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1、心脏直视手术中糖皮质激素对血液纤溶调节因子tPA和PAI的影响摘 要： 目的：探讨糖皮质激素对心脏手术前后纤溶调节因子(PAI和tPA)的影响以及与术后出血之间的关系。 方法： 44例心脏手术病人，随机分为对照组和干预组。干预组在术前8小时给予地塞米松0.3mg/kg体重，肌肉注射。于手术前、手术后1小时、术后6小时和术后24小时4个时间点采集桡动脉血。应用酶联免疫吸附法(ELISA)检测血液组织型纤溶酶原激活物(tPA)和组织型纤溶酶原激活物抑制物(PAI)，同时记录术后24小时心包纵隔引流量。 结果：两组年龄、体重、血液稀释度、体外循环时间、主动脉阻断时间等均无统计学差异。检测手术前血液白
2、细胞计数、中性粒细胞计数、中性粒细胞比例、淋巴细胞计数、淋巴细胞比例、血小板计数、红细胞计数和红细胞压积等指标均无统计学差异。PAI水平干预组术后各时点显著高于术前水平(P0.05)，而且远远高于对照组术后相应各时点水平(P0.05)。tPA水平干预组术后各时点与术前比较无显著差异，但与对照组各时点比较普遍降低。术后24小时心包纵隔引流量干预组明显低于对照组。 结论：体外循环心脏手术前使用地塞米松可以明显减轻全身炎性反应，保护血管内皮细胞，维持血液PAI和tPA比值平衡，减轻纤溶亢进，达到减少心脏术后出血的作用。 关键词：地塞米松、心脏手术、出血、纤溶、tPA、PAI糖皮质激素对血液tPA/P
3、AI的影响以及减少心脏手术后出血的作用 体外循环(Cardiopulmonary bypass缩写CPB)可引起全身的炎性反应和细胞损伤，导致纤溶功能变化，影响血液纤溶酶