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1、临床注射剂配伍前后内毒素和不溶性微粒变化与医疗安全,首都医科大学附属北京天坛医院赵志刚,内容提要,注射剂的分类输液反应我国注射剂使用现状内毒素、不溶性微粒及危害引起医疗安全问题的其他因素合理使用注射剂的策略,一、注射剂的分类,注射剂：将药物制成供注入体内的灭菌溶液、乳状液或混悬液以及供临床用前配成溶液或混悬液的无菌粉末。按分散系统分：溶液型：水针、油性注射剂混悬型：只供肌注，不得iv乳浊型：静脉营养乳剂固体粉末型：冻干粉、无菌粉,按药途径分类,静脉注射（iv）：静推（550ml）和静滴，非水溶液、混悬液不能使用，所用注射剂不得添加抑菌剂。肌内注射（im）：剂量15ml，刺激性太大的药物不宜使用
2、。皮下注射(sc)：水溶性为主，剂量12ml，其吸收快于口服，慢 于肌注。皮内注射(id)剂量：0.2ml以下，常用于过敏性试验疾病诊断。推管注射(ip)：注射剂的透掺压和pH应与脊椎液相等，不含微粒，量不超过10ml。其他途径：穴位注射、腹腔注射、关节腔注射、动脉注射。,二、输液反应,定义 输液引起的或与输液相关的不良反应的总称，又称输液不良反应 局部和全身反应,输液反应,全身反应分类：热原反应（发热、大汗、寒战）热原样反应（恶心、发冷、呕吐）过敏反应（发热，血压下降、皮疹）细菌传染（菌血症，发热，休克）异物反应,输液反应,发热反应诱因 内毒素-热原 大量微粒可引发热原样反应 发热反应症状
3、主要表现发冷、寒战、发热（轻者发热常在38左右，严重者高热达4041），并伴有恶心、呕吐、头痛、脉快、周身不适等症状。,三、我国注射剂使用现状,现全球共有药品2000030000种之多，注射剂占了三分之一；据报道大约每年全球要进行注射120亿人次。我国注射剂使用中存在以下不合理现象：注射药物使用频率过高；混合注射配伍不当；不安全注射；没有明确的适应症；注射剂用于口服；中药注射剂不合理使用等。,过多使用注射剂导致医疗资源浪费，增加费用，并使病人增加某些不必要的风险和不良反应，如过敏反应、静脉炎、肿块、硬结、局部感染、输液微粒造成肺组织肉芽肿等。,各国在静脉输液时加药统计：英国 45%澳大利亚 6
4、3%美国 76%中国 90%+,静脉输注治疗在中国,注射剂目前在我国的使用处于自由状态：农村有些地方75.6%；北京10家三级甲等医院10%的门诊处方含有注射剂；而发达国家使用率在4%以下。注射剂的过度使用不仅浪费资源，而且导致大量不良反应（ADR）发生。此外，在我国中药注射剂引起的不良反应多，而且情况都较为严重。1999年全军药物不良反应监察中心收到的中药ADR报告中，注射剂占78.3%。,静脉输注过程中面临的问题,输液反应 可见异物 配伍禁忌 输液速度异常 操作繁忙,四、内毒素、不溶性微粒及危害,不溶性微粒细菌内毒素,影响输液安全主要指标,“欣弗”事件2006年7月27日晚，国家药监局收到
5、青海省药监局报告：一名患者静脉点滴欣弗牌克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液后，出现严重不良反应。此后，北至黑龙江，南到广西，全国共计有15个省区陆续报告发生欣弗不良反应群发病例，“危机”由此全面爆发。截至2006年8月18日，共有11人因注射欣弗死亡。原因是克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液消毒不彻底，存在大量细菌和内毒素,不溶性微粒的危害（1）,1.炎症反应 静脉炎 肺动脉炎2.肉芽肿 1955年报告肺血管肉芽肿3.栓塞 1963年报告10例血栓4.肿瘤癌症 1978年报告石棉引起淋巴结肿瘤。5.过敏和热原样反应,不溶性微粒的危害（2）,文献报告：微粒在体内的潜伏期可长达20年。-动物实验：1990年，-以
6、当时输液所含微粒的数量自3只体重2.05Kg的兔耳静脉滴入，其结果：兔1在滴注九次100ml后死亡。兔2在滴注七次70ml，兔3在滴注四次40ml后，解剖见左、右心耳坏死，心脏明显瘀血，肝脾肿胀，肠见出血点并胀气扩张，胃壁有密集出血斑点，并见十余个大小不等的溃疡，肠组织坏死。病理切片显示：心肌梗塞；肝浊肿、脂肪性变，肺水肿、瘀血，肾小球肾炎，大脑和血管壁水肿。肺、肝、脾聚集有微粒。由此推算到人的输液量，后果相当惊人。,不溶性微粒的危害(3),一项对患肺血管肉芽儿肿儿童的调查研究中，在210例的小儿尸检中，发现有19例是由于纤维、微粒造成的。占总样本书的9%。这些病例的共同特点是在生前都曾大量用
