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1、免疫抑制剂的临床应用,目录,免疫抑制剂概述他克莫司和环孢素A糖皮质激素吗替麦考酚酸酯环磷酰胺来氟米特,1950 1960 1970 1980 1990 2000,X线照射 抗T细胞抗体 OKT3和其他单抗,环磷酰胺硫唑嘌呤糖皮质激素,环孢素,咪唑立宾普乐可复霉酚酸酯西罗莫司抗-CD25单克隆抗体抗-IFN 单克隆抗体,FK778 FTY720 CTLA-4-Ig,免疫抑制剂发展简史,移植物抗宿主病病理生理学,抗原识别T细胞活化、增殖分化 效应阶段,免疫反应的3条信号通路和各种免种免疫抑制剂的作用靶点,IL-2R,G,G0,G1,S,G2/M,G1/G0,糖皮质激素CTLA-4-Fc融合蛋白紫外
2、线,环孢素AFK506糖皮质激素,雷帕霉素,硫唑嘌呤甲氨喋呤咪唑立宾霉酚酸酯布喹那,环磷酰胺X射线,抗原活化,IL-2response,DNAsynthase,Mitosis,抗体:TCRCD3/CD4/8CD45RB,抗IL-2R细胞毒药物,IL-2R,Cytokinesynthesis,免疫抑制剂,抗体类药物,T细胞,免疫抑制剂在T细胞分化周期中的作用位点,IL-2是T细胞的生长因子，对T细胞的活化增殖是必需的。,常见免疫抑制剂简要分类非生物制剂,1.免疫亲合素结合类 a)Calcineurin 抑制剂:CsA,FK506 b)TOR抑制剂:雷帕霉素及类似药物2.抑制细胞分裂/核酸代谢 a
3、)非选择细胞毒药物:CTX b)淋巴细胞选择性:MMF,Mizoribine,leflunomide3.Natural Substance a)糖皮质激素类 b)雷公藤内酯醇(Triptolide),1.抗体类（针对B细胞、T细胞）a)多克隆抗淋巴细胞:ALG,抗胸腺球蛋白 b)鼠单抗:抗-CD3（OKT3）,抗-CD4（OKT4）,抗LFA,抗-ICAM c)人鼠嵌合：抗CD25单抗（巴利昔单抗）d)人源化:抗-IL2R chain（CD25）单抗（达珠单抗），抗CD52抗体（阿仑单抗）2.融合蛋白质(Fusion proteins)球蛋白类:CTLA(细胞毒性T淋巴细胞相关抗原)-4 lg
4、;毒素类:IL2 toxin 3.细胞因子及其受体TNF受体抗体,生物制剂,亲免素结合剂（immunophilin binding agents）,概述,亲免素是可结合一系列免疫抑制剂的蛋白质。三种类型：环孢亲和素环孢素A；FK结合蛋白FK506、西罗莫司/雷帕霉素；微小菌素。,概述,环孢菌素是20世纪70年代从美国和挪威土壤中分离出来的真菌(多孢木霉菌)分泌的11个氨基酸组成的环形肽。他克莫司是从链霉菌属(筑波链霉菌)分离出来的一种大环内酯类免疫抑制剂。环孢素A和他克莫司属钙调磷酸酶(calcineurin，Cn)抑制剂。广泛用于器官移植以预防排斥反应和移植物抗宿主病，以及自身免疫性疾病。,
5、作用机制,*CsA结合亲环素，其中可溶性蛋白亲免素A（CyP-A）是CsA的主 要靶点。*FK506结合FK506结合蛋白（FKBPs），其中可溶性蛋白（FKBP12）为FK506在T细胞上的主要靶点。*在细胞浆中形成高亲和力的复合体CsA/CyP-A和FK506/FKBP，通过 抑制钙调磷酸酶（calcineurin，Cn）活性，而抑制促炎细胞因子 基因表达，Ca2+依赖的T细胞活化亦可被抑制。,Cn是T细胞信号通路中的关键分子。,CsA与亲环素、FK506与FKBP结合形成复合物，在钙调素、钙调蛋白的作用下，抑制活化T细胞核因子（NF-AT）的去磷酸化，使其不能进入细胞核，影响IL-2转录
