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1、1,局部麻醉药,2,利用阻滞神经传导的药物，使麻醉作用局限于躯体某一局部称为局部麻醉（local anesthesia）。感觉神经被阻滞时，产生局部的痛觉及感觉的抑制或消失；运动神经同时被阻滞时，产生肌肉运动减弱或完全松弛。这种阻滞是暂时和完全可逆的（外周神经抑制）,全身麻醉是指从呼吸道吸入或静脉注射麻醉药物，出现可逆性意识丧失、痛觉消失的状态。(中枢神经抑制),全身麻醉,局部麻醉,局部麻醉药作用于神经末梢或神经干，不需要通过血脑屏障,3,麻醉药的作用,某些神经（中枢或外周）的机能可暂时 消失，以至意识、感觉、反射活性消失,抑制神经系统 选择性 可逆 适于外科手术,4,中国古代麻醉药之谜,古代
2、名医华佗曾创制麻沸散，并成功地用之于外科大手术中。三国志载：“若病结积在内，针药所不能及，当须刳割者，便饮其麻沸散，须臾便如醉死无所知，因破取。病若在肠中，便断肠湔洗，缝腹膏摩，四五日差，不痛，人亦不自寤，一月之间，即平复矣。”这是人类文化史上最早的腹部手术记录，实在令我们引以自豪。试想，不必做脊椎穿刺，只要口服一些药就可以达到全身麻醉，施行手术，多么舒适和方便。即使用现代医学的眼光看，这也是一种令人神往的麻醉方法。而中国在1800 年前就已经做到了，其关键就是有了麻沸散这种功效神奇的麻醉药！那么麻沸散究竟是什么药呢？因为史料缺乏，详情不可确知，便成了千古之谜。,华佗,麻沸散,5,6,1846
3、年以前的外科手术,为减少病人的痛苦，医生必须在短短的几分钟 内，给病人把手术做完 切除乳房 半分钟 膀胱取石 一分钟,7,麻醉药的发现,化学品（乙醚、氯仿、笑气N2O）娱乐用品,8,“我并非在可乐的梦幻中，我却为狂喜所支配；我胸怀内并未燃烧着可耻的火，两颊却泛出玫瑰一般的红。我的眼充满着闪耀的光辉，我的嘴喃喃不已地自语，我的四肢简直不知所措，好象有新生的权力附上我的身体。”,9,10,第一次公开麻醉手术,11,医生的回忆,12,Morton的墓志铭,在他之前，手术始终是死亡的痛苦；在他之时，痛苦得到了防止和避免；在他之后，科学制服了疼痛,13,麻醉药的分类,全身麻醉药 吸入麻醉药（气体或易挥发
4、液体）静脉麻醉药（巴比妥类和非巴比妥类）局部麻醉药,14,局部麻醉药,Local Anesthetics,局部使用时能够阻断神经冲动从局部向大脑传递 的药物 在口腔、眼科、妇科和外科小手术中暂时解除 疼痛,15,局部麻醉药作用机理,降低神经细胞兴奋性 不影响静息电位 阻断钠离子传导，发挥作用 与钠离子通道的某个（些）位点结合 结合位点的精确定位，以及如何使所有的局部 麻醉药都作用于共同的位点，有待更深入的 研究,16,局部麻醉药的分类,酯类（普鲁卡因）酰胺类（利多卡因）氨基酮类 氨基醚类 氨基甲酸酯类 脒类,其它类,17,一、酯类,共同的基本结构 酯的两部分 芳香酸 氨基醇,18,盐酸普鲁卡因
5、,19,结构与命名,20,结构特点,构成酯的两部分,21,发现,从剖析活性天然产物分子结构入手进行药物 化学研究的经典案例,22,古柯树叶,1532年人们知道秘鲁人通过咀嚼古柯叶来止痛,23,可卡因,苯甲基芽子碱,24,可卡因的缺点,具有成瘾性及其它一些毒副反应 致变态反应性 组织刺激性及 水溶性不稳定等 价格高 结构简化，寻找更好的局部麻醉药,25,可卡因的结构剖析,水解得爱康宁（Ecgonine）、苯甲酸及甲醇 三者都不具局部麻醉作用 用其它羧酸代替苯甲酸成酯，麻醉作用降低或完全消失,苯甲酸酯在Cocaine的局部麻醉作用中的 重要性,26,可卡因的结构简化,27,简化爱康宁的结构,合成的