7、过静脉输液。曾经发现输液40L的病人肺标本中有5000个肉芽肿。将市售的生理盐水注入家兔静脉，然后做肺病理切片检查，可以看到肉芽肿和埋在组织中的纤维与微粒。据报道，病人在一次大量静脉注射疗程中可能接受的直径1m的粒子有10万-20万颗。,注射剂的广泛使用导致了大量不安全事件的发生，2个重要的原因是注射剂配伍后：1内毒素大量增加 2.不溶性微粒严重超过标准,目前我国静脉注射液不溶性微粒现状的研究,药品：中药静脉注射剂74个批次 西药静脉注射剂24个批次仪器：GWJ-5微粒检测仪，天津大学实验厂；AIR TECH 百级超净台，甦净集团公司。测定方法都采用光障碍法，测前用超纯水标定仪器，由北京市药品
8、检验所测定。,表1-1、中药静脉注射液在相应溶剂每ml中微粒数(个),表1-2、中药静脉注射液在相应溶剂每ml中微粒数(个),表1-3、中药静脉注射液在相应溶剂每ml中微粒数(个),表1-4、中药静脉注射液在相应溶剂每ml中微粒数(个),表1-5、中药静脉注射液在相应溶剂每ml中微粒数(个),表1-6、中药静脉注射液在相应溶剂每ml中微粒数(个),表1-7、中药静脉注射液在相应溶剂每ml中微粒数(个),表1-8、中药静脉注射液在相应溶剂每ml中微粒数(个),表1-9、中药静脉注射液在相应溶剂每ml中微粒数(个),表1-10、中药静脉注射液在相应溶剂每ml中微粒数(个),结 果：,检测结果表明：
9、1、中药静脉注射液不溶性微粒不合格率为45.95%.2、中药静脉注射液生产工艺，须进一步改进，表中所见97年生产的清开灵和2007年生产的清开灵均不合格；艾迪注射液其不同批次均不合格，而二个批次的颜色有所不同，色深者不溶性微粒个数更多。,表2-1、静脉注射液微粒数(个/ml),表2-2、静脉注射剂微粒数(个/容器),表2-3、静脉注射剂微粒数(个/容器),表2-4、静脉注射剂微粒数(个/容器),表2-5、静脉注射剂微粒数(个/容器),结 果：,检测结果表明：西药注射液不溶性微粒不合格率为27.78%.,内毒素,内毒素 是微生物的代谢产物，主要成份脂多糖，可诱发热原反应。内毒素具有耐热性、滤过性
10、、水溶性、不挥发性等特点。一般在细菌死亡之后，破壁而出，诱导产生内源性热原，作用于体温调节中枢而导致发热。内毒素与微生物污染密切相关,内毒素,文献报道 输液反应中1/4是与内毒素有关的热原反应。内毒素限量试验表明，多数为单一分析内毒素限量合格，输液混合后，内毒素限量不合格。原因是与注射剂配伍中药品细菌内毒素叠加有关。,我国药典细菌内毒素限量的确定，均以人用最大剂量换算（国际上均规定K=5 EU/kg），较少考虑临床实际应用情况，如配伍使用。,不溶性微粒,不溶性微粒 药物在生产或应用中经过各种途径污染的微小颗粒杂质，其粒径在1-50m之间、肉眼不可见、易动性的非代谢性的有害粒子。是引起输液反应和
11、不良事件（反应）如肉芽肿、肺栓塞等的重要原因。,不溶性微粒的理化鉴别 大量文献和我们自己研究表明:通过显微镜下鉴别，不溶性微粒有玻璃屑、活性炭、橡皮屑、药物微粒和毛屑索条等,政策法律法规分析：各国药典对微粒的限定五国药典对不溶性微粒的控制指标,政策法律法规分析：中国药典（2005版）规定：（1）标示装量为100ml或100ml以上的静脉用注射液，除另有规定外，每1ml中含10m以上的微粒不得超过25粒，含25m以上的微粒不得超过3粒。（2）标示装量为100ml以下的静脉用注射液、静脉注射用无菌粉末及注射用浓溶液，除另有规定外，每个供试品容器中含10m以上的微粒不得超过6000粒，含25m以上的
12、微粒不得超过600粒。,但各国药典对注射剂配伍后不溶性微粒的数量没有限量控制规定。而临床上通常将静脉注射的小针剂加入输液中，形成复配输液，此种方式的优点是使用灵活、方便、针对性强，但同时增加了输液污染的机会，即增加了输液中内毒素及微粒的数量。,中国医院药学杂志 2001,21(12):737-738,配药导致的热原叠加,合格注射液、一次性输液器、针剂药物的内毒 素叠加超过了阈值。,2001,21(12):737-738,配药导致的热原叠加,合格注射液、一次性输液器、针剂药物的内毒 素叠加超过了阈值。,内毒素,内毒素致热力不同也是引起某些输液反应的原因之一。不同细菌产生的内毒素致热能力不同，其中
