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1、一氧化氮在心力衰竭中的作用 摘要：一氧化氮是心血管疾病相关的重要分子。它在心力衰竭的发生与进展当中的作用不可忽视。本文总结了国内外研究一氧化氮在血管与冠脉循环、心肌细胞和肾交感神经活性与外周化学反射三个方面的作用。关键词：一氧化氮，心力衰竭NO是在人体生命活动中起到重要作用的一种小分子物质。除了最初发现的扩张血管作用，它对肌肉等多个器官都有影响，且包括心肌细胞在内的多种细胞都能产生NO。NO合酶有内皮型（eNOS），神经型（nNOS）和诱导型（iNOS）三种。NO在抵抗缺血/再灌注损伤，调节心衰时心肌收缩性，交感神经活性和心肌梗死后重构中起着重要的作用。1 NO对血管和冠脉循环的作用NO的血管
2、依赖性调节作用包括：改变血管包括冠状动脉平滑肌张力1,2，保护血管壁，抗凝血3，通过细胞增殖，炎症反应和交汇通路致血管新生。大量NO的扩血管作用是经NO-cGMP-PKG通路和抑制磷酯酰肌醇水解产生的，能够拮抗心衰时RAAS系统以及内皮素的缩血管作用4。有实验表明，在心衰病人的离体心肌细胞内，nNOS的mRNA和蛋白表达明显增加，在caveolin3的作用下转移到肌膜，使通过nNOS途径产生的NO增多，同时eNOS的mRNA表达和活动减少，磷酸化eNOS含量，总蛋白量显著下降，这可能对心肌的正性肌力有所影响5。在心脏恢复过程中，磷酸化eNOS水平完全恢复至正常水平。由此推知，在CHF恢复中内皮
3、依赖性的冠状血管舒张功能的完全恢复是由以下途径所介导：1）磷酸化eNOS的恢复促进了NO含量的部分恢复；2）NO含量的恢复使cGMP含量增加，cGMP依赖性蛋白激酶I通路的信号活动得到了增强，从而加强了冠状血管平滑肌舒张6。近来对高血压，左心衰和冠脉血管造影正常的病人的临床观察表明，在快速性心律失常时，冠脉循环中内源性的NO能够减轻心肌缺血。阻断NO，能够使冠脉血流向心外膜下重分布，而远离缺血最严重的心内膜下心肌7。NO能提高缺血心肌细胞对氧的利用率，抑制氧的消耗，扩张血管但是心肌细胞的PO2下降不太严重8。在大鼠身上的实验还证明：血管的NO利用率下降可能是导致严重慢性心衰患者无法维持PO2的
4、一个原因9。2 NO对心肌的作用2.1 NO对心肌收缩力的影响在vNOS，eNOS，nNOS，iNOS四条产生NO的途径中，eNOS途径起主要作用。10nNOS途径产生的NO通过调节受磷蛋白和Ry受体影响钙泵还能产生加快舒张的作用10。低浓度的NO产生的cGMP量少，抑制磷酸二酯酶III，阻止cAMP的水解，从而激活蛋白激酶A，使肌膜上电压依赖性Ca2+通道和肌浆网上Ry受体开放，胞浆内Ca2+浓度升高，提高心肌收缩性。高浓度的NO产生大量cGMP，激活蛋白激酶G，阻断肌膜Ca2+通道，抑制心肌收缩性11。抑制NOS能降低心率11。NO通过产生cGMP,激活PKG，开放线粒体上ATP敏感的钾通
5、道，抑制线粒体通透性转变孔开放12来发挥保护作用。2.2 NO对心肌细胞的影响大量的研究表明，由iNOS诱导产生的高水平NO可以促进细胞凋亡，但由eNOS产生的基础水平的NO可以保护心肌细胞免于细胞凋亡, 限制心肌梗死后的重构，保护缺血前后的心肌细胞。13在心肌梗死后，TNF-alpha等细胞因子的表达诱导iNOS的表达，进而使NO分子高表达。14由此产生的NO有其正面作用：如使血管舒张、降低血压，以降低血管阻力。然而，NO还可以直接诱导细胞凋亡，或者通过与超氧化物的重组，生成过氧化亚硝酸盐，导致心肌细胞凋亡，心肌细胞减少，这在心肌梗死后极为不利。此外，最新研究表明，敲除iNOS基因的小鼠左心
6、室重构水平显著降低，这暗示着高水平的NO可能有促进心肌重构的作用。153 NO对肾交感神经活性和外周化学反射的影响心衰伴随着受损的心血管反射和提高的神经体液驱动。室旁核是自主神经和神经内分泌整合调节的中枢，心衰时室旁核内NOS-positive神经元减少，下丘脑内nNOS的信号减少。有实验表明，在心衰大鼠室旁核内注射nNOS抑制剂后，肾交感神经活性，血压和心率有所增高或不变，而NO供体能使肾交感神经活性，血压，心率都有剂量依赖性的降低，减弱肾交感神经对刺激外周化学感受器的应答16,17。可以推断：在心衰大鼠的室旁核内，由于NO功能的损伤，使外周化学反射增强，交感活性增高。在兔心衰模型上的实验表
7、明， NO产生不足可以抑制K+通道活性，从而使颈动脉体的球状细胞内Ik减少，使膜静息电位提高，这可能是心衰时外周化学感受器敏感性增强的原因18。从上述论述中可以看出，一氧化氮可以调节正常心血管活动，并且在心力衰竭的发病机制和病程进展中都有很大的作用。NO在心力衰竭中是起保护作用还是有害作用与NOS的类型、NO产生的量及机体的氧化应激状态有关，许多研究结果尚不一致，有待进一步研究探讨。近期研究表明，昔多酚等药物可以通过慢性抑制一氧化氮合酶，作用于心血管系统，可对抗内皮功能障碍、缺血再灌注损伤、心室重构和心力衰竭。19控制机体内NOS与NO的含量，将可能成为心力衰竭治疗的新型药物靶点。参考文献：1
8、 Massion PB, Feron O, Dessy C, etc. Nitric Oxide and Cardiac Function: Ten Years After, and Continuing.Circulation Research. 2003, 93: 388-3982 Ostrea EM, Villanueva-Uy ET, Natarajan G, Uy HG. Persistent pulmonary hypertension of the newborn: pathogenesis, etiology, and management. Paediatric Drugs.
