神经系统变性病.ppt.ppt

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1、神经系统变性病,首都医科大学附属安贞医院神经内科冯立群,概述,一组病因不明，慢性进行性发展的CNS疾病。选择性：在CNS的不同部位选择性发生组织变性。隐袭性：起病隐匿，难以察觉。慢性进行性：病程长，缓慢加重，不可逆。主要类型：AD、MND、PD、MSA 交叉性：各类型之间，病变部位和临床表现交叉重叠。确诊困难：可通过临床、影像、电生理、生化、基因等诊断，缺乏特异性指标，病理诊断是金标准。治疗困难：多数致病机制未明，缺乏特异性治疗。,神经变性病的主要病理改变,神经元减少胶质细胞增生特异性病理改变：Pick小体、气球样变、各类包涵体、NFT、A沉积等。病理改变可有交叉。,神经变性病的主要临床表现,

2、运动障碍：瘫痪、肌张力异常、不自主运动、共济失调等。反射异常痴呆感觉异常：躯体感觉和特殊感觉。自主神经功能障碍,神经变性病的实验室检查,MRI、CT：结构性改变。fMRI、MRS、PET：功能性改变。神经电生理：EEG、EP、EMG。生化、内分泌、免疫、代谢筛查等分子生物学检查病理检查,主要类型及特征,疾病 主要病变部位 病理机制 主要临床表现AD 广泛大脑皮层 淀粉样蛋白+Tau蛋白沉积 进行性痴呆 老年斑+NFTPD 黑质纹状体 DA能神经元变性 肌张力运动 DA介质 静止震颤-synuclein沉积 MND 中枢运动系统 运动神经元 轴索断裂 肌无力，肌萎缩-synuclein沉积 肌张

3、力或 锥体束征（+）MSA 脑干+小脑+锥外 神经元胶质细胞 共济失调，震颤 锥体+自主神经 少突胶质细胞包涵体 自主神经障碍-synuclein沉积 运动 球麻痹,AtrophyPlaques and tanglesNeurotransmitters,8,运动神经元病 Motor neuron disease MND,概述 病因未明 慢性、进行性、中枢运动神经系统变性疾病 病变选择性侵犯上、下MN，包括：脊髓前角C、锥体束、脑干运动神经核、皮层锥体C。临床特征：上、下运动神经元损害肌无力、肌萎缩、反射降低或亢进、延髓麻痹、锥体束征阳性。分型不同临床特征有不同的组合。感觉和括约肌功能少有影响。

4、发病率12/10万，有增加趋势。,分型*肌萎缩侧索硬化（amyotrophic lateral sclerosis，ALS）*进行性肌萎缩（progressive muscular atrophy，PMA）*进行性延髓麻痹（progressive bulbar palsy，PBP）*原发性侧索硬化（primary lateral sclerosis，PLS）,病因、发病机制 病因未明，可能与易感个体与不利环境相互作用而致。1 遗传因素：510%有家族史，家族性成人型ALS基因已定位于21q22.122.2，与Cu/ZnSOD合成有关。2 免疫因素：患者血清发现多种抗体和免疫复合物，但无证据表明

5、是以MN为靶器官。3 中毒：植物或重金属中毒。4 慢性病毒感染：脊髓灰质炎V、某些肠道V等。,发病机制研究热点,氧化应激和自由基毒性线粒体损伤和功能障碍谷氨酸神经毒性神经微丝结构破坏和功能障碍神经再生障碍和胶质细胞激活,病理 1 运动皮质：Betz细胞减少，胶质C增生。2 锥体束：锥体束脱髓鞘、轴索肿胀、断裂。低位脊髓高位脊髓脑干内囊 放射冠。3 运动神经元：脊髓前角C和脑干运动神经核C空泡变性、核溶解、固缩、丧失。4 不同阶段的神经源性肌萎缩，群组化，可伴周围神经轴索变性和脱隋鞘。5 少数伴有侧、前索非运动纤维受累，伴痴呆者可见额、颞叶神经元丧失。,临床表现 分型不同，临床表现及预后不同。某

