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1、高泌乳素垂体腺瘤与生殖,华西第二医院 谢蜀祥2014年04月,目 录,泌 乳 素 生 理,高泌乳素及PRL瘤的病因,临床表现（包括女性与男性）,高泌乳素血症与垂体PRL瘤的诊断,治 疗,垂体泌乳素瘤与妊娠和流产,泌乳素（prolactine,PRL）,是垂体前叶分泌的多肽蛋白激素,分泌受下丘脑双重调节,与泌乳和生殖活动有关,基因在6号染色体上,PRL的分子结构,（23KDa）占95%，具有高免疫活性和生物活性,（50-60KDa）低免疫活性，低生物活性，但可转化为单体PRL,（100KDa）与受体结合力差,比小PRL免疫反应差，大量存在于血浆中,泌乳素合成时形成不同大小分子,泌乳素的调节因子,
2、PRL的正常值,一般25-30 ng/ml 以下（1.14-1.37nmol/l）,各实验室略有变化月经周期的各期变化不大从出生后3月至绝经后1年变化不大（但妊娠、分娩、哺乳期除外）,PRL的生理性变化,节律性变化（昼夜规律）夜间睡眠最高，早上9-10点最低（宜此时抽血）应激性变化（PRL升高）高蛋白饮食、运动、性交、刺激乳头、胸部创伤手术等。,什么是高泌乳素血症,循环中PRL水平高于25ng/ml应视为高泌乳素血症（hyperprolactinemia）高泌乳素血症多由下丘脑功能失调、垂体肿瘤、药物等所致,高PRL血症发生率,男性,女性,高PRL引起生殖异常约占17%,高PRL在未经选择成人
3、中占0.4%；闭经患者高PRL发生率5%-9%；泌乳患者占25%；闭经+泌乳占70%；无排卵+泌乳占43%,高泌乳素病因,生理性：睡眠、刺激乳头、性交、吸烟、暂时性增高及应激因素；药物因素：鸦片类，美沙酮，影响神经药物（氯丙嗪、奋乃静、安定），三环类抗抑郁药（氯丙咪嗪），抗高血压药（利血平），甲基多巴；抗溃疡药（甲氰咪呱），止吐药，雌激素引起中度增高止吐药、雌激素引起PRL中度增高,高泌乳素病因,病理因素：下丘脑障碍或肿瘤 垂体或异位PRL瘤 垂体分泌其他肿瘤 原发性甲减 肝肾功能衰竭或不全 精索静脉曲张等,垂体分泌PRL肿瘤，占垂体肿瘤40%（最常见的引起PRL升高的原因，分泌PRL肿瘤占垂
4、体病变27-31%女性：男性=4-5：1）肿瘤 10mm 大腺瘤 血清PRL100ng/ml应考虑垂体存在PRL腺瘤空蝶鞍综合征其他垂体肿瘤（占颅内肿瘤10%左右）微腺瘤约7%生长，为大腺瘤,垂体引起高PRL因素（一）,垂体肿瘤,微腺瘤直径10mm，大腺瘤直径10mm,其他垂体肿瘤*GH FSH LH 垂体腺瘤及无功能腺瘤*混合分泌垂体腺瘤 部分患者PRL轻度升高，PRL分泌水平与肿瘤大小不成比例（100ng/以下）；其他激素改变特征；溴隐亭使PRL下降，肿瘤不缩小,垂体引起高PRL因素（二）,空蝶鞍综合征,正常蝶鞍内容物,原发性空蝶鞍伴发蛛网膜腔和脑脊液疝,下丘脑分泌多巴胺减少（精神因素）药
5、物因素 凡影响多巴胺药物如氯丙嗪、利血平原发性甲减下丘脑颅咽管肿瘤,垂体引起高PRL因素（三）,高PRL对女性生殖影响,下丘脑,垂体,卵巢,肾上腺,女性 H-P-O轴受抑制,Gn-RH分泌下降,对Gn敏感性降低抑制卵泡膜细胞对Gn敏感性，黄体过早溶解，卵泡颗粒细胞合成孕酮受抑制,Gn排卵峰及基础分泌受抑制,PRL参与肾上腺素合成，循环中雄激素轻度增高,女性高PRL血症的临床表现,女性PRL,无排卵,低雌激素反应,闭经,黄体不足,溢乳,月经过多,闭经66%30-80%月经稀发 12%功血11%正常月经10%,男性 下丘脑-垂体-睾丸轴受抑制,高PRL对男性生殖影响,下丘脑,垂体,睾丸,LH分泌紊
