30 kcal/mol,结论,DNA和C60能形成稳定的结合体DNA和C60的典型的结合能大约在20到40 kcal/mol，远高于相同环境下C60和C60的结合能C60和DNA的结合点在DNA的疏水部位C60和DNA的结合影响DNA的结构C60的吸附使得DNA的碱基对之间的角度变形C60进入A-DNA的尾部，切断了尾部碱基对的氢键C60能使单链DNA严重变形C60进入DNA的损伤部位，形成稳定的结合体,一些参考书,Allen&Tildesley,Computer Simulation of Liquids(Clarendon Press,ISBN 0198556454)最早的分子模拟的参考书之一，易懂，给出了很多基本的程序，但缺乏最新的方法和进展Leach,Molecular Modeling(Prentice Hall&Pearson Education,ISBN 0582382106)全面，易懂，没有提供很多具体的细节Frenkel&Smit,Understanding Molecular Simulation(Academic Press,ISBN 0122673514)有很多新方法，个别地方有错误各软件的使用指南DL-POLY,
