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1、急性冠脉综合征(ACS)的抗凝治疗：低分子肝素（LMWH)的临床地位吕树铮教授首都医科大学北京安贞医院心内科,需探讨的问题,普通肝素 vs LMWH?哪一种 LMWH?LMWH:“克赛”-治疗 UA 的新标准 LMWH 治疗 ST 段抬高的心梗 LMWH 用于 PCI,需探讨的问题,普通肝素 vs LMWH?哪一种 LMWH?LMWH-治疗 UA 的新标准 LMWH 治疗 ST 段抬高的心梗 LMWH 用于 PCI?,抗凝药物的作用机理及应用,关键的凝血因子：II凝血酶原II a凝血酶III组织凝血激酶，组织因子XStuart-Prower 因子Xa凝血酶原激酶,凝血系统的激活,最初的止血,内
2、源性凝血途径,外源性凝血途径,受损组织释放组织因子TF+VII Ca2+,4.分泌纤维蛋白+血细胞,1.黏附 2.活化 3.聚集,Xa V,Ca2+PF3凝血酶原 凝血酶纤维蛋白原 纤维蛋白,共同通路,Ca2+,LMWH,UFH,Key,表面损伤XIIXIIXVIII Ca2+PF3X,X,肝素：,同质异型的物质属于粘多糖家族的多聚糖多糖链混合物分子量为 3000-45000 道尔顿1976年:开始对肝素进行解聚 标准或未解聚肝素平均分子量为12000-15000道尔顿低分子肝素平均分子量为5000道尔顿左右,分子量与抗凝活性：,抗凝活性(u/ml)糖单位数分子量抗 Xa 抗 II a82,4
3、001.30无123,6002.58无164,8001.60无185,4000.950.51247,2001.301.21,只有分子量 18个糖单位（5,400 道尔顿）的链才能与 AT III 和凝血酶结合，发挥抗 II a 作用。,抗Xa活性,抗IIa活性,普通肝素,低分子肝素,1,1,1,2-4,普通肝素和 LMWH的抗Xa与抗IIa活性,:,:,:,药效学特点对比：,(1)SAMAMA M.,ACAR J.,Traitements antithrombotiques.MASSON ed 1993,皮下途径的低分子肝素的药代动力学特性极佳，其半衰期较长，疗效可预见性强。无需像普通肝素以a
4、PPT调整剂量。,(1)WARKENTIN T.E.et al.,Thrombocytmies induites par lhparine chez les patients traits par hparine non fractionne ou par HBPM,The New England Journal of Medicine.1995;332(20):1330-1335,药效学特点对比(续）：,普通肝素与低分子肝素：,低分子肝素2:1-4:1长固定高无需低小,抗 Xa:IIa 活性比值血浆半衰期清除率生物利用度需 aPTT 监测对 PF4 的敏感性对血小板抑制作用,普通肝素1:1短
5、不固定低需要高大,Antman 1998,普通肝素的局限性,由于与血浆蛋白的结合和通过网状内皮系统来清除，生物利用度差(除大剂量)不能抑制结合于血栓的凝血酶抗凝效果不确定，剂量响应差有天然抑制剂(PF4)需 aPTT 监测疗效反跳，停药后缺血事件增加血小板减少症,Braunwald Atlas.Vol VIII Figure 10-18,低分子肝素,较少结合于血浆蛋白和血管内皮细胞-剂量响应更易预见-非剂量依赖性的清除-较少结合于血小板-动物试验显示相同抗凝效果时伴随出血较少,低分子肝素的优势：,疗效方面：比小剂量肝素抗凝效果更好 可以预计的临床效果 固定剂量 良好的药代动力学（半衰期长，可每
6、日一至两次给药）抗因子 Xa作用较抗凝血酶作用强。安全性方面：出血的风险减少 血小板减少症发生减少 由于对血小板聚集的影响减少，对 最初的止血影响减少。,低分子肝素 vs.普通肝素,出血副作用发生率低 较少发生血小板减少症-HIT生物利用度高个体差异小每日用药次数减少用药方便，可供门诊病人使用,需探讨的问题,普通肝素 vs LMWH?哪一种 LMWH?LMWH-治疗 UA 的新标准 LMWH 治疗 ST 段抬高的心梗 LMWH 用于 PCI?,*来源为牛+猪肝素；其他均为猪肝素,不同低分子肝素的制备：,低分子肝素都是一样的吗？,R.J.Linhardt,D.Loganathan,A.Al-Ha
