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1、1,耐药菌感染诊治策略,2,2010年重大公共卫生事件：产NDM-1细菌流行,泛耐药导致的治疗挑战；多种肠杆菌科细菌发现；快速从南亚地区传播到欧美国家；不仅在医院感染这种发现，同时社区感染这种发现。,3,Story of MRSA,4,中国细菌耐药趋势,5,2011年世界卫生日主题,为什么细菌要耐药?,耐药是细菌维持生命与物种延续的本能,细菌耐药机制,细菌耐药的生理机制细菌耐药的分子机制代表性细菌耐药机制金黄色葡萄球菌大肠埃希菌铜绿假单胞菌,细菌耐药生理机制,PBP,PBP,PBP,g,g,g,plasmid,AB,AB,III通透性降低,I 抗菌药物钝化,IV主动外排,抗菌药物钝化酶,II
2、抗菌靶位变异,机制1.抗菌药物钝化酶,-内酰胺酶：-内酰胺抗菌药物钝化酶氨基糖苷钝化酶：乙酰化酶、磷酸化酶、核苷酶氯霉素：乙酰化酶红霉素：酯化酶喹诺酮类：aac(6)-1b-cr,-内酰胺酶,金属碳青霉烯酶：活性部位需要有锌离子结合，包括：NDM-1、IMP、VIM、GIM、SIM、SPM等型别。,非金属碳青霉烯酶：活性部位不需要金属离子存在，包括OXA(D类)、KPC（C类）代表酶。,-内酰胺酶分类,Definitions:,ESBL指能水解第三代头孢菌素（如：头孢噻肟、头孢曲松、头孢他定）与单酰胺菌素（如：氨曲南）的beta-内酰胺酶，主要产自肠杆菌科细菌（如：大肠杆菌、克雷伯菌），此类酶
3、不水解头霉素（如：头孢西丁），能被棒酸抑制。AmpC主要由几种肠杆菌科细菌染色质经抗生素诱导产生（如：肠杆菌属、柠檬酸菌、沙雷菌），该类酶主要水解第一、二、三代头孢菌素和头霉素（头孢西丁），不被棒酸抑制；四代头孢菌素对其稳定。Carbapenemase细菌产生的能水解包括碳青霉烯类在内的几乎所有-内酰胺抗菌药物的酶，在非发酵菌、肠杆菌科细菌都有发现，包括金属酶和非金属酶。,不同类别-内酰胺酶耐药谱,Journal of Antimicrobial Chemotherapy(2009)64,Suppl.1,i3i10,机制2.抗菌药物靶位变异,PBPs变异：Methicillin-resista
4、nt Staphylococcus aureus(MRSA)Penicillin-resistant Streptococcus pneumoniae(PRSP)-lactamase-negative ampicillin-resistant Hemophilia influenzae(BLNAR-HI)细胞壁变异：Vancomycin-resistant enterococcus(VRE)Vancomycin-resistant S.aureus(VRSA)其他喹诺酮类耐药（靶点变异、靶点保护）大环内酯类耐药、林可酰胺耐药（靶点变异、修饰）氨基糖苷类耐药（靶点变异、修饰）利奈唑胺耐药（靶点变
5、异、修饰）,葡萄球菌耐药发展情况,Nat Rev Microbiol.2009 September;7(9):629641.doi:10.1038/nrmicro2200.,HA-MRSA&CA-MRSA,细胞壁合成与万古霉素抗菌机制,Clinical Infectious Diseases 2006;42:S2534,机制3.抗菌药物主动外排,革兰阳性菌葡萄球菌链球菌棒状杆菌 肠杆菌科细菌大肠埃希菌沙门菌非发酵菌铜绿假单胞菌不动杆菌,主动外排泵分类,革兰阳性与阴性菌外排系统,Nature review microbiology,2006,4:629,RND类主动外排系统结构模式图,铜绿假单胞
6、菌RND主动外排系统功能示意图主要排出亲酯和两性物质；三元结构；染色质调控,CLINICAL MICROBIOLOGY REVIEWS,Oct.2009,p.582610,机制4.抗菌药物透过障碍,细菌脂多糖变异与耐药氨基糖苷类多粘菌素孔蛋白大肠杆菌:OmpF,OmpC,PhoE其他肠杆菌：肠炎沙门菌：OmpF，NmpC，Tsx肺炎克雷伯菌：OmpF35，36，37铜绿假单胞菌：OprD,细菌耐药机制,细菌耐药的生理机制细菌耐药的分子机制代表性细菌耐药机制金黄色葡萄球菌大肠埃希菌铜绿假单胞菌,细菌耐药的遗传学基础,染色质介导耐药结构基因:靶位变异、八位修饰、外排系统、透性改变耐药调节基因：耐药