6、，减少IL-2产生。,作用机制,1.特异性地抑制辅助T淋巴细胞活性，但不抑制抑制性T 淋巴细胞的活性，并促进其增殖；2.抑制B淋巴细胞的活性，减少抗体生成；3.选择性抑制T淋巴细胞分泌IL-2、INF-，亦能抑制 单核巨噬细胞分泌IL-1。,作用机制,FK506 vs CsA,*FK506能更有效地抑制IL-10的产生。*CsA刺激TGF-的产生,FK506抑制TGF-的产生。*FK506免疫抑制作用是CsA的100倍。*FK506具备拟激素效应，不仅可以使激素在较低剂量发挥其 作用,也为采用不含激素的免疫抑制治疗方案提供了依据。,药代动力学,吸收,脂溶性，空腹FK506吸收速率和程度最大，饮
7、食降低生物利用度，葡萄柚汁可增加CNI的吸收。用药1-3小时血药浓度达峰值。,代谢,均由肝脏代谢（细胞色素P450-3A），90%经胆汁排泄，仅6%/2%经肾脏排泄，其中0.1%/1%以原形排出。肝功能不全者需调整剂量。,细胞色素P450 3A强抑制剂（酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素）和强诱导剂（利福平）。钙通道阻滞剂会增加血药浓度。大环内酯类抗生素。,毒副作用,*肾毒性：最常见的副作用，约有2-6的患者因此中断治疗；*神经毒性：头痛、震颤、睡眠障碍；*高血压：10的患者出现高血压；*高脂血症、高钾血症；*牙龈增生、多毛和痤疮；环孢素A*疲劳、胃肠道功能紊乱、肝损害；*感染:增加细菌/真菌/病毒感
8、染风险，尤其是巨细胞病毒；*肿瘤：发生淋巴瘤和其他恶性肿瘤，尤其是皮肤癌的风险增加。,肾毒性,血管损伤（内皮细胞损伤）血栓性微血管病血管收缩（入球小动脉收缩为主）系统性高血压 肾内血管收缩 肾小球低灌注、低滤过，GFR下降慢性肾间质纤维化 与CsA增加TGF-表达有关。FK506对TGF-的表达影响小，肾毒性相对小。,CsA与FK506的异同,CsA FK免疫抑制作用：抑制强度 IL2抑制作用 对CD4的作用 对CD8的作用（naive）(primed)对IL10的作用-副作用：多毛、齿龈增生 高血压 肾毒性 高胆固醇血症 高血糖 神经系统 对TGF的作用:提高TGF-抑制TGF受体-,西罗莫
9、司,西罗莫司抑制由抗原和细胞因子(白介素IL-2、IL-4和IL-15)激发的T淋巴细胞的活化和增殖，它亦抑制抗体的产生。在细胞中，西罗莫司与免疫嗜素，即FK结合蛋白-12(FKBP-12)结合，生成FKBP-12免疫抑制复合物。此复合物与西罗莫司BA分子(mTOR，一种关键的调节激酶)结合并抑制其活性，从而抑制细胞周期中G1期向S期的发展。,糖皮质激素（Glucocorticoid）,糖皮质激素的问世,Edward Calvin Kendall(1886-1972),Tadeus Reichstein(1897-1996),Philip Showalter Hench(1896-1965）,
10、由于发现肾上腺皮质激素及其结构和生理效应，共同获得了1950年诺贝尔生理学或医学奖,1935年发现第一个糖皮质激素可的松，1949年应用于临床,概 念,糖皮质激素由肾上腺皮质束状带合成和分泌的一类激素的总称,结构及药理作用,糖皮质激素化学结构特征是具有21个碳原子的典型固醇结构，其代表是皮质醇。,影响物质代谢过程抗炎、免疫抑制等,糖抑制外周组织对葡萄糖的摄取和利用，促进糖原异生血糖升高，糖耐量下降蛋白质抑制合成，促进分解皮肤变薄，伤口不易愈合肌肉质量减少，肌萎缩骨基质减少，骨质疏松，儿童骨骼发育停滞,对代谢的影响,脂肪促进脂肪分解，使血浆中游离脂肪酸浓度升高 脂肪再分布：四肢脂肪减少，面部和躯
11、干脂肪增多“满月脸”、“水牛背”水电解质水、钠排泄减少钾、钙排泄增多,对代谢的影响,抑制IL2的合成，从而阻止T细胞的活化；降低毛细血管通透性，促使水肿消退及组织中各种活性物质释放减少；减少巨噬细胞和粒细胞与受损的毛细血管内皮的粘连，抑制趋化因子的产生；干扰巨噬细胞吞噬抗原及其在细胞内的转化；抑制磷脂酶2的作用，使前列腺素和白三烯的合成减少；阻断受伤和炎症组织所释放的缓激肽的活化；抑制中性蛋白酶、胶原酶和弹性蛋白酶的作用。,抗炎作用,T细胞引起T细胞减少 T细胞再分布至骨髓 促进未成熟和活化T细胞凋亡抑制T细胞的抗原递呈 抑制巨噬细胞合成IL-1 抑制MHC II类抗原的表达抑制T细胞的活化