7、kim et al Oligosaccharide mapping of Low Molecular Weight Heparins:Structure and activity differences.J.Med.Chem;1990;33;1639-1645,一些低分子肝素的平均分子量,低分子肝素都是一样的吗？,普通肝素,15000,法安明 Dalteparin,6000,5400,速避凝 Nadroparin,4500,克赛 Enoxaparin,4300,抗因子IIa活性,对血小板因子4的敏感性,非特异性结合,抑制凝血酶的产生,18个糖单位,抗因子Xa活性,对血小板因子4的耐受性,无非特
8、异性结合,较少抑制凝血酶的产生,低分子肝素的分子量分布与其抗凝活性的关系,低分子肝素都是一样的吗？,分子量(kDa),Enoxaparin 克赛,Nadroparin 速避凝,Dalteparin 法安明,克赛,法安明,速避凝,分子量分布：克赛，速避凝，法安明的比较,低分子肝素都是一样的吗？,低分子量肝素(LMWH),分子量中位数,Xa/IIa 比值,克赛（依诺肝素）,4800,3.3,法安明（达肝素）,5000,2.0,速避凝（那屈肝素）,4500,3.0,Tinzaparin,4500,1.8,Clivarine,3900,3.3,低分子肝素都是一样的吗？,克赛,1000 IU,速避凝,1
9、000 IU,Collignon et al Thromb Haemost 1995;73(4):630-40 Eriksson et al Thromb Haemost 1995;73(3):398-401,药代动力学：相应剂量下的血浆抗 Xa 活性,0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.2,1.4,1.6,Tinzaparin,AUC(IU/ml),1000 IU,1.0,Anti-Xa,低分子肝素都是一样的吗？,0,4,8,12,16,20,20,40,60,80,100,%Xa 抑制率,Tinzaparin,法安明,Ardeparin,克赛,100 Anti-Xa U/kg 皮下注射
10、,小时,低分子肝素都是一样的吗？,低分子肝素的抗Xa和抗IIa活性的比值,低分子肝素都是一样的吗？,J.Fareed,J.M.Walenga,D.Hoppensteadt et al.Biochemical and Pharmacologic Inequivalence of Low Molecular Weight Heparins.Ann N.Y.Acad.Sci.1989;556:333-353,F.Collignon,A.Frydman,H.Caplain et al.Thromb Haemost 1995;73(4):630-640,皮下注射三种不同低分子肝素：清除半衰期（均值标准差
11、）,低分子肝素都是一样的吗？,F.Collignon,A.Frydman,H.Caplain et al.Thromb Haemost 1995;73(4):630-640,皮下注射三种不同低分子肝素：抗Xa活性达峰时间（均值标准差）,低分子肝素都是一样的吗？,组织因子通路抑制剂（TFPI）水平250 anti-Xa U/kg 皮下注射,ng/mL,低分子肝素都是一样的吗？,Montalescot G,et al.JACC 2000,36:110-114,(vWF 48 h-vWF 0 h),vWF(%),100,80,60,40,20,0,P=0.0006,法安明 120 IU anti-X
12、a/kg 每日二次,克赛 1 mg/kg(100 IU anti-Xa/kg)每日二次,普通肝素 5000 IU anti-Xa i.v.静注，随后 aPTT监测下持续静滴,NS,克赛 vWF 因子释放最少,因此在治疗不稳定性心绞痛/非Q 波心梗时减少血小板聚集更明显,UFH,unfractionated heparin LMWH,low-molecular-weight heparin;aPTT,activated partial thromboplastin time,von Willebrand Factor(vWF)血管性假血友病因子释放,低分子肝素都是一样的吗？,低分子肝素互不相同!