7、水平提升整体调节基因：多重耐药外源基因介导外源基因:质粒,转座子,(整合子)以细菌钝化酶基因为主，也包括靶位修饰、调节基因,AmpC基因调控,CLINICAL MICROBIOLOGY REVIEWS,Oct.2009,p.582610,正常状况下，少量细胞壁降解物进入细胞，被AmpD水解，水解物与AmpR作用，抑制ampC表达，AmpC低水平表达，细菌不耐药,-内酰胺抗菌药物诱导,在诱导性药物存在时，大量细胞壁降解物形成且进入细胞，AmpD水解能力受限，非水解物与AmpR作用，ampC去抑制，AmpC高水平表达，细菌耐药,ampD去阻遏耐药,在ampD变异或表达下降时，细胞壁降解物进入细胞，
8、AmpD水解能力受限，非水解物与AmpR作用，ampC去抑制，AmpC高水平表达，细菌耐药,质粒、转座子和整合子,质粒:染色质外环状DNA，携带耐药基因，可以在不同细菌间传递。转座子：可移动的DNA片段，在质粒和染色质不同部位移动（跳跃基因）整合子：接受转座子基因插入的部位，具有接受新型基因整合的功能,plasmid,transposon,intrgron,细菌耐药机制,细菌耐药的生理机制细菌耐药的分子机制代表性细菌耐药机制金黄色葡萄球菌大肠埃希菌铜绿假单胞菌,金黄色葡萄球菌耐药机制,PBP,PBP,PBP,g,g,g,plasmid,AB,AB,-内酰胺酶,主动外排系统NorAQacEMef
9、A,靶点突变MRSAparC&gyrALinezolid-RVRSAMLSL2 protein,钝化酶青霉素酶AME氯霉素乙酰化酶,大肠埃希菌耐药机制,PBP,PBP,PBP,g,g,plasmid,AB,AB,抗菌药物钝化酶,g,主动外排Acr AB-tolC Tet QacA,靶点突变氨基糖苷类FQ,钝化酶青霉素酶头孢菌素酶 碳青霉烯酶AMEAAC(6)-Ib-cr氯霉素乙酰化酶,透性降低PorinsLPS,铜绿假单胞菌耐药机制,PBP,PBP,PBP,g,g,plasmid,AB,AB,抗菌药物钝化酶,g,主动外排MexAB-MefXMexCD-MexYMexEF-TolANfxCNal
10、 A,靶点突变氨基糖苷类FQ,钝化酶头孢菌素酶 碳青霉烯酶AMEAAC(6)-Ib-cr,透性降低OrpD2LPS,细菌耐药控制的研究内容,产 ESBLs(Extended-spectrum-lactamase)的大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌等高产 AmpC 酶的阴沟、产气等肠杆菌属菌株Non-fermentative（非发酵菌：铜绿假单胞菌、不动杆菌、嗜麦芽寡养单胞菌等）,全球面临的主要细菌耐药问题,PRSP（Penicillin-resistant Streptococcus Pneumoniae）MRSA（Methicillin-resistant Staphylococcus）VRE（Va
11、ncomycin-resistant enterococcus）,NDM-1(New Delhi metallo-lactamase 1)新德里金属内酰胺酶-1,产 ESBLs(Extended-spectrum-lactamase)的大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌治疗原则,剂量足 high dosage疗程足 long treatment course治疗方案：碳青酶烯类或替加环素 哌拉西林/三唑巴坦 或头孢哌酮/舒巴坦,WangMG,37,多重耐药铜绿假单胞菌感染治疗原则,剂量足 high dosage疗程足 long treatment course联合 combination哌拉西林/三唑巴
12、坦或碳青酶烯+氨基糖苷类：协同，后者不良反应大哌拉西林/三唑巴坦或碳青酶烯+环丙沙星：无协同，后者组织浓度高多粘菌素B或多粘菌素+环丙沙星,WangMG,38,多重不动杆菌感染的抗菌药物选择,剂量足 high dosage疗程足 long treatment course治疗方案头孢哌酮-舒巴坦 或替加环素多粘菌素,IDSA MRSA诊治指南推荐意见(1),Catherine Liu et al.Clinical Infectious Diseases.2011;52:138.,IDSA MRSA诊治指南推荐意见(2),Catherine Liu et al.Clinical Infectious Diseases.2011;52:138.,IDSA MRSA诊治指南推荐意见(3),Catherine Liu et al.Clinical Infectious Diseases.2011;52:138.,IDSA MRSA诊治指南推荐意见(4),Catherine Liu et al.Clinical Infectious Diseases.2011;52:138.,