6、-优卡因和-优卡因，都具有局部麻醉作用,莨菪烷双环结构非必要,打开四氢吡咯环，保留苯甲酸酯结构,28,苯甲酸酯类的研究,29,氨基苯甲酸酯类的研究,解决水溶性问题？,30,苯甲酸酯类的研究,醇胺,31,氨代烷基侧链,此类药物的成功，认识到氨代烷基侧链的 重要性 Cocaine 分子中复杂的Ecgonine结构只 不过相当于氨代烷基侧链的作用,32,临床应用,Procaine至今仍为临床广泛使用的局部麻醉药,具有良好的局部麻醉作用，毒性低，无成 瘾性 用于浸润麻醉、阻滞麻醉、腰麻、硬膜外 麻醉和局部封闭疗法,33,合成,34,理化性质,性状（pKa(HB+)8.8）2.还原性,3.水解性,4.鉴
7、别反应,35,性状：,36,盐基（free base）,水溶液加氢氧化钠溶液，析出油状的 Procaine。放置后形成结晶（mp.57-59）,37,还原性,在空气中稳定 对光线敏感，宜避光贮存,38,水解性,39,鉴别反应,Procaine 显芳伯胺的反应 在稀盐酸中与亚硝酸生成重氮盐 加碱性-萘酚试液，生成猩红色偶氮颜料,40,体内代谢,水解成对氨基苯甲酸和二乙氨基乙醇,前者80%可随尿排出，或形成结合物后排出 后者30%随尿排出,其余可继续脱氨、脱羟和氧化后排出,41,普鲁卡因的缺点：,42,各种普鲁卡因的衍生物,43,苯环上的变化,44,部分酯类局部麻醉药,45,碳链的变化,碳链上引入
8、甲基，麻醉作用延长 因立体障碍使酯键不易水解,46,氨基侧链的变化,将乙醇胺侧链延长，也不会降低活性,47,二、酰胺类,基本结构 酰胺键代替酯键 氨基和羰基的位置互换 使氮原子连接在芳环上，羰基为侧链一部分,48,盐酸利多卡因,Lidocaine Hydrochloride,49,结构与命名,50,结构特点,酰胺键较酯键稳定 两个邻位均有甲基，具空间位阻 使Lidocaine的酸或碱性溶液均不易水解 体内酶解的速度比较慢 Lidocaine较Procaine作用强，维时长，毒性大,51,发现,1936年全合成异芦竹碱 发现一个中间体有麻醉作用,52,发现,1943年合成 从53个类似化合物筛选
9、出 局部麻醉作用比Procaine强29倍 维持时间延长一倍 毒性相应较大,53,利多卡因也是心血管系统药物,54,合成,55,代谢途径,56,其它酰胺类局部麻醉药,57,三、其它类,用其它连接基代替酯键或酰胺键，有些也具有 局麻活性 氨基酮类 氨基醚类 氨基甲酸酯类 脒类,58,盐酸达克罗宁,Dyclonine Hydrochloride,氨基酮类,59,作用特点,很强的表面麻醉作用，对粘膜穿透力强，见效 快，作用较持久 毒性较Procaine低 只作表面麻醉药 由于刺激性较大，不宜作静脉注射和肌肉注射,60,局部麻醉药的构效关系,结构骨架,61,局部麻醉药的亲脂部分,62,局部麻醉药的亲水部分,63,局部麻醉药的中间部分,64,对脂溶性的要求,65,主要内容,重点药物 普鲁卡因和利多卡因 局麻药的基本结构 局麻药的构效关系,