13、克赛（依诺肝素）的 平均分子量最低克赛（依诺肝素）的 抗Xa/IIa活性比值最高克赛（依诺肝素）皮下注射 达峰时间最短 克赛（依诺肝素）抗Xa活性血浆 半衰期最长克赛（依诺肝素）的 多重作用机制：抗Xa,抗IIa,TFPI,Van Willebrand 因子.,结论：,低分子肝素都是一样的吗？,From the Food and Drug Administration Stuart L Nightingale MD Associate Commissioner for Health Affairs(JAMA 1993;270/14:1672),“FDA提请医生和其他医务人员在使用时应该注意，低
14、分子肝素不可以与普通肝素简单地按单位换算使用；也不可与另一低分子肝素交替使用。“FDA is alerting physicians and other health professionals to important considerations in the use of LMWHs,most particularly to the fact that LMWHs cannot be used interchangeably,unit for unit,with heparin,nor can one individual LMWH be used interchangeably wit
15、h another.,结论：来自FDA的告戒,低分子肝素都是一样的吗？,需探讨的问题,普通肝素 vs LMWH?哪一种 LMWH?LMWH-治疗 UA/NQMI 的新标准 LMWH 治疗 ST 段抬高的心梗 LMWH 用于 PCI?,低分子肝素治疗不稳定性心绞痛和非Q波心梗,研究名称低分子肝素vs.对照组 结果FRISC法安明 vs.安慰剂+/-FRISC-II法安明 vs.安慰剂/介入 vs.非介入-FRIC法安明 vs.普通肝素+/-TIMI-11A克赛(1.0mg vs.1.25mg/kg)剂量范围研究FRAXIS速避凝 vs.普通肝素-ESSENCE克赛 vs.普通肝素+TIMI-11
16、B克赛 vs.普通肝素+,FRAXIS 2(nadroparin)n=3468,FRIC 3(dalteparin)n=1482,TIMI 11B 4(enoxaparin)n=3910,ESSENCE 5(enoxaparin)n=3171,3.9%,0%,-14.9%,-16.2%,1.Cohen M.Semin Thromb Hemost 1999;25(suppl 3):113-212.The FRAXIS study group.Eur Heart J 1999;20:1553-62.3.Klein W,et al.Circulation 1997;96:61-8.4.Antman
17、EA,et al.Circulation 1999;100:1593-601.5.Cohen M,et al N Engl J Med 1997;337:447-52.,低分子肝素占优,普通肝素占优,相对风险比(RRR),显著性,NS,P=0.03,P=0.02,NS,低分子肝素治疗UA&NQWMI,14天的复合终点 1,低分子肝素治疗不稳定性心绞痛和非Q波心梗,研究名称低分子肝素vs.普通肝素结果FRIC法安明 vs.普通肝素+/-FRAXIS速避凝 vs.普通肝素-ESSENCE克赛 vs.普通肝素+TIMI-11B克赛 vs.普通肝素+,FRAXIS=FRAXiparine in Isc
18、hemic Syndromes速避凝治疗缺血综合征(European Heart Journal(1999)20,1553-1562),速避凝0.1 ml/10 kg q 12 H皮下,1-6天,速避凝0.1 ml/10 kg q 12H皮下,速避凝0.1 ml/10 kg q 12 H 皮下,7-14天,不稳定性心绞痛和非Q波心梗,低分子肝素安慰剂,普通肝素静脉,FRAXIS,低分子肝素安慰剂,N=3,46817国家179中心,设计：随机，三盲，安慰剂对照，平行组，多中心主要临床终点:14天时的心因死亡，心梗和再梗/再发心绞痛,FRAXIS,有效性：死亡，心梗或再发心绞痛,18.1%,0,2