6、乱,Gn-RH分泌减少，释放脉冲信号减弱,间质细胞leydig分泌障碍，性激素合成受抑制,男性高PRL的临床症状,男性PRL,3.生精功能减退-不育,4.第二性征减退,5.骨质疏松,2、勃起功能障碍,1.性欲减退,胡须生长慢，阴毛稀少，睾丸软，少数有男性乳房发育,共占88%,高PRL与垂体腺瘤的诊断,病史及临床表现,实 验 室 测 定,影 像 学,垂体瘤症状,垂体大腺瘤,局部向周围有侵蚀，或对临近组织有压迫,向上 压迫视神经交叉，第三脑室，向旁 压迫颈内动脉向下后 蝶鞍，蝶窦，鞍隔破坏，CT与MRI诊断上有重要意义,PRL采血宜上午10-11点*PRL一次明显增高可以确诊*PRL如轻度增高应重
7、新抽血 正常上限3倍以下 排除应激反应*PRL异常升高与临床症状及体征不一致应注 意巨PRL分子“假性高泌乳素血症”*其他：妊娠试验，肝肾功能及其他腺体功能（如甲状腺功能）,高PRL诊断,PRL100 ng/ml 应行MRI或CT检查；MRI反映垂体占位以及垂体边缘、垂体柄、鞍底；CT增强对诊断小腺瘤时不如MRI清晰；MRI优于CT：软组织分辨率高（有助于鉴别诊断）多方位立体成像可显检出垂体微腺瘤优点 病变定位、定性优于CT 无放射损伤 可重复进行检查,垂体瘤的诊断,高PRL排除诊断,药物因素（胃药、镇静药、降压药、某些中药）甲状腺功能减退（原发性甲减）慢性肝、肾功能减退妊娠,垂体腺瘤的治疗方
8、案,药 物,手 术,放 射,无论PRL肿瘤大小，首选药物，其次才是手术及放射而高泌乳素则以药物治疗为主,目前国内外有以下几种药物 溴隐亭（佰莫亭 Bromocriptine）卡麦角林(Cabergoline,CAB)奎高利特(Quinagolide；Norprolac 诺果宁)维生素B6,高PRL血症及垂体瘤药物治疗,溴隐亭是治疗高PRL血症及PRL腺瘤首选药物多巴胺促效剂，能降低高PRL及肿瘤引起的高PRL，应用最广泛恢复正常排卵及月经周期副作用小（恶心、眩晕、便秘，偶发生体位性低血压）缺点：停药后或妊娠结束后出现复发现象，但再用药仍然有效,溴隐亭（佰莫亭Bromocryptine）,溴隐亭
9、作用机制,能兴奋垂体泌乳素分泌细胞膜上的多巴胺D2受体，抑制细胞内PRL分泌颗粒数目及大小，减少PRL的转录和合成。,从小剂量开始逐渐增加。1.25 ng/d开始，加至需要治疗量成人常用剂量 2.5-15 ng/d 分2-3次服用 多数人用7.5 ng/d已能显效维持量 1.25-2.5 ng/d,溴隐亭用法及用量,PRL恢复正常占82%垂体PRL瘤有效率达90%（70%大腺瘤缩小）溴隐亭引起PRL降低，由于敏感性不同个体差异较大（受体有关）5%不能耐受溴隐亭口服，可阴道给药同样有效10%患者无效,溴隐亭治疗效果,溴隐亭不能消除肿瘤，当用药PRL正常，肿瘤缩小后仍需长期维持用药小剂量溴隐亭能保
10、持PRL水平正常当PRL腺瘤用药后基本消失，应维持用药5年然后试行停药，如停药后复发，再用药有效间断服药影响疗效药物不损伤垂体其他功能,溴隐亭的效果,溴隐亭引起肿瘤缩小的时间过程不一致部分患者42-72小时视野改变，2周明显变化，6周缩小多数患者数年后才缩小，80-90%视野获得改善,溴隐亭的维持和停药,有时需终生用药如PRL水平在服药后正常至少2年肿瘤缩小50%以上，仍需减少药量，至维持剂量小剂量用药保持PRL正常、肿瘤消失5年后可试停药，如PRL又升高仍需长期用药,是长效多巴胺受体激动剂口服一剂量后能使血清PRL受抑制达3周用法：0.25mg-0.5mg/日，每周2次CAB不能在妊娠期应用
11、,卡麦角林（carbergoline,CAB）,是长效非麦角类多巴胺激动剂本品对PRL的抑制比溴隐亭强35倍副反应小成人口服剂量 0.075mg/d适用于对溴隐亭抵抗或不能耐受者,奎高利特（Quinagolide）,维生素B6,是下丘脑L-多巴转化为DA的辅酶L-多巴通过脱羧过程用VitB6促进DA生成-使PRL分泌减少用量：300-600mg/d分三次口服,近年来采用经蝶窦入路手术药物治疗效果差或无效者不能耐受药物治疗/拒绝药物治疗巨大肿瘤伴视力、视野障碍，经药物治疗未能改善,垂体瘤手术治疗,适应症,60-90%微腺瘤术后PRL正常，大腺瘤达到正常比例低，PRL正常达到45.2%，PRL不正
