化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析(1).ppt

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1、,化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析 李 眉,主要内容一、概述二、变更研究的基本原则 三、原料药制备工艺变更的几种情况四、原料药工艺变更研究的主要思路五、原料药工艺变更研究的分类及申报资料要求六、结语,一、概述,已上市化学药品变更研究的技术指导原则（一）-国食药监注2008242号二OO八年五月,变更是指和药品相关的各种信息的改变，包括在生产、质量控制、安全性、有效性等方面所发生的变化。变更贯穿于药品整个生命周期之中。“Change is the only constant”“变化是唯一的永恒”,变更研究是针对拟进行的变化所开展的研究验证工作。Change may generate

2、“risk”变化可能产生“风险”,本指导原则主要用于指导药品生产企业开展已上市化学药品的变更研究。变更是指对已获准上市化学药品在生产、质控、使用条件等诸多方面提出的涉及来源、方法、控制条件等方面的变化。这些变化可能影响到药品的安全性、有效性和质量可控性。变更研究是针对拟进行的变化所开展的研究验证工作。,所涵盖的变更及变更研究项目:,变更原料药生产工艺变更药品制剂处方中已有药用要求的辅料变更药品制剂的生产工艺变更药品规格和包装规格变更药品注册标准变更药品有效期和或贮藏条件变更药品的包装材料和容器改变进口药品制剂的产地变更进口药品制剂所用原料药的产地以及单独改变进口的原料药的产地变更国内生产药品制

3、剂的原料药产地,变更原料药生产工艺,原料药制备工艺在药品研发和生产中的地位 原料药制备工艺变更的目的 存在的主要问题,地位原料药的制备工艺研究是药物研究和生产的重要组成部分，处于药物研发的基础，药品质量形成的重要环节。作用设计并打通工艺路线，制备目标化合物优化工艺路线，提高产品质量，降低生产成本实现从实验室研究向工业化生产转化，并在工业化生产条件下生产出质量符合要求的产品为制剂生产提供品质优良的原料,优良的工艺可行性采用申报的工艺路线是否能够制备出目标化合物。可控性重现性要好，要能保证不同批次之间产品质量的一致性，并符合质量标准的要求 合理性工业化的可行性，工艺路线对原材料、设备、反应条件等的

4、要求；溶剂、试剂选用：优选低毒性;环境保护和劳动保护;成本核算,工艺变更的目的 保证产品质量:围绕质量，工艺不断优化调整扩大再生产:设备调整，工艺条件变化。商业利润：降低成本，提高收率，增加利润，提高产品竞争力。国家政策：环保和劳保专利保护：避免专利侵权，申报专利保护工艺路线,工艺变更研究存在的主要问题,1)提供的信息不全面 起始原料、关键中间体或试剂的内控标准没有提供或不全面 特别对于一步成盐的工艺变更，由于起始原料对终产品质量影响较大，因此应根据起始原料的制备工艺路线提供其详细的内控标准，以及变更后原料药的杂质状况、结构和含量的信息,2)关注重点的错位 对原料药的制备工艺进行了重大的技术革

5、新和技术创造创造，重视收率的提高、成本的降低，忽视对产品的质量变化进行研究,对工艺变更研究重视程度不够,3)研究工作不全面，没有根据药物的规律进行药物的质量研究 注重对变更后原料药的结构和含量进行研究，缺少对起始原料、试剂进行全面的质量分析,4)工艺研究与质量研究脱节忽视药物研发和生产的系统性和各环节的整体关联性质量源于设计过程决定质量检验揭示品质,二.变更研究的基本原则,基本原则,(一)药品生产企业是变更研究和研究结果自我评估的主体 药品生产企业对产品的研发和生产、产品的性质等有着最全面和准确的了解，产品发生变更后，对变更的原因，变更的程度及对产品的影响，生产企业应当是最清楚的。,要求:药品

6、生产企业在对变更前后样品质量、稳定性、生物学等方面进行全面研究验证的基础上，还需注意对研究结果进行全面的分析:评价变更对产品品质的影响，即-变更前后产品质量是否等同，临床治疗是否等效。需特别注意加强对研究结果的自我评估。,(二)全面、综合评估变更对药品质量、安全性、有效性的影响 药品研制和生产各环节是紧密关联的，某一项变更不但可能对药品质量产生影响，甚至会对安全性和有效性带来全面的影响。有时，变更对产品的影响仅通过体外研究结果尚无法准确判定，需进一步深入研究、综合评估变更对药品质量、安全性、有效性的影响。这也是变更研究工作的出发点,1.评估变更对药品的影响 产品发生变更后，需通过一定的研究工作