19、,4,6,8,10,12,14,16,18,20,0,4,8,12,16,90,14天速避凝,6天速避凝,20.0%,%,天,17.8%,普通肝素,26.2%,22.2%,22.3%,MCE,安全性：大的出血,FRAXIS,延长至14天的速避凝治疗，非但没有附加的临床收益，而且增加病人出血的危险。,FRAXIS(速避凝 Nadroparin)结果,主要临床终点(心因死亡，心梗，再发心绞痛)在6天和14天时，三个治疗组之间没有显著差异但是速避凝14天治疗组在第3个月时，明显较差延长至14天的速避凝治疗，非但没有取得附加的临床收益，而且增加病人出血的危险,低分子肝素治疗不稳定性心绞痛和非Q波心梗,
20、研究名称低分子肝素vs.普通肝素结果FRIC法安明 vs.普通肝素+/-FRAXIS速避凝 vs.普通肝素-ESSENCE克赛 vs.普通肝素+TIMI-11B克赛 vs.普通肝素+,FRIC 研究设计：,法安明120 IU/Kg/12HSC+ASA,肝素，静脉48小时，而后 12500 IU/12HSC+ASA,不稳定性心绞痛和非Q波心梗,急性期治疗5-8天,慢性期治疗9-45天,随访期,开放,R1,R2,法安明7500 IU/24HSC+ASA,法安明7500 IU/24HSC+ASA,安慰剂24HSC+ASA,安慰剂24HSC+ASA,6个月随访,6个月随访,6个月随访,6个月随访,双盲
21、,N=1,482,Werner Klein,MD et al;Circulation 1997;96:61-68,FRIC,死亡，心梗或再发心绞痛(1-6天),普通肝素法安明相对危险性 p(n=731)(n=751)复合结果*(%)7.6 9.3 1.180.33死亡或心梗(%)3.6 3.9 1.070.80心梗(%)3.2 2.6 0.810.50硝酸盐输注(%)5.4 6.0 1.090.70死亡(%)0.4 1.5 3.370.05血运重建(%)5.3 4.8 0.880.55大的出血(%)1.0 0.9,*复合结果：死亡，心梗或再发心绞痛Source:Klein W,et al.Ci
22、rculation,1997;96:61,Werner Klein,MD et al;Circulation 1997;96:61-68,FRIC,死亡，心梗或再发心绞痛(6-45天),普通肝素法安明相对危险性 p(n=561)(n=562)复合结果*(%)12.3 12.3 1.010.96死亡或心梗(%)4.7 4.3 0.920.75心梗(%)3.6 3.1 0.920.80硝酸盐输注(%)10.3 10.8 1.090.84死亡(%)2.0 2.0 0.690.79血运重建(%)14.2 14.3 1.010.97,*复合结果：死亡，心梗或再发心绞痛Source:Klein W,et
23、al.Circulation,1997;96:61,Werner Klein,MD et al;Circulation 1997;96:61-68,FRISC研究设计：1506 名 病 人,法安明120 IU/Kg/12HSC+ASA,安慰剂/12HSC+ASA,安慰剂/24HSC+ASA,法安明7500 IU/24HSC+ASA,6个月随访,不稳定性心绞痛 非Q波心梗,急 性 期 5-8天,慢 性 期-40-50天,6个月随访,随 访,5,死亡/心梗(%),0,1,2,3,4,1,2,3,4,5,6,7,天,安慰剂+ASA(n=759),法安明+ASA(n=743),4.8%,1.8%,p=
24、0.001,Lancet 347:561,1996,FRISC,6天 的心脏事件累计,FRISC,40天 的心脏事件累计,天,安慰剂 759714,法安明 743722,576,605,死亡，心梗或血运重建发生率(%),FRISC,天,安 慰 剂 759576,法 安 明 743605,423,436,150天 的心脏事件累计,死亡，心梗或血运重建发生率(%),FRISC II,Fragmin during instability in Coronary Artery Disease法安明用于不稳定性冠状动脉疾病Fast revascularization during InStability
25、 in Coronary Artery Disease不稳定性冠状动脉疾病的早期血运重建,Wallentin et al,Lancet 2000:356:9,开放期(进入试验)法安明+阿司匹林，5-7天随机化(药物双盲)非介入治疗(n=1124)介入治疗(n=1219),FRISC II:试验设计,Wallentin et al,Lancet 2000:356:9,开放期,随机化,安慰剂,法安明,非介入治疗,介入治疗,安慰剂,法安明,FRISC II:试验设计,法安明5-7 天,83-85 天,Wallentin et al,Lancet 2000:356:9,FRISC II:6 个月中死亡