13、以大肠杆菌内毒素致热力最强，因此，某些内毒素检查合格而其致热力强的同样可以产生输液反应。,一次性输液器的滤过装置的效能注射剂配置环境 也是导致注射剂中内毒素和不溶性微粒增加，从而增加输液不良反应的因素,五、引起医疗安全问题的其他因素,表一次性输液器对微粒截留作用的考察（北京煤碳总医院：吕强等）,表一次性输液器对微粒截留作用的考察（北京煤碳总医院：吕强等）,发热反应的其他诱因 低温输液：较大量输入低温输液(7，300ml以上)时，可导致病人寒战，四肢觉冷。致过敏原：药物本身（如青霉素）原辅料杂质原因（如GS注射液中 一些未水解完全的糊精）过敏反应与个体有关，较少见。但严重。,输液一般用于血容量不
14、佳，水、电解质，酸碱平衡紊乱、腹泻、烧伤、休克、高热等患者另一点需要注意的是：输液质量指标是一个限量，内毒素、微粒数量等于零且pH、渗透压与血液相等的输液是不存在的。因此，对于危重病人、虚弱病人、高敏体质、老年患者，即使输液质量合格，临床应用正确无误，仍应注意输液不良反应发生的可能。,六、合理使用注射剂的策略,针对目前注射剂过度使用的问题，世界卫生组织提出：“安全和适当使用注射的国家战略”：1.改变病人和卫生保健工作者的认识和行为以消费者以及卫生保健工作者为目标的行为变化战略：减少过多使用注射和实现安全注射。2.使用安全注射所必需的器具和药品：杜绝再次使用未经消毒的注射器和针头，需要所有卫生保
15、健设施中持续提供足够的注射设备和感染控制物资。3.尖锐废弃物的管理。,WHO描述一个国家注射行为的关键指标：公众调查中发热时注射用药比例(15%)处方调查中发热时注射用药比例(15%)每人每年平均注射药品娄(1%),合理使用注射剂指导原则,1.注射剂均应视为处方药，患者使用注射剂，须持有医生处方。2.凡是口服可以收到效果的就不要注射。3.在不同途径的选择上，能够肌肉注射的就不静脉注射。4.必须注射的应尽可能减少注射次数，应积极采用序贯疗法。5.应严格掌握注射剂量和疗程，抗生素使用一周无效，应考虑停药或换药。6.应尽量减少注射剂联合使用的种类，以避免不良反应和配伍禁忌的出现,选择输液时必须考虑以
16、下事项：不滥用输液，根据药物半衰期确定给药方案优化抗感染治疗方案，重新评价药物的联合使用考虑特殊人群(老人、孕妇、儿童等)的用药特点注意药物在输液管内的配伍变化谨记配伍品种增加的同时，不良反应发生率相应增加。,什么情况下必须使用注射剂？,通常在下列情况下须使用注射剂：1.吞咽困难、存在明显的吸收障碍(如呕吐、严重腹泻、胃肠道病变)或潜在的吸收障碍，口服明显降低生物利用度的药物，没有合适的口服剂型的药物。2.需要很高的组织药物浓度，而口服给药不易达到高浓度的情况；疾病严重、病情进展迅速，需要给予紧急治疗的情况。3.患者对口服治疗依从性差。,有效减少微粒污染,塑料安瓿破旧立新,玻璃安瓿的生产过程,
17、空玻璃安瓿瓶的印刷和标注,空玻璃安瓿瓶的清洗和灭菌,用安瓿瓶灌装机进行无菌灌装和封口,灭菌柜灭菌,蓝色染料进行测漏,检查,包装,塑料安瓿的生产过程,制瓶/灌装/封合一体设备,采用制瓶/灌装/封合一体设备，13秒结束生产过程，有效降低药液中的微粒数量,测漏,检查,灭菌,包装,有效减少微粒污染,塑料安瓿的微粒数显著少于玻璃安瓿的微粒数,药典限度,塑料安瓿,玻璃安瓿,10ml塑料安瓿和10ml玻璃安瓿的微粒数对比,5微米,2微米,10微米,25微米,天津市药品检验所药品检验报告,开启瞬间不会产生碎屑及微粒,有效减少微粒污染,碎屑及微粒,无微粒及碎屑,10ml 15氯化钾注射液塑料安瓿和玻璃安瓿开启后的微粒对比,有效减少微粒污染,注射液开启后，塑料安瓿的微粒数显著少于玻璃安瓿产生的微粒数,药典限度,塑料安瓿,玻璃安瓿,5微米,2微米,10微米,25微米,15微米,中国药事2005年第19卷第11期塑料及玻璃安瓿开启方法对注射剂不溶性微粒污染的影响,谢谢大家！,为了广大患者的利益和您、我、他的医疗工作安全，请慎用注射剂！,