7、考察和评估变更对产品质量、安全性、有效性的影响，包括-对产品化学、物理学、微生物学、生物学、生物利用度、或/及稳定性方面任何改变进行的评估。研究工作宜根据变更的具体情况和变更的类别、原料药及/或制剂的性质，及变更对产品影响程度等综合考虑确定。,例如:对于变更前后产品杂质变化的考察-a.首先选择或建立合理的色谱方法，对变更前后杂质谱（杂质个数、杂质量）进行比较性分析。b.如果变更后检出新的杂质或降解产物，或原有杂质水平超出标准中限度的规定，则需要考虑进行相应的毒理学研究工作。除本指导原则中各类变更项下建议进行的研究工作外,还需结合变更的特点及具体变更情况，选择其他重要项目进行研究。,2.评估变更

8、前后产品的等同或等效性 在对上述产品化学、物理学、微生物学、生物学、生物利用度、或/及稳定性方面进行研究验证工作的基础上，进行全面的分析，评估变更对药品质量、安全性及有效性方面的影响。一般可通过对变更前后考察结果进行比较和分析，来判定变更前后结果是否是等同的。,这些比较性研究既包括溶出度、释放度等项目的比较，也包括对药品稳定性等某一方面性质的全面比较分析。对于溶出度、释放度、生物利用度等具体项目，可选择适宜的统计学方法进行比较和分析。严格意义上，变更前后产品并不是保持完全一致，而需保持等同、等效-产品质量等同，临床治疗等效。,(三)关于研究用样品的考虑 已上市化学药品变更发生在产品获准上市后的

9、生产阶段，研究验证应采用-中试以上规模的样品。,变更前后产品质量比较研究（如溶出度、释放度比较实验）-一般采用变更前3批生产规模样品和变更后13批样品进行。,变更后样品稳定性试验-一般采用13批样品进行36个月加速实验和长期留样考察，并与变更前3批生产规模样品稳定性数据进行比较。稳定性试验产品具体批次和考察时间需根据变更对产品品质的影响程度、产品的稳定性情况等因素综合确定，对于较大变更，或试验结果提示产品稳定性差的，建议选择较多的样品批次并延长考察时间。对于注射剂的变更，稳定性试验用样品批次和考察时间还需符合相关技术要求。,（四）关联变更 产品某一项变更往往不是独立发生的。对于关联变更，研究工

10、作可按照本指导原则中各项变更研究工作的基本思路分别进行。由于这些变更对药品安全性、有效性和质量可控性影响程度可能不同，研究工作总体上应按照技术要求较高的变更类别进行。,总体思路,结构不能改变 质量不能降低 稳定性不能降低,三.原料药制备工艺变更的几种情况,（1）工艺路线的变更：由于采用新工艺路线、新技术，使得制备工艺发生变化,目的:-提高产品质量;-降低成本,扩大生产,增加利润;-环保和劳保的需要;-避免专利侵权的需要;,实例1.黄连素-提高产品质量,黄连素是从黄连和黄柏等中药中提取出来的生物碱，是具有明确化学结构的天然化合物。该品在我国已经有很长时间的临床应用历史，主要作为抗菌药物治疗细菌性

11、腹泻。原合成线路较长，且产品纯度不好，不适宜工业化生产。,后采用新的工艺路线,设计了从胡椒乙胺与邻甲氧基香兰醛出发合成盐酸黄连素的制备工艺，并工艺放大成功,产品纯度大大提高。,实例2.紫杉醇-降低成本,扩大生产,增加利润,紫杉醇：二萜类化合物最早由太平洋红豆杉Taxus brevifolia的树皮中分离目前主要来源于红豆杉属植物,市场需求,抗癌一线用药销售额年增长率5亿美元 理论需求量 2g/人,500万人/年 1000kg/年实际销量350 kg/年,紫杉醇供需相差十分悬殊,图1：国际紫杉醇原料药需求走势图（单位：公斤）,图2：国际紫杉醇销售额（亿美元）,紫杉醇开发的关键问题,上游产业药源问

12、题 下游制剂产业药效（活性、水溶性）安全性生物相容性,药源问题,红豆杉 国家一级保护野生植物，全球十大濒危物种之一生长缓慢 分布有限 Taxol含量低 树皮中Taxol含量:0.00001-0.069%3000棵树=10吨树皮=1kg Taxol=500病人,药源问题解决办法（一）,人工栽培 采用种子繁殖、扦插等无性繁殖方法快速、大面积人工繁育红豆杉幼苗寻找红豆衫的替代物 从红豆杉非树皮部位提取 其他产紫杉醇的非红豆杉植物,优点：生长周期缩短 简便、直接,缺点：1、紫杉醇含量低 生长缓慢 2、提取工艺复杂,药源问题解决办法（二）,化学合成全合成 1994年获得成功 现有六种途径半合成 以10-