9、 2006, 8 (3): 179188.3 Penna C, Pagliaro P, Rastaldo R, etc. Coronary vasculature in ischemic preconditioning. Recent Research Development in Life Sciences. 2003, 1 (1): 1326.4 Tang KM, Wang GR, Lu P, etc. Regulator of G-protein signaling-2 mediates vascular smooth muscle relaxation and blood pressu
10、re. Nature Medicine. 2003, 9 (12): 15061512.5 Thibaud Damy MD, Philippe Ratajczak PhD. Increased neuronal nitric oxide synthase-derived NO production in the failing human heart. The lancet. 2004, 363(9418): 1365-13676 Gill RM, Braz JC, Jin N, Etgen GJ, Shen W. Restoration of impaired endothelium-dep
11、endent coronary vasodilation in failing heart: role of eNOS phosphorylation and CGMP/cGK-I signaling. American Journal of Physiology. Heart and Circulatory Physiology. 2007, 292(6): 2782-907 Mohri M, Ichiki T, Hirooka Y, Takeshita A. Endogenous nitric oxide prevents myocardial ischemia in patients w
12、ith hypertension and left ventricular hypertrophy. American heart journal. 2002,143(4): 684689.8 Setty S, Tune JD, Downey HF. Nitric oxide contributes to oxygen demand-supply balance in hypoperfused right ventricle. Cardiovascular Research. 2004, 64 (3): 431436.9 Ferreira LF, Hageman KS, Hahn SA. Mu
13、scle microvascular oxygenation in chronic heart failure: role of nitric oxide availability. Acta physiologica (Oxford, England). 2006, 188(1):3-13.10 Martin SR, Emanuel K, Sears CE, Zhang YH, Casadei B. Are myocardial eNOS and nNOS involved in the beta-adrenergic and muscarinic regulation of inotrop
14、y? A systematic investigation. Cardiovascular Research. 2006, 70 (1): 97106.111213 待添加的隐藏文字内容2Rastaldo R, Pagliaro P, Cappello S, et al. Nitric oxide and cardiac function. Life Sciences. 2007, 81: 77979314 Tsang A, Hausenloy DJ, Yellon DM. Myocardial postconditioning: reperfusion injury revisited. A
15、merican Journal of Physiology. Heart and Circulatory Physiology. 2005,289 (1): H2H7.15 Dawson D, Lygate CA, Zhang MH, Hulbert K, Neubauer S, Casadei B. nNOS gene deletion exacerbates pathological left ventricular remodeling and functional deterioration after myocardial infarction. Circulation. 2005,
16、 112 (24): 37293737.16 Razavi HM, Hamilton JA and Feng QP. Modulation of apoptosis by nitric oxide: implications in myocardial ischemia and heart failure. Pharmacology & Therapeutics.2005, 106(2): 147-162.17 Gilson WD, Epstein FH, Yang ZQ, etc. Borderzone Contractile Dysfunction Is Transiently Atten
17、uated and Left Ventricular Structural Remodeling Is Markedly Reduced Following Reperfused Myocardial Infarction in Inducible Nitric Oxide Synthase Knockout Mice. Journal of the American College of Cardiology. 2007, 50(18): 1799-1807.18 Zheng H, Li YF, Kurt G. Exercise training improves endogenous ni
18、tric oxide mechanisms within the paraventricular nucleus in rats with heart failure. American Journal of Physiology. Heart and Circulatory Physiology. 2005, 288(5):2332-2341.19 Reddy MK, Schultz HD, Zheng H. Altered nitric oxide mechanism within the paraventricular nucleus contributes to the augment
19、ed carotid body chemoreflex in heart failure . American Journal of Physiology. Heart and Circulatory Physiology. 2007,292(1): H149-H157, 20 Li YH, Sun SY. Altered nitric oxide mechanism within the paraventricular nucleus contributes to the augmented carotid body chemoreflex in heart failure. The Journal of physiology. 2003, 555(1): 219-229.21 Kukreja RC. Cardiovascular protection with sildenafil following chronic inhibition of nitric oxide synthase.Br J Pharmacol. 2007 ,150(5): 538-540.