12、抑制IL-2的合成和作用 抑制IL-3、4、6和干扰素等,免疫抑制作用,B细胞能抑制B细胞的增殖；大剂量时抑制抗体的产生、促进抗体降解；对B细胞的作用相对较弱,糖皮质激素分类按照半衰期分为长效、中效、短效激素；（抗炎强度基本与半衰期正相关）不同糖皮质激素免疫抑制强度与抗炎强度之间无相关性；,甲泼尼龙地塞米松氢化可的松泼尼松可的松 11 2.2 1 0.6 0,抗炎与免疫抑制,Relative immunosuppressive potency of various corticosteroids measured in vitro;1983;Langhoff,作用机制,小剂量时，糖皮质激素主要
13、通过与其受体结合而调节TNF、IL-1、IL-2、IL-6和ICAM-1等mRNA的转录和蛋白表达，起效较慢；大剂量时，通过与糖皮质激素受体结合后的非基因效应、与膜受体结合后，影响膜的理化性质及膜内离子通道蛋白的功能，发挥生化效应，起效快。,糖皮质激素通过细胞膜，与其受体形成糖皮质激素-受体复合物，直接进入细胞核，在细胞核内与特异性DNA位点（糖皮质激素反应元件）结合，继而启动基因转录，合成各种蛋白质；糖皮质激素-受体复合物通过非基因活化途径，产生抗炎症蛋白；糖皮质激素-受体复合物不仅抑制靶基因的激活，同时还影响转录后的细胞过程，包括RNA翻译、蛋白质合成及分泌。,药代动力学,正常人体每天皮质
14、醇分泌量约20mg；由下丘脑-垂体轴（HPA）促肾上腺皮质激素（ACTH）控制，具有昼夜生物节律，凌晨血浆内浓度最低，随后血浓度升高，上午8点左右血浓度最高。,内源性糖皮质激素的昼夜节律,根据半衰期不同分成短效、中效和长效；短效：生物半衰期6-12h，如可的松、氢化可的松；中效：生物半衰期12-36h，如泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙；长效：生物半衰期48-72h，如地塞米松、倍他米松。,糖皮质激素种类,内源性,不同种类糖皮质激素的作用特点,氢化可的松、泼尼松龙、甲泼尼龙,地塞米松,用药方法,口服用药,泼尼松1mg/kg/d（最大剂量不超过80mg/d）；甲泼尼龙0.8mg/kg/d；清晨一次顿服
15、，以最大限度减少对HPA轴的抑制；逐步减量，减量时可采取隔日清晨顿服。,静脉用药,严重水肿时，因胃肠道水肿影响糖皮质激素的吸收；病情严重时，应用甲泼尼龙静脉冲击治疗，剂量0.5-1.0g/d3天，必要时重复1-2个疗程。,副作用,环磷酰胺（cyckophosphamide，CTX）,概述,环磷酰胺属于氮芥类烷化剂；,烷化剂是能向其他化学分子引进烷基的化合物。烷基缺乏电子易与生物大分子中含有丰富电子的基团共价结合烷化反应。,结构式,氮芥的研究始于硫芥，1859年Guthrie合成硫芥（芥子气），1917年第一次世界大战德国将芥子气用于战争。1929年Berenblum第一次发现芥子气可抑制小鼠肿
16、瘤生长。1931年Adir试用于乳腺癌，但因副作用太大而放弃。后来有人合成一系列氮芥。第二次世界大战一次沉船事故，氮芥使船员白细胞下降。一类风湿关节炎美国人在运送过程中因氮芥泄漏而误吸，关节疼痛好转。氮芥开始用于肿瘤疾病和自身免疫性疾病。,20世纪60年代环磷酰胺用于治疗血管炎、类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮，70年代用于原发性肾病综合征。环磷酰胺在上述治疗中具有划时代的意义，但其相关的毒副作用限制其长期应用。,概述,作用机制,*环磷酰胺经肝微粒体细胞色素P450氧化，生成活性代谢产物磷酰胺氮芥。*通过与DNA交联阻止DNA链分离，抑制合成新的DNA；少数与RNA交联而破坏细胞的转录与翻译过程