13、DAB和Baccatin 作为半合成原料获得紫杉醇 新方法用10-DAT,缺点：合成过程相对复杂（11步化学转化和7步分离）,缺点：1、合成过程烦琐复杂，几十步 2、费用高，化学试剂昂贵 3、总收率太低（2%）,优点：1、原料枝叶含量丰富、提取相 对容易，充分利用再生资源 2、产率高 3、最具实用价值可以工业化生产 4、获取紫杉醇构效关系信息，进行结构改造,药源问题解决办法（三）,生物方法组织和细胞培养微生物发酵生物合成,优点：1、摆脱自然因素，可长期稳定生长 2、适应市场、方便调节 3、成分简单，有利于分离纯化 4、成本低、生长周期短 5、为半合成提供原料 6、有望工业化生产,未来发展方向,

14、紫杉醇生产植物细胞培养，微生物发酵和生物合成是有潜力的生产方法Bristol-Myers Squibb公司获得2004总统绿色化学挑战奖-植物细胞发酵萃取制造抗癌药物Taxol,实例3.左氧氟沙星-降低成本,扩大生产,增加利润,系氧氟沙星的光学活性左旋异构体。该品高效低毒，其抗菌活性约为氧氟沙星的两倍，组织分布和水溶性良好，临床上用于治疗敏感性细菌所致的人体各系统感染，如呼吸系统感染、泌尿生殖系统感染等。,原合成工艺:路线步骤长,收率低,中科院上海有机化学研究所、上海三维制药有限公司对目前国内通用的左氧氟沙星合成工艺作了改进:采用微生物或酶作用下的拆分法一步确定光学异构体。-利用酶对光学异构体

15、具有选择性的酶解作用，使外消旋体中一个光学异构体优先酶解，另一个因难酶解而被保留，进而达到分离。,经SFDA新药审评委员会审评，认为该产品在技术上有独到之处，产品质量更高，同意按重大工艺改进批准生产。获得2002年上海科学技术进步二等奖。,实例5.a-溴代异丁酸叔丁酯-环保和劳保的需要,哈药集团制药总厂-头孢他啶中间体a-溴代异丁酸叔丁酯的新合成方法,将原来的“溴代-酰基化-酯化”工艺方法进行了改进，提出了“酰基化-酯化-溴代”的新工艺方法：首先用基础原料异丁酸与二氯亚砜合成异丁酰氯，然后异丁酰氯和叔丁醇反应得到异丁酸叔丁酯，最后异丁酸叔丁酯与溴反应得到a-溴代异丁酸叔丁酯。用该新工艺合成的a

16、-溴代异丁酸叔丁酯,优化了反应条件，减小了溴的用量，改善了操作环境，减少了三废污染，最终收率达到88.1。,实例6.奥氮平的合成工艺-避免专利侵权的需要,美国伊莱利利公司于1991年4月申请该品中国专利路线ZL91103346.7,披露的奥氮平的合成工艺;国内XX制药有限公司在SFDA申报的奥氮平的合成工艺;2003年4月美国伊莱利利公司曾状告XX制药有限公司侵犯其专利权。,国内XX制药有限公司采用的两步反应与伊莱利利公司的的一步反应相比，有明显的实质性差别:a.XX公司关于奥氮平的制备方法是在一个三环结构中的仲氮位置加入了一个保护基团（苄基），对此位置的氮进行保护，从而防止在该部位发生其他的

17、化学反应，使副产物明显减少。这是个新的、不同于伊莱利利公司的专利中描述的方法;b.引入新的基团对仲氮部位进行保护，起始物也已不同;c.新产物与N-甲基哌嗪反应时，由于杂质的减少使得N-甲基哌嗪的投料变得准确，减少了浪费,避免影响其质量和药效，或有其他不良影响。,(2)所用起始原料、试剂、有机溶剂的质量发生变化 在工业化生产时，由于供应商的变化，使得起始原料或试剂的质量发生变化，因此可能需要调整工艺条件。,小试与工艺放大的差异,突出问题:采用特殊的专用中间体,-外购的化工产品 a.将原批准工艺的前面步骤转到联营企业，由联营企业按原工艺制得粗品或最后一步中间体后，再由申报单位通过精制或一两步反应制