26、或心梗发生,FRISC II,Lancet 28 August 1999,FRISC II:12个月中死亡或心梗发生,初步结果:96%随访 11 个月,非介入组(n=1235),介入组(n=1222),Wallentin et al,Lancet 2000:356:9,FRISC II:12个月死亡率,360,330,300,270,240,210,180,150,120,90,60,30,0,死亡概率,.04,.03,.02,.01,0.00,非介入组(n=1235),介入组(n=1222),介入组 非介入组 相对危险性(95%CI)p2.2%4.0%0.56(0.35-0.89)0.018
27、,初步结果:96%随访 11 个月,Wallentin et al,Lancet 2000:356:9,与安慰剂相比，法安明未能明显降低心脏事件(3个月)；而且法安明组和安慰剂组在6个月时没有差异。post hoc 分析显示法安明45天时相对于安慰剂的优势，但并未得到维持FRISC 研究显示4-6 周(45 天)的法安明治疗，与安慰剂治疗比较可以降低死亡和心梗，为计划和实施介入治疗争取时间；而且与介入治疗联用，是维持法安明临床产出所必需的早期介入治疗的策略应该得到推荐,FRISC II：结论,FRISC II 的意义,高危患者 介入治疗(PCI 或 CABG)LMWH 血运重建术的桥梁,低分子
28、肝素治疗不稳定性心绞痛和非Q波心梗,研究名称低分子肝素vs.普通肝素结果FRAXIS速避凝(不同用药时间)vs.普通肝素-FRIC法安明 vs.普通肝素+/-ESSENCE克赛 vs.普通肝素+TIMI-11B克赛 vs.普通肝素+,ESSENCE=The Efficacy and Safety of Subcutaneous Enoxaparin in Non-Q wave Coronary Events(Unstable angina and non-Q wave MI)皮下注射依诺肝素对非Q波冠脉事件的有效性和安全性(Marc Cohen MD,et al;NEJM 1997;337:4
29、47-452),试验设计,克赛1mg/kg q 12 H皮下+阿司匹林,普通肝素静脉，调整剂量+阿司匹林,14天,14天,30天,30天,不稳定性心绞痛和非Q波心梗,治疗期至少48小时,最长8天,随访期,N=3,171,ESSENCE,1年,1年,MI,myocardial infarctionASA,acetylsalicylic acid UFH,unfractionated heparinIV,intravenous,Cohen M,et al.N Engl J Med 1997;337:447-52Goodman SG,et al.J Am Coll Cardiol 2000(in p
30、ress),ESSENCE,排除标准,年龄 18 岁男性或未怀孕女性近期发生心绞痛或静息心绞痛最后一次心绞痛发作在入院前24小时内有基础冠心病的证据(一项或更多):症状发作时缺血心电图改变既往MI,PTCA或CABG病史介入或非介入检查提示冠心病,48小时内主治医生计划进行血管重建术左束支阻滞或安装有起博器持续ST-段抬高或演变中的Q波心肌梗塞继发原因导致的心绞痛发作禁忌使用抗凝治疗，血小板减少症，贫血患者肾功能衰竭患者肌酐清除率 30 ml/min,CAD,coronary artery disease;ECG,electrocardiogram;MI,myocardial infarcti
31、on;PTCA,percutaneous transluminal coronary angioplasty;CABG,coronary artery bypass grafting;QMI,Q-wave myocardial infarction,Cohen M,et al.N Engl J Med 1997;337:447-52,入选标准,临床终点定义：心肌梗死,(以下至少一项):肌酸激酶同功酶(CK-MB)正常值(至少达到总肌酸激酶浓度的3%)总肌酸激酶(CK)正常值上限的两倍新出现的重要的Q波PTCA术后肌酸激酶或其同功酶 正常值上限的三倍，同时至少大于原最低值的50%以上 CABG,