17、；对细胞周期S期作用最明显。*阻断淋巴母细胞生长发育，阻断T、B淋巴细胞分化，抑制细胞和体液免疫。,毒副作用,出血性膀胱和移行上皮癌骨髓抑制呈剂量依赖性，多在静脉冲击后7-14天发生，以中性粒细胞抑制为主；性腺抑制40岁以上女性累积量5.2g就可引起停经/闭经，20-29岁需20.4g。致肿瘤及致畸作用消化道症状食欲减退、恶心、呕吐、肝酶升高。脱发、口腔炎、心肌炎、中毒性肝炎、肺纤维化。,吗替麦考酚酸酯（mycophenolate mofetil，MMF）,概述,抗代谢免疫抑制剂，嘌呤拮抗剂；1896年Cosio在青霉培养物中描述了霉酚酸；1913年从匍匐茎青霉菌分离出霉酚酸；20世纪80年代
18、开发吗替麦考酚酯，用于预防移植急性排异反应；1995年美国FDA批准其用于器官移植。,高效、选择性、非竞争性、可逆性地抑制次黄嘌呤核苷酸脱氢酶(IMPDH)，阻断鸟嘌呤核苷酸的从头合成途径，细胞内GMP和GTP的缺乏，阻断DNA的合成，使细胞分裂周期停留在S期，抑制T/B淋巴细胞增殖。在淋巴细胞被激活3天后再加入MPA仍能抑制淋巴细胞的增殖，表明MPA还作用于淋巴细胞增殖的后期阶段。,作用机制,作用机制,作用机制,霉酚酸非竞争性、可逆地抑制次黄嘌呤核苷酸脱氢酶的活性，干扰细胞周期S期DNA合成所需的嘌呤合成,抑制T/B淋巴细胞增殖,作用机制,选择性抑制T和B淋巴细胞增殖；直接抑制活化的多克隆B
19、细胞，减少抗体产生；抑制细胞表面粘附分子的合成，发挥抗炎作用；抑制血管平滑肌细胞和系膜细胞的增殖；抗血管增殖作用，对血管炎病变疗效较好；选择性抑制一氧化氮合酶，诱导活性T细胞凋亡。,副作用,胃肠道反应最常见；骨髓抑制（白细胞减少、贫血、血小板减少）；常见巨细胞病毒感染和疱疹病毒感染。,抑制淋巴细胞嘌呤合成的高选择性，药物耐受性较好，没有肝脏和肾脏毒性。,用药原则,成人推荐始用剂量为1.5-2.0g/d，每天分两次空腹服用。诱导治疗期为3至6个月，以后逐渐减量。维持期剂量不应小于0.75g/d。维持治疗时间过短则停药后易复发，停用MMF后可继续其它免疫抑制剂维持。肾功能损害时，MMF剂量减少；慢
20、性肾功能不全GFR25ml/min，每日剂量不应超过2g；MMF不被透析清除。,药物相互作用,MMF一般需与激素合用，激素剂量比单用激素稍小、减量稍快。MMF与FK506合用时会相互增高血药浓度，与CsA合用无此作用。MMF与雷帕霉素合用时可增加MPA浓度，增加骨髓抑制的风险。MMF不能与硫唑嘌呤合用，但停药后可继续用硫唑嘌呤。,巴利昔单抗,巴利昔单抗,是一种鼠/人嵌合的单克隆抗体（IgG1K），它能定向拮抗白介素-2（IL-2）的受体链（CD25 抗原），CD25 抗原在机体对外来抗原刺激的反应中，表达于T-细胞表面。激活的T-细胞对IL-2 具极高的亲和力，巴利昔单抗则能特异地与激活的T-
21、细胞上的CD25抗原高亲和性地结合，从而阻断IL-2 与IL-2 受体结合，亦即阻断了T-细胞增殖信息地传导。,ATG,ATG,ATG产生免疫抑制的基本原理是使淋巴细胞衰竭。ATG可识别器官排异反应时出现的绝大多种T细胞表面的活性物质如：CD2、CD3、CD4、CD8、CD11a、CD18、CD25、HLA-DR和HLA-I。T细胞被补体依赖性溶解和由单核细胞和吞噬细胞作用形成的Fc-依赖性调理素机制从循环中清除。,甲氨蝶呤,甲氨蝶呤,作为一种叶酸还原酶抑制剂，主要抑制二氢叶酸还原酶而使二氢叶酸不能还原成有生理活性的四氢叶酸，从而使嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸的生物合成过程中一碳基团的转移作用受阻，导致DNA的生物合成受到抑制。此外，本品也有对胸腺核苷酸合成酶的抑制作用，但抑制RNA与蛋白质合成的作用则较弱，本品主要作用于细胞周期的S期，属细胞周期特异性药物。,谢谢！,