12、常者应补充药物治疗术后仍有20%患者复发 小腺瘤复发率13.6%，大腺瘤复发率为31.5%经蝶窦手术死亡率0.5%，病残率2.2%,手术治疗效果,内分泌方面：垂体前叶功能低下，持续性尿崩症医源性及解剖学方面：视神经损伤，垂体周围神经血管损伤，脑脊液漏，鼻窦炎等相关并发症 深静脉血栓,手术并发症,垂体瘤放射治疗,立体定位放射外科,伽马刀,刀,质子射线,大的侵蚀性肿瘤术后残留或复发瘤药物治疗无效/不能耐受药物治疗有手术禁忌/拒绝手术或服药者,适应症,垂体瘤放射治疗放射不作为首选方式,肿瘤局部控制率高，但RPL恢复正常较慢，2年内PRL正常只有25%-29%多数需随访及加药,放射治疗,评 价,垂体功
13、能低下高达93%视力障碍视神经萎缩2-5%对生育有一定影响,并发症,放射治疗并发症,希望生育PRL妇女经治疗后约80-90%能够怀孕妊娠时雌激素水平增高，垂体PRL细胞增生，垂体体积增大，肿瘤引起视神经交叉压迫发生率5%，特别在大腺瘤可高达25%妊娠期PRL有生理性升高，测定PRL水平不能作为垂体瘤生长发展的指标,妊娠对垂体瘤的影响,服用溴隐亭何时可以怀孕,服溴隐亭后月经恢复前应避孕月经恢复后可以怀孕,月经恢复后，肿瘤体积缩小至正常才宜妊娠。如强烈要求怀孕可先用多巴胺激动剂治疗3个月，确定无鞍上扩展可考虑怀孕,不增加早产不增加异位妊娠不增加多胎妊娠不增加畸形妊娠危险度,溴隐亭对妊娠的影响,溴隐
14、亭属B类药物，服药期间怀孕不必进行流产人工孕期原则上尽量避免药物对胎儿接触，因此一旦怀孕应该停服溴隐亭有学者主张微腺瘤妇女怀孕后立即停药会因PRL升高影响LH对黄体支持作用，提出妊娠8周后停用溴隐亭,怀孕后溴隐亭如何使用？,无论是微腺瘤还是大腺瘤，整个孕期应加强监测复查PRL没有益处视野和扫描适用于有症状的患者对肿瘤增大，再次用溴隐亭无效者应手术治疗或早期终止妊娠,怀孕期间垂体瘤的监测,妊娠对垂体瘤的危险性,两个因素有关：肿瘤大小、以往治疗史小肿瘤增大的危险性低（约为2.6%）大腺瘤孕前已作手术危险性也低（5%），但有重复可能。怀孕后无症状不必常规作视野及MRI怀孕前用药物治疗肿瘤增大危险性高
15、达31%，肿瘤鞍上扩展危险性很大，压迫视神经、头痛、视野缺损必须MRI检查,大腺瘤合并妊娠，强烈要求生育者可以在妊娠整个期间给予溴隐亭对有肿瘤增大症状或进展性视野缺损者需重复MRI分娩后需复查MRI，注意空蝶鞍和肿瘤坏死,孕期大腺瘤增大怎么办？,怀孕期间停溴隐亭后有肿瘤增大症状，再次用溴隐亭对母亲和胎儿的危害性比手术小对溴隐亭治疗无反应，视力进行性恶化时，应该做经蝶鞍手术和尽早分娩,怀孕期药物与手术选择,高PRL或垂体腺瘤能否母乳喂养？,目前没有证据显示母乳喂养会增加肿瘤生长大腺瘤应加强监测,一、激素功能紊乱高PRL引起LH频率下降LH对颗粒细胞黄素化维持减弱（LUF发生），黄体分泌不足（短黄
16、体期，不孕）子宫内膜发育不良（植入及胚胎发育受限早期流产）二、免疫功能紊乱HPRL诱导人白细胞合成IFN-r和IL2和促进CD69，CD154和刺激分子表达，Th1/Th2免疫表达紊乱发生流产/重复性流产,高PRL引起不孕及流产原因,药物和手术治疗后部分病人不能妊娠怎么办？,排除男方因素排除输卵管因素无排卵者可加用促排卵药物输卵管阻塞可用IVF+ET男方少精可单精子胞浆内注射（ICSI+ET）,绝经前后妇女如有垂体微腺瘤怎么办？,绝经前如月经正常、PRL略高于正常，虽有溢乳、不要求生育，可不必治疗有微腺瘤的绝经后妇女也不必治疗，应定期监测PRL，PRL升高、有症状应作MRI，针对相应处理,谢谢！,