32、围手术期(以下至少一项):肌酸激酶或其同功酶 正常值上限的五倍新出现的重要的Q波 0.04秒并至少在两个导联出现新出现的局部室壁运动障碍,ESSENCE,Cohen M,et al.N Engl J Med 1997;337:447-52Goodman SG,et al.J Am Coll Cardiol 2000(in press),临床终点定义：再发心绞痛,(以下任何一项):心绞痛伴有心电图ST段改变 0.1mV，或至少在两个连续的导联有新出现的T波倒置心绞痛需要进行干预处理心绞痛导致再次住院死亡需要输入至少两个单位(400ml)的分离红细胞(PRBC)或全血血红蛋白下降超过30 g/L(
33、3 g/dL)腹膜后，颅内，或眼内出血,ESSENCE,安全性终点定义：大的出血,Cohen M,et al.N Engl J Med 1997;337:447-52Goodman SG,et al.J Am Coll Cardiol 2000(in press),病人基本特征,性别男1033(66.0%)1079(67.1%)女531(34.0%)528(32.9%)年龄(中值)6564体重(中值)77 kg78 kg心电图改变894(57.2%)897(55.8%)入院确诊不稳定心绞痛1102(70.7%)1089(68.1%)非Q波心梗327(21.0%)335(20.9%)Q波心梗41
34、(2.6%)68(4.3%),普通肝素 克赛(n=1564)(n=1607),P=NS,ESSENCE,治疗时间,由心绞痛至给药 24 h49(3.1%)76(4.7%),普通肝素 克赛(n=1564)(n=1607),平均治疗时间3.5 天3.7 天,时间,ESSENCE,Cohen M,et al.N Engl J Med 1997;337:447-52Goodman SG,et al.J Am Coll Cardiol 2000(in press),25,20,15,10,5,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22,24,26,28,30,30,普 通 肝 素,克
35、赛,入 组 后 天 数,发生心脏事件的病人%,14天,30天的事件累计：死亡，心梗或复发心绞痛,p=0.019,p=0.017,ESSENCE,Cohen M,et al.N Engl J Med 1997;337:447-52,30天时血管重建情况克赛明显减少对介入治疗的需要,ESSENCE,UFH,unfractionated heparinCABG,coronary artery bypass graftingPTCA,percutaneous transluminal coronary angioplasty,CABG214(13.7)198(12.3)7.5%0.25 PTCA293
36、(18.7)236(14.7)19.5%0.002TOTAL 504(32.2)434(27.0)16.0%0.001,血管重建术种类 普通肝素克赛 相对风险下 P值(n=1564)(n=1607)降程度,Some patients underwent both PTCA and CABG,Cohen M,et al.N Engl J Med 1997;337:447-52Goodman SG,et al.J Am Coll Cardiol 2000(in press),ESSENCE,安全性两组发生严重出血事件风险类似,出血严重107(7.0%)102(6.5%)0.57轻微 110(7.2
37、%)188(11.9%)50%),普通肝素 克赛P 值(n=1529)(n=1578),Cohen M,et al.N Engl J Med 1997;337:447-52,UFH,unfractionated heparinNS,non-significant,结 论,ESSENCE,克赛明显减少不稳定性心绞痛和非Q波心肌梗塞患者14-天时三重终点事件(死亡,心肌梗塞,复发性心绞痛)发生率,并持续下降到第30天这种优越性是在没有增加严重出血事件发生率的前提下取得的,但轻微出血事件发生率增加了，主要是由于注射部位淤斑造成的,Cohen M,et al.N Engl J Med 1997;337