18、得成品；b.购买其他公司按化工产品生产的中间体，再由申报单位按后续工艺完成原料药的制备；c.委托其他企业生产中间体，再由申报单位按后续工艺完成原料药的制备。,外购中间体的合成路线（包括反应试剂、溶剂、温度、纯化方法等）和原工艺中该中间体的合成路线是否一致;直接关系到工艺变更前后中间体的质量（如杂质的种类/个数、杂质的含量、残留有机溶剂的种类等）是否一致，而这些因素都可能直接影响到终产品的质量;有时也将关系到质量研究中项目设置及方法学研究验证等工作的合理性。对上述问题缺乏充分的研究工作的支持，可能影响对产品的评价。,SFDA从2006年下半年开始进行了专项部署-全面开展药品生产工艺和处方的核定工

19、作。(7月6日7日全国食品药品监督管理工作座谈会),药品监管部门通过生产环节检查和专项调查发现:不少企业存在不按照核定的工艺、处方生产的问题，以及本企业不进行完整工艺生产，擅自采购半成品；变更工艺、处方、标准不按规定申报；用工业原辅料代替药用原辅料生产药品等。给药品质量带来安全隐患。,（3）工艺路线的条件发生变化 由于工业化生产的需要，反应容器的变化，引起搅拌条件、加热条件、反应时间等的变化，势必影响到反应条件的变更。,（4）其他变更：更换产地：由于更换生产地点，原料药的制备工艺需要进行再验证。放大生产：由于放大生产的需要，所用的生产设备、试剂的规格，会进行相应的改变,反应条件需要进行调整。,

20、实例:匹伐他汀钙制备工艺 09A-8 09A-9,此步系立体选择性反应,需超低温(-78)来控制产品的光学纯度。放大生产中,拟采用20L玻璃夹套反应釜作为反应器,采用超低温冷却循环泵,对反应釜夹套提供-78冷却循环液。需验证-该反应装置是否可满足生产放大的要求,是否会影响反应的时间和产品的质量。,四.原料药工艺变更研究的主要思路,主要思路,原料药生产工艺发生变更后，首先需全面分析工艺变更对药物结构、质量及稳定性等方面的影响。原料药生产工艺变更可能会引起杂质种类及含量的变化，也可能引起原料药物理性质的改变，进而对药品质量产生不良影响。,一般认为，变更越靠近合成路线的最终步骤，对原料药质量的影响可

21、能也就越大。由于最后一步反应前的生产工艺变更一般不会影响原料药的物理性质，生产工艺变更对原料药质量的影响程度通常以变更是否在最后一步反应前来判断。,关注之一:化合物结构的变化 重点-骨架结构是否一致 构型是否变化 混旋异构组合：异构体比例是否变化 结晶水或结晶溶剂：是否发生了变化,例如:遇到熔点不一致时，提示生产工艺是否相同?特别是重结晶工艺是否相同?产品是否含结晶水?是否有多晶型问题?,例如:一个药物有两个手性中心，可能产生非对映异构体（S，R）和（R，S），对映异构体（S，S）、（R，R），其手性中心可以由起始原料引入，也可以由不对称合成引入的，因此，对于不同的工艺条件会产生不同的异构体，

22、引起异构体的比例发生变化。,关注之二:产品质量不能降低 杂质有关物质：原料（试剂）杂质、中间体、副产物、异构体、降解物 残留溶剂 无机杂质：炽灼残渣、重金属、特定离子（酸根）物理性质 粒度 晶型 含量 纯度 组份 共存物,（1）杂质的变化情况 a.有机杂质（起始原料、试剂引入的杂质，反应副产物、异构体、降解物等）b.有机溶剂 c.无机杂质(炽灼残渣、重金属、特定离子),a.有机杂质：重点考察-是否产生新的杂质 杂质水平发生变化情况,杂质谱分析：种类、来源、结构、含量 杂质对比风险控制的有效举措 新出现的杂质、超量杂质 方法统一 代表性批次和规模 杂质状况趋优化安全性保证的前体、减少变更研究的复

23、杂性 杂质变化的必然性工艺变更导致工艺杂质原料（试剂）杂质、中间体、副产物、残留试剂和溶剂的必然变化,杂质分析方法需分析工艺特点，推断可能的杂质变化，考察验证原分析方法对工艺变更后的适用性。必要时依据杂质的理化性质、化学结构、杂质的控制要求，修订或建立新的杂质分析方法。,工艺变更前后杂质状况等同 变更后中间体中未检出0.1%以上的新杂质，或原料药中新杂质未高于化学药物杂质研究的技术指导原则规定的质控限度；已有杂质及杂质总量均在标准限度范围，如标准中无规定，应在原工艺生产的多批产品测定范围内；,实例:布洛芬原工艺,布洛芬新工艺,新杂质命名：1-（4-异丁苯基）乙醇,需要作的研究工作:鉴定新杂质结