6、些病例可同时或先后存在两种类型。以肌无力、肌萎缩、锥体束征为主。,肌萎缩侧索硬化（ALS）受累部位：脊髓前角、锥体束、脑干运动神经核 1 最常见，40岁以后多，男多于女，35%有家族史，慢性起病、缓慢进行性过程，平均病程35年。2 多单侧起病，远端近端，上、下运动神经均受累。3 运动障碍：远端小肌肉近端肢带躯干球部及 呼吸肌。活动不灵、无力、僵硬、运动不协调等。4 肌肉萎缩：多自手肌萎缩开始，呈爪形手，肌张力低。进展过程同上。,5 肌束震颤（肉跳）：一束肌纤维失N支配后自发兴奋 6 侧索受累：反射，踝、膝阵挛，锥体束征阳性，假性球麻痹。7 累及延髓、呼吸肌：真性球麻痹，呼吸困难，后期并发感染，

7、多死于肺感染，呼衰。8 意识清楚，主观感觉麻木发凉，无客观感觉障碍。不典型者：始发于腹肌、脊柱肌、肩胛带肌、呼吸肌、括约肌等，关岛型Parkinson-dementia and ALS complex。,进行性肌萎缩（PMA）病变部位限于脊髓前角细胞。1 2050岁起病，30岁左右多，男多。2 慢性、隐袭起病，缓慢进展。3 下运动神经元损害：多先侵犯颈膨大，上肢远端肌无力、肌萎缩、爪形手，向近端累及上臂、肩胛带。少数先侵犯腰膨大，自下肢起病。肌张力低，腱反射低，肌束震颤。锥体束征（一）。,进行性延髓麻痹（PBP）病变部位为延髓运动神经核 1 少见，4050岁起病，或为ALS晚期，进展快。2 延

8、髓运动神经元受累：构音不清、声嘶、鼻音重、饮水呛、吞咽困难，软腭及咽喉肌运动无力、咽反射(一)，舌肌及胸锁乳突肌萎缩、舌颤。3 VII受累：眼裂大、面纹浅、表情淡漠、呆板等。4 双侧皮质脑干束受累：假性球麻痹、强哭、强笑、下 颌反射及掌颌反射亢进。5 影响呼吸肌：呼吸困难、肺感染，12年死于呼衰。,原发性侧索硬化(PLS)病变累及锥体束，以皮质脊髓束为主 1 罕见，中年后隐袭起病，进展慢，可长期存活。2 双侧皮质脊髓束损害：双下肢双上肢，对称性僵硬、无力、痉挛步态，肌张力增高，反射亢进，病理 反射（+）。3 双侧皮质脑干束损害：假性球麻痹。4 一般无肌萎缩（废用除外）、无肌束颤动、无感觉 障碍

9、，大小便正常。,辅助检查 EEG：正常 CSF：正常 EMG：针极肌电图示神经源性损害，有诊断意义。表现为纤颤，巨大电位，MU高宽，重收缩为单纯相。晚期MCV下降或CMAP波幅下降。肌活检：失神经改变，但无特异性。,纤颤电位,神经源性改变,诊断 中年以后，隐袭发病 慢性进行性病程 上下运动神经元损害的症状、体征，无感觉障碍。根据受累部位不同分为不同亚型 EMG或病理示神经源性损害(下MN损害证据）EI Escorial诊断标准（1994年世界神经病学联盟提出，1998年修订）,鉴别诊断 脊髓性颈椎病：有感觉障碍，无脑干受累。EMG多无神经源性改变，特别是舌肌和胸锁乳突肌。CT、MRI可发现颈椎

10、管狭窄，脊髓受压。ALS的MRI晚期为脊髓萎缩。延髓和脊髓空洞：进展更缓慢，节段性分离性痛温觉障碍，MRI可显示空洞存在。MMN：中青年发病，缓慢进展，不对称性肌无力及肌萎缩。EMG为周围神经节段性、多灶性传导阻滞。GM1抗体滴度高，免疫治疗有效。,鉴别诊断 肯尼迪病(Kennedy disease)：X性连锁遗传的MND，中年男性，慢性起病，可有家族史，缓慢进展，下运动神经元损害表现为主，伴有雄性激素不足的表现。基因检查：Xq11-12 编码雄激素受体的基因出现三核苷酸（CAG）串联重复异常。脊髓灰质炎后遗症：与PMA鉴别，病史和部位。早发PMA注意与遗传性进行性脊肌萎缩症鉴别，后者发病多婴

11、幼儿，多有家族史，进展快，预后差。,治疗*目前无有效治疗，Riruzole(谷氨酸拮抗剂)是目前有循证医学证据的药物，可延长生存期。其他可用神经营养药、神经生长因子、Vit类，但并无证据。*支持、对症治疗为主，鼻饲、气管切开、呼吸支持、营养、防治感染等*基因治疗展望。,帕金森病 Parkinson,s disease PD,概述,1817年James Parkinson医生首先描述中老年常见的神经系统变性病，发病率随年龄递增原发性PD为主，病因未明，继发性可见于感染后、脑血管病、药物、中毒等，可并存于其他变性病。机制为黑质DA能神经元变性坏死，DA递质合成障碍临床起病隐袭，缓慢进展，以静止震颤