38、:447-52,可预测和确定的抗凝效果高抗 Xa:IIa比率(克赛=4:1;普通肝素=1:1)抑制凝血酶之前凝血途径中的关键物质克赛分子量分布的固有优势(D.Breiger,Thrombosis and Haemostatis 1996)对激活的血小板的抑制作用耐受(PF4)增强组织因子途径抑制因子(TFPI)活性,结论,克赛优于普通肝素的可能机制:,ESSENCE,事件累积发生率(%),P=0.022,ESSENCE-1 年随访,P=0.016,1 年时的心脏事件的累计:死亡,心梗,再发心绞痛克赛 的治疗优势在 1 年时依然存在,ESSENCE-1 年随访,血运重建显著降低血运重建的总体发生
39、率,普通肝素克赛相对 P 值 1 年时(n=1564)(n=1607)差异 诊断性908(59.4%)876(55.8%)0.910.034 心导管 血运重建 623(41.2%)559(35.9%)0.840.002 CABG302(20.3%)288(18.7%)0.910.258 PTCA 346(22.8%)288(18.5%)0.790.004,Hazard ratio;some patients underwent both PTCA and CABG,UFH,unfractionated heparinCABG,coronary artery bypass graftingPTC
40、A,percutaneous transluminal coronary angioplasty,Goodman SG,et al.J Am Coll Cardiol 2000(in press),结论,在1年时,同普通肝素治疗组相比，克赛组患者死亡、心肌梗塞或复发性心绞痛事件发生风险明显下降(P=0.022)ESSENCE研究中克赛相对于普通肝素在第14天和30天的显现的早期治疗优势可保持到1年在1年时，同普通肝素组相比，克赛组患者医疗花费明显减少克赛组患者持续减少了住院时间、心脏手术率和30天住院治疗和占用医生时间花费美国对患者统计结果显示，克赛治疗组患者每人可节约超过 US$1000,E
41、SSENCE-1 年随访,低分子肝素治疗不稳定性心绞痛和非Q波心梗,研究名称低分子肝素vs.普通肝素结果FRAXIS速避凝(不同用药时间)vs.普通肝素-FRIC法安明 vs.普通肝素+/-ESSENCE克赛 vs.普通肝素+TIMI-11B克赛 vs.普通肝素+TIMI=Thrombosis In Myocardial Infarction(Antman et al;Circulation 1999;100:1593-1601),克赛 固定剂量 65 kg 40 mg60 mgq 12 h,试验设计,克赛30 mg 静注+1.0 mg/kg q 12 h皮下,普通肝素70 U/kg 静注+1
42、5U/Kg/h 静脉,不稳定性心绞痛非Q波心梗,急性期最短 72h,最长 8 天,慢性期,固定剂量安慰剂 皮下q 12 h,43 天,N=3,910,TIMI-11B,延长35 天,入选标准,进入随机化过程前24小时内发作静息心肌缺血时间 5 min冠心病史(冠状动脉造影异常,既往 MI,CABG,PTCA病史)ST-段变化或心肌酶指标阳性,无论药物治疗效果如何，计划24小时内进行血管重建术可以治疗的心绞痛病因 演变中的 Q-波心肌梗塞2个月内进行过CABG,6个月内进行过PTCA入选前IV UFH 24 h血小板减少症病史禁忌使用抗凝治疗,MI,myocardial infarction;C
43、ABG,coronary artery bypass grafting;PTCA,percutaneous transluminal;coronary angioplasty;UFH,unfractionated heparin;HIT,heparin-induced thrombocytopenia,排除标准,Antman EM,et al.Circulation 1999;100:1593-1601,TIMI-11B,患者基础特征 各项指标 P=NS,糖尿病393(20.1%)385(19.7%)既往心肌梗塞史 633(32.3%)607(31.1%)既往CABG 258(13.2%)26
44、7(13.7%)既往PTCA 232(11.9%)223(11.4%)7天内使用过ASA 1651(84.4%)1624(83.2%)心电图有变化 83%83%最后确定诊断:不稳定性心绞痛 1136(58.0%)1153(59.0%)非Q波心肌梗塞 676(34.5%)658(33.7%)Q波心肌梗塞 74(3.8%)69(3.5%),UFH,unfractionated heparin;MI,myocardial infarction;CABG,coronary artery bypass grafting;PTCA,percutaneous transluminal coronary an