24、构 采用适宜的分析方法,并进行方法学的验证;根据文献资料对该杂质的安全性数据进行分析评价 确定该杂质的含量限度,并在质量标准中进行控制,b.有机溶剂：根据变更后的工艺考虑有机溶剂的变化情况。如果有机溶剂种类增加，需要提供相应的研究资料。,c.无机杂质：分析无机杂质的变化情况;重点-重金属、炽灼残渣、特定离子等。,无机杂质多由生产过程中引入，一般包括以下几种途径：a、起始原料引入，特别是复杂的原料（有机物），可从该起始原料的合成路线、中间体检测报告得出信息；b、反应过程中的副产物或未反应完全的试剂，如：钠盐、硫酸盐、氯化物、硫化物等；c、生产过程所用的金属器皿、管道以及其他不耐酸、碱的金属工具，

25、则可能引入砷盐，以及铅、铁、铜、锌等金属杂质。,杂质限度：变更前后杂质水平比较需采用统一的方法进行;一般考察连续3批以上样品，并与3批以上变更前产品结果进行比较。,当结果符合以下条件时，则可认为工艺变更前后杂质状况等同：,（1）变更后中间体中未检出0.10%以上的新杂质，或原料药中新杂质未高于化学药物杂质研究的技术指导原则规定的质控限度；（2）已有杂质及杂质总量均在标准限度范围，如标准中无规定，应在原工艺生产的多批产品测定范围内；（3）新使用的溶剂残留量符合化学药物有机溶剂残留量研究的技术指导原则的有关规定；（4）新的无机杂质符合杂质研究的技术指导原则的有关要求。,（2）物理性质(粒度、晶型等

26、)的变化情况 原料药的精制与原料药的物理性质密切相关 重点:粒度、晶型(包含水合物、溶剂化物及无定形物)其他物理性质 如:堆密度等 一般以最后一步反应中间体作为分界线。在此之前的变更对原料药的物理性质的影响较小,变更后一般考察连续3批以上样品，并与3批以上变更前产品进行比较 如结果显示晶型及粒度等符合标准要求,则可认为变更前后原料药物理性质等同,（3)含量(纯度、组份、共存物)的变化情况植物提取、生物合成、合成多肽纯度含量高低、工艺优劣组份种类变化、比例范围共存物工艺水平、产品质量,（4）质量标准的变化情况 考察项目是否需要增加;由于制备工艺发生了改变，有关物质的杂质限度、方法可能会变化，有机

27、溶剂残留和无机杂质也会变化;需要根据这些变化，考虑质量标准的检查项目和方法是否需要增加或修订，限度是否需要变化;特别是对于有关物质，如果限度放生了变化，应有充分的依据。,如果研究结果显示变更前后原料药质量不完全一致，工艺变更对药品质量产生一定影响的。应视情况从安全性及有效性两个方面进行更加深入和全面的工作。,五.原料药工艺变更研究的分类,对分类的基本考虑：根据现行药品注册管理办法等对补充申请的有关规定借鉴FDA、EMEA、TGA 的分类方式和技术要求总结国内补充申请技术评价的经验结合国内变更研究的现状变更所带来的“风险”标准和依据,国外指导原则的调研：,欧盟EMEA将上市后产品变更分为四种情况

28、，即:TypeIA变更-属于微小变更，无需进行评价，也称为“告知并实施”的变更;TypeIB变更-属于微小变更，但需要进行简单的评价，属于“告知、等待并实施”的变更。I类变更涉及47项补充申请事项，涉及变更处方中辅料、变更质量标准，变更生产工艺等。,Type II变更-属于显著变更，需经药品主管当局事先批准后方可实施的变更。紧急安全性限制（Urgent Safety Restriction）-主要适用于药品标签的即刻变化。此类变更是指药品申请人对威胁公众健康的事件采取的变更程序。,美国FDA将补充申请分为三类:显著变更（A Major Change)-指这种变更对产品质量、纯度、效价等有显著影