12、、肌张力增高，运动减少、姿势不稳为特征。,病因与发病机制,年龄老化环境因素：MPTP、重金属、杀虫剂等遗传：有遗传易感性，10%有家族史，已发现PARK1-13等12个单基因与PD有关，3种基因产物与家族型PD相关：-synuclein、Parkin（Park2突变产物）、UbiquneC末端水解酶（Park5突变产物）。氧化应激：中脑自由基清除系统异常线粒体损害、细胞凋亡、兴奋性氨基酸毒性、钙超载、免疫异常。,病理,中脑黑质DA能神经元减少，该处色素淡染或无。镜下见该处神经元脱失，胶质细胞增生，嗜酸性包涵体-Lewy body（+）。Lewy body内有-synuclein 和Ubiqun

13、e沉积。病变范围可逐渐波及兰斑、中缝核、迷走神经背核、豆状核、丘脑底核等处。黑质DA能神经元减少50%，出现临床症状。,Substantia nigra Locus ceruleus,ControlPD,32,Lewy body,33,34,临床表现,主要症状：静止性震颤 static tremor 肌强直 rigidity 动作迟缓 bradykinesia 姿势不稳 posture instability次要症状：神经精神症状 嗅觉减退 认知障碍 自主神经障碍,主要症状（运动症状）静止性震颤：6070%患者首发症状是震颤，肢体静止时出现46Hz的震颤，搓药丸动作，N字型（）进展。,肌强直

14、肢体被动运动时 伸曲中均存在阻力强直性肌张力增高 呈铅管样或齿轮样 路标现象 两侧不对称 四肢、躯干、面部 肌肉均可受累,运动迟缓动作启动困难起床、翻身、穿衣、洗漱、行走、转弯困难，随疾病进展日常生活渐不能自理。同时完成两个动作或进行连贯动作困难。联合运动减少，精细动作不能小写征、面具脸,姿势平衡异常 屈曲体态、慌张步态 弯腰曲背 膝、肘和掌指关节屈曲 身体向较轻的一侧凹 转弯时原地踏步 易跌倒,次要症状（非运动症状）次要症状是其他系统损害的临床表现有些次要症状发生在主要症状之前次要症状对目前的治疗反应差,神经精神症状：抑郁、焦虑、情感淡漠、躁狂、睡眠障碍。认知障碍：记忆力执行能力视空间障碍，

15、注意力多发生在晚期。嗅觉减退：发生早，90%有嗅觉 自主神经障碍：后期出现便秘、排尿困难、多汗、体位性低血压等。,辅助检查缺乏特异性改变特殊实验室检查脑脊液和尿高香草酸（HVA）脑脊液5-HT代谢产物5-羟吲哚乙酸基因检测可发现某些致病基因神经电生理检查 嗅觉测试 和嗅觉诱发电位,辅助检查,影像学检查影像学发展有助于PD的早期诊断CT：PD无特征性改变 MRI：有助于与继发PD鉴别 PET和SPECT：利用DA转运蛋白示踪，对DA 受体活性、DA神经元功能进行观察，对 PD早期诊断和鉴别具有重要价值。,诊断,根据：病史、症状、体征、对多巴类药物的反应CAPIT标准（国际通用标准）4主征中2个，

16、有过不对称表现 排除各种已知病因的继发性PD 患者无眼外肌麻痹、小脑征、球麻痹、锥体束损害、肌萎缩及体位性低血压。对多巴类药物治疗有效 对临床可能的PD进行左旋多巴试验,诊断,PD分期Hoehn-Yahr分级 0级 无体征 1级 单侧肢体受累 1.5级 单侧肢体受累+中轴肌肉 2级 双侧肢体受累，平衡正常 2.5级 双侧患病，轻，平衡受损，自己可纠正 3级 双侧患病受累，姿势平衡障碍 4级 严重残疾，尚可站立行走 5级 卧床或坐轮椅,鉴别诊断,原发性震颤（essential tremtor)：病因不明，1/3有家族史，仅有震颤，多在头及上肢，姿势性或动作性，412Hz，静止及睡眠消失，激动或疲