45、gioplasty;ASA,acetylsalicylic acid;ECG,electrocardiogram,特征普通肝素克赛(n=1957)(n=1953),Antman EM,et al.Circulation 1999;100:1593-1601,TIMI-11B,发生第一次事件的时间(三重终点):急性期克赛组48小时事件发生率明显下降,10,8,6,4,2,0,8,16,32,40,48,56,72,普通肝素,克赛,随机后小时,发生事件病人%,7.3%,5.5%,相对风险降低：23.8%P=0.029,Triple endpoint,death/myocardial infarct
46、ion/urgent revascularization UFH,unfractionated heparin,Antman EM,et al.Circulation 1999;100:1593-1601,TIMI-11B,死亡，心梗或急诊血运重建,TIMI-11B,主要临床终点:43天死亡，心梗或急诊血运重建,TIMI-11B,死亡，心梗或急诊血运重建:治疗早期,ESSENCE,TIMI 11B,随机分组后 小时,TIMI-11B,随机分组后 小时,结论：急性期,克赛在急性期治疗不稳定性心绞痛和非Q波心梗，减少死亡和严重心脏缺血事件方面，明显优于普通肝素 具有这样的优越性的同时，克赛并不增加
47、严重出血TIMI 11B研究的结果肯定了克赛治疗不稳定性心绞痛和非Q波心肌梗塞患者的优越性克赛初始的临床优势一直维持到第43天，可是并未观察到与慢性期治疗有关的心脏事件的进一步降低 慢性期治疗中，克赛组的主要出血（病人自发的和与治疗有关的）较安慰剂组有增加，但总数值仍然很低,TIMI-11B,结论：慢性期,TIMI-11B 和 ESSENCE 研究的荟萃分析-TESSMA,TESSMA=Timi-11b ESSence Meta-Analysis(Antman et al;Circulation 1999;100:1602-1608),TESSMA,TESSMA的目标,通过对两个三期随机、临床
48、实验结果进行回顾性荟萃分析，更准确地评估克赛的治疗效果:单独及合并计算死亡和严重心肌缺血事件 严重出血不稳定性心绞痛和非Q波心肌梗塞患者,TESSMA,三重终点：死亡、心梗或再发心绞痛,B,B,B,B,B,B,肝素(%),13.4,15.6,18.7,天,TIMI 11BESSENCE合计,TIMI 11BESSENCE合计,TIMI 11BESSENCE合计,391031717081,391031717081,391031717081,8,14,43,克赛(%),10.6,12.7,15.6,相对危险,0.79(0.69-0.91),0.79(0.69-0.90),0.80(0.71-0.9
49、1),克赛 占优,相对危险,普通肝素占优,病人数,%,21,0.001,p,21,20,0.0005,0.0005,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1,2,TESSMA,B,B,B,B,B,B,B,B,5.3,6.5,8.6,TIMI 11BESSENCE合计,TIMI 11BESSENCE合计,TIMI 11BESSENCE合计,391031717081,391031717081,391031717081,8,14,43,4.1,5.2,7.1,克赛 占优,普通肝素占优,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1,2,0.77(0.62-0.95),0.79(0.65-0.96),0
50、.82(0.69-0.97,%,23,0.02,p,21,18,0.02,0.02,肝素(%),天,克赛(%),病人数,TESSMA,二重终点：死亡、心梗,相对危险,相对危险,TIMI 11B-ESSENCE 1 年随访期的荟萃分析,0,5,10,15,20,25,30,0,2,4,6,8,10,12,B,死亡/心梗/急症血运重建,急症血运重建术,心梗,死亡,0.5,1,2,月,%患者比例,危险率,危险率,0.90(0.75,1.08),0.91(0.77,1.08),0.86(0.76,0.98),0.88(0.80,0.97),25.5%,22.9%,P=0.008Log Rank,死亡/