29、响，可能涉及产品安全性或有效性，需要经FDA审查批准后方可实施（Prior Approval Supplemnet）。,中度变更（A Moderate Change)-一类是至少在实施变更后产品上市销售前30天向FDA提交补充申请，如果FDA在收到申请后30天内无异议，则该变更可以实施，这一报告类别称为30天后生效的变更（Supplement-Changes Being Effected in 30 Days）。另一类中度变更是在FDA收到申请的同时即可实施的变更，这一报告类别称为立即生效的变更（a Supplement-Changes Being Effected）。如果FDA审查后，不批准

30、上述两种报告类别的中度变更，FDA会在收到申请后30天内通知药品申请人停止销售变更后产品。,微小变更（A Minor Change)-对产品影响不大，药品申请人只需要在年度报告（annual report）中详细阐述这种变更即可。,澳大利亚TGA关于补充申请的管理模式与EMEA基本一致，变更分为以下三类：A类 变更-执行时只需要通知TGA（Notification），或根本不需要通知TGA。该类变更实际上属于“告知并实施”的变更，或不需要通知即可实施的变更。,B类 变更-由申办人自我评估（self-assessable），执行时不需要先经TGA批准，但必须在实施变更后两个月内通知TGA，B类每

31、种变更必须符合特定的前提条件，对于B类变更研究验证工作，TGA有较明确的要求，申办人按照要求对有关支持性数据进行自我评估。C类变更-执行前需要先经TGA批准（Prior Approval Requied）。,FDA、EMEA、TGA的共性：通过不同等级、程度的限定条件，将各类变更事项加以区划分类。对严格设定条件下的微小变更、对药品品质无影响的，申请人按照发布的指导原则进行自我评估。对相对放宽设定条件的、更大变更，需根据要求提供相应的研究资料证明变更对产品质量没有产生影响。,主要启示:补充申请技术指导原则的基本框架-应对补充申请进行分类管理;,SFDA对药品补充申请分类原则:分为三类：第一类-微

32、小变更，对产品质量不产生影响;第二类-中度变更，须通过相应的研究验证工作证明对产品的质量没有产生影响;第三类-较大变更，须通过系列的研究验证工作证明对产品的质量没有产生负面影响。,变更的分类类变更,(1)变更试剂、起始原料的来源(2)提高试剂、起始原料、中间体的质量标准,(1)变更试剂、起始原料的来源:变更原料药合成工艺中所用试剂、起始原料的来源，而不变更其质量，一般不会影响原料药的质量，不需要进行研究验证工作。,实例1:,维生素E中间体-所用起始原料原来由国外进口，为节约成本，改为由国内厂家生产。经对两者的质量进行全面的比较研究，结果表明，国产的质量与国外的一致。因此，采用国产的起始原料，不

33、会引起原料药的质量降低，可免作进一步的验证工作。,(2)提高试剂、起始原料、中间体的质量标准 这种变更主要包括-a.增加试剂、起始原料、中间体新的质控项目;b.提高原有质控项目的限度要求;c.改用专属性、灵敏度更高的分析方法等。如:所用起始原料或试剂的原质量标准没有制定有关物质的检查，现增加该项的检查。起始原料或试剂的原质量标准有关物质采用TLC的方法，现采用灵敏度和专属性更高的HPLC法。,实例:巴洛沙星,巴洛沙星（1）英文名为 Balofloxacin，化学名为：1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-8-甲氧基-7-（3-甲氨基-1-哌啶基）-4-氧代-3-喹啉羧酸二水合物 是日本中外制药株式

34、会社研制成功的新一代氟喹诺酮类抗菌药，于2002年末首次在韩国上市。,外购的1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯（3）的制备路线：,质量控制：,对于这类变更，实际上提高了对试剂、起始原料、中间体的质控要求，研究工作重点应是对增加的方法或变更方法进行方法学研究验证，以考察方法是否可行。,如:补充申请:1)原料药的制备所用起始原料由A厂变更为B厂;2)有关物质检查由TLC法变为HPLC，标准其他方面没有变化。,需要进行的验证工作：,a.明确变更的目的b.提供起始原料的来源单位（B厂）、分析报告C.提供A、B厂的质量标准d.对有关物质的方法进行研究：HPLC

35、的方法是否可行，进行方法学验证;并与原来的TLC法进行比较，以证明HPLC法在专属性、灵敏度优于TLC法e.对该起始原料变更前后的质量进行比较f.提供变更后3批原料药的检验报告 通过以上研究工作可以判断改变更是否可行。,变更的分类类变更,变更起始原料、溶剂、试剂及中间体的质量标准 这种变更包括-a.减少起始原料、溶剂、试剂及中间体的质控项目;b.或放宽限度;c.或采用新分析方法替代现有方法，但新方法在专属性、灵敏度等方面并未得到改进和提高;前提条件：变更后原料药的质量不得降低,如:这种变更可能是删除一项不再需要或多余的检查-a.因改变起始原料供货商，某一杂质已不存在的情况下，申请删除该杂质的检