17、劳加重，预后良，阻滞剂阿尔马尔治疗有效。继发帕金森综合征（secondary PD)：血管性、药物性、中毒性、脑炎后、拳击等。,鉴别诊断,需除外具有PD样症状的其他神经变性病1 进行性核上性麻痹(Pressive supranuclear palsy，PSP)：，双侧起病，运动障碍但少有震颤，核上性垂直眼动障碍，双眼下视不能，中线肌强直，颈过伸，对多巴反应差。2 多系统萎缩（multi-system atrophy，MAS)：三种亚型 OPCA、SND、Shy-Drager，其中SND与PD相似，但震颤轻，伴有多系统损害表现，对多巴反应差，MRI示壳核萎缩，T2低信号。,鉴别诊断,3 弥漫性路

18、易体痴呆（diffuse Lewy,S body demential，DLB)：PD样症状，早期出现波动性痴呆及认知障碍，明显的视幻觉。对镇静药物高度敏感，对多巴无反应。4 皮质基底节变性(corticobasal ganglionic degeneration CBGD)：运动障碍可类似PD，但有皮质性感觉障碍、肢体失用、肢体忽视。影像提示顶叶萎缩。对多巴无反应。,治疗,治疗目的：控制病情，减轻症状，提高生活质量治疗原则：个体化 细水长流、不求全效 从小剂量开始，缓慢增加，勿突然撤停药。,治疗,1 抗胆碱药：使中枢的Ach和DA两大介质保持平衡，仅对震颤和肌强直有效。常用药为安坦。2 金刚烷

19、胺：促进突触前DA释放，减少DA再摄取。用于早期轻症。3 左旋多巴（L-Dopa）：DA的前体通过BBB脑内DA能神经元摄取脱羧 DA。常用复方左旋多巴，为左旋多巴+脱羧抑制剂，抑制在外周脱羧，减少外周的副作用。常用药美多巴和息宁。有标准片和控释片。,治疗,左旋多巴注意事项：小剂量开始，渐加量，维持最低治疗量，空腹服药，控释片换标准片要增量30%。中青年要推迟多巴替代治疗，主侧肢体发病影响工作或老年病人可早选多巴替代治疗。复方左旋多巴不良反应：消化道反应、体位性低血压、症状波动、运动障碍、精神障碍，少数长期应用的有肺纤维化、红斑狼疮风险。闭角性青光眼、活动性溃疡、精神病患者禁用。,治疗,左旋多

20、巴治疗中的问题 症状波动：剂末现象：疗效4h，处理增加次数，改控释片，加DA受体激动药。开-关现象：见于重者，开期动作增多-异动，关期无动作。加DA受体激动药，避免控释片。冻结现象：活动中突然僵住。加MAOB-I或DA受体激动药，技能训练。,治疗,4 DA受体激动药 选择性作用于突触后膜的DA受体，半衰期长，稳定地刺激DA受体，弥补L-Dopa不足。与复方左旋多巴联合可减少其用量。65岁以下的轻症主张先用。常用药物：吡贝地尔、普拉克索、罗匹尼罗。不良反应：类似L-Dopa，体位性低血压和精神症状多见，症状波动和运动障碍少见。,治疗,5 单胺氧化酶B抑制剂（MAOB-I）抑制DA降解，增加脑内D

21、A含量。与复方左旋多巴联合可减少其用量。常用药有司来吉兰（金思平）。6 儿茶酚胺-氧位-甲基转移酶抑制剂（COMTI）抑制L-Dopa在外周脱羧，抑制DA在脑内代谢。需与多巴类药物联合应用。常用药：托卡朋及恩他卡朋。,多巴胺代谢和药物作用靶点,多巴胺,DA,DA,降解,MAO,多巴胺受体,L-DOPA,COMT,降解,MAO,重吸收,左旋多巴制剂美多芭、息宁,单胺氧化酶抑制剂思吉宁,柯丹,多巴胺受体激动剂泰舒达、普拉克索,左旋多巴治疗的时间窗,治疗窗,治疗,7 非运动症状治疗 精神症状：减停具有诱发精神障碍的药物，加氯氮平或奥氮平 抑郁：加SSRI类药物，加或改用D3受体激动剂 便秘：停抗胆碱药，通便，调整饮食。体位性低血压：米多君，弹力袜，生活注意。,治疗,外科治疗：立体定向介入治疗，脑深部电极刺激（DBS)细胞移植及基因治疗康复及功能锻炼物理治疗及心理调整,思考题,4种主要的神经变性病概况ALS的主要临床表现描述一个PD病人的临床表现，为他选择一个药物治疗方案。,60,谢 谢,