36、查；实例:某原料药改变了制备工艺，由甲苯苯 申请删除质量标准中苯检查项。,b.某溶剂日常质控已采用色谱方法对含量进行检查，申请删除沸点检查等。,这种变更主要是在原料药获准生产后，经过长期生产经验和数据积累的基础上，或在生产工艺和过程质控日渐成熟的基础上提出的。此类变更的前提条件是：-不涉及最后一步反应中间体;-变更后原料药的质量不得降低;,例如:拟将起始原料含量限度由98-102%修改为90-102%，需对使用接近含量下限（90%）的起始原料制备的中间体或原料药进行考察，证明变更前后质量的等同性。如果发现变更前后原料药的质量不等同，这种变更已超出II 类变更的范畴，需要按照III 类变更的要求

37、进行更全面的研究。,如无充分的理由，一般不鼓励进行此种变更,变更的分类类变更,此类变更比较复杂，一般认为可能对原料药或药品质量产生较显著的影响。包括:a.变更反应条件;b.变更某一步或几步反应，甚至整个合成路线等;c.将原合成路线中的某中间体作为起始原料;,总体上-此类变更不应引起原料药质量的降低。如果研究结果显示，变更后原料药质量降低，如杂质增加等，需提供充分的依据，证明此种变化不会影响产品的安全性。另外，还要对变更前后原料药的稳定性进行全面的对比研究。,此类变更一般需进行全面的研究和验证工作：1)说明变更的原因，说明变更后详细工艺路线、操作条件、关键步骤及关键中间体质控方法等情况。并对生产

38、工艺变更前后具体变化列表进行总结。2)对变更所涉及的生产工艺进行详细的工艺研究和验证。,3)对有关物质、含量测定等方法的适用性进行研究，重新进行方法学验证，根据验证结果考虑对方法进行修订完善。4)对变更前后该步反应产物（或原料药）结构进行确证。5)对变更前后该步反应产物（或原料药）质量进行对比研究。尤其是杂质状况。如工艺的变更涉及最后一步反应中间体，则还应根据剂型的情况对变更前后原料药的晶型、粒度等与制剂性能有关的物理性质进行比较研究。,6)对连续生产的三批原料药进行检验。如标准其他项目同时变更，需按本指导原则相关章节进行研究，提供充分的依据。7)对变更工艺后13批原料药进行36个月的加速及长

39、期留样实验，并与变更前原料药稳定性情况进行比较。,研究中需注意以下问题：,1)在工艺变更的同时，可能会影响相应反应产物的结构，故应对该步反应产物（或原料药）的结构进行必要的确证。由于已有原工艺的中间体（或原料药）作对比，故只需根据化合物的结构特点，选择针对性强的分析方法进行确证，如红外图谱、氢谱等。,2)工艺变更可能产生新的中间体、反应副产物等，而原有的有关物质检查方法及含测方法都是基于原工艺确定的，所以原有方法是否仍适用新的制备工艺，尚需进行必要的方法学验证。,3)如果该原料药的物理性质可能会影响制剂的效能和成型，则应对变更前后原料药的物理性质，如晶型、粒度和堆密度等进行对比研究，以证明两者

40、的等同。,如果工艺的变更不涉及最后一步反应中间体，除非原料药的纯度有较大的变化，该变更一般不会影响原料药的物理性质，也不会影响原料药的稳定性。如果工艺的变更涉及最后一步反应中间体，则所得原料药的物理性质及稳定性都可能发生改变，此时应对变更前后原料药的稳定性进行对比研究。,研究工作的多寡取决于原料药的稳定特性及质量变化的大小。如对比研究证明变化趋势一致，则可援用原有效期。否则，应根据新工艺原料药的稳定性结果重新确定有效期。,实例1.环丙沙星合成工艺:原合成路线:,近年来工艺路线有较大改进，由2氯4氨基5氟苯甲酸乙酯为起始原料:,工艺路线发生了较大的变更：起始原料改变 工艺路线变化 属于三类变更-

41、研究工作？,（1）明确变更的目的，变更后详细工艺路线（包括操作条件、关键步骤及关键中间体质控方法等情况）对生产工艺变更前后具体变化进行总结（列表）（2）对变更所涉及的生产工艺进行详细的工艺研究和验证 理论依据、实验依据和文献依据-依据充分,（3）对有关物质检测方法的适用性进行研究,并进行方法学验证（4）原料药的结构研究（5）变更前后原料药的质量进行对比研究,（6）对3批原料药进行检验（7）对变更工艺后13批原料药进行36个月的加速及长期留样实验，并与变更前原料药稳定性情况进行比较,实例2.米非司酮生产工艺,米非司酮原生产工艺-采用萘满酮为起始原料,3缩酮为其中间体,经多步反应得到成品米非司酮。

42、合成路线见下图:,现直接采用外购中间体3缩酮为起始原料,完成以下的反应步骤。-研究工作？,关注：外购中间体的合成路线（包括反应试剂、溶剂、温度、纯化方法等）和原工艺中该中间体的合成路线是否一致。直接关系到工艺变更前后中间体的质量（如杂质的种类/个数、杂质的含量、残留有机溶剂的种类等）是否一致，而这些因素都可能直接影响到终产品的质量，也会关系到质量研究中项目设置及方法学研究验证等工作的合理性。,第一.如果外购中间体的合成路线与原工艺路线一致:a)首先予以明确，外购中间体合成路线与原工艺路线的一致性；b)说明该中间体的生产单位;c)对变更后连续生产的3批样品进行检验;,第二.如果外购中间体合成路线

43、与原中间体工艺路线不一致，需要进行全面的研究验证工作:a)说明现中间体的详细工艺路线和制备方法;b)对变更前后终产品应进行质量对比研究。如果研究发现所购中间体和原合成中间体在杂质种类、含量等方面有差异，对原质量研究中的分析方法需重新验证，如有关物质检查方法的适用性问题；C)如果外购中间体工艺使用了新的有毒溶剂，还应提供此类溶剂残留情况的研究资料。D)对杂质方面的差异可能对药品稳定性产生的影响进行认真分析，并提供相应的研究资料。,第三.应根据外购中间体的工艺制订完善的质量标准，在进货时进行检验。在生产中应固定所购中间体的供货来源（即供货单位），以保证质量的一致性。在签定供货合同时，应规定供货方在

44、变更工艺时需及时告知，以便修订中间体的质量标准。,实例3：舒巴坦钠（Sulbactam Sodium）,原工艺：,新工艺：使用外购的舒巴坦酸取代原自己合成的舒巴坦酸，经一步成钠盐制得舒巴坦钠。,变更后的制备工艺仅为一步成盐工艺，起始原料舒巴坦酸对终产品质量至关重要。已上市化学药品变更研究的技术指导原则明确指出原则上合成原料药的化学反应步数至少应为一步以上（不包括成盐或精制）。此种变更需明确变更目的，如果无充足的理由，原则上不鼓励此类变更。,如变更理由充足,需进行如下研究工作:1)提供充分、详尽的舒巴坦酸的生产工艺和过程控制,以及质控标准等;2)根据舒巴坦钠的结构特点,对变更前后的终产品进行结构

45、确证研究;3)对变更前后的舒巴坦钠进行质量对比研究,必要时,对有关物质检查方法重新进行方法学验证,修订完善质量标准;4)对变更前后连续生产的三批舒巴坦钠进行检验;5)对变更前后的舒巴坦钠进行全面的稳定性对比研究,考察项目要全面;,实例4：头孢硫咪（Cefathiamidine）,变更内容:在原冷冻干燥工艺的基础上增加溶媒结晶生产工艺。变更理由:上市品种生产工艺有溶媒结晶和冻干两种。申报单位已申请并获准了冻干生产工艺,为满足不同的市场需求,研究了溶媒结晶生产工艺,特提出申请。,研究工作:1)与原工艺相比,新增工艺仅对头孢硫咪的后处理方法进行了变更。因其合成路线未变,故对其化学结构应无影响。但可能

46、影响头孢硫咪的某些物理性质,如:晶型、溶解度、溶解速度等;由于纯化工艺不同,还可能对有关物质的种类和含量带来影响;由于精制工艺中使用了甲醇等有机溶剂,应对其残留量进行研究。,2)根据以上分析,需对两种工艺条件下生产样品进行全面的质量对比研究及稳定性对比研究;3)对变更前后连续生产的三批头孢硫咪进行检验;4)修订完善质量标准,增加甲醇残留检查项。,六.结语,改变是永恒的变更的动因是多方面的变更有风险变更的管理以补充申请的形式，详细地申报诸项变更研究过程，特别注意对变更实施全面的评估；结合系统的研究与验证方法，评估变更的风险，特别是潜在的风险；对变更实施规范化管理目的-使变更不影响产品质量，消除或降低风险面。,谢谢各位的关注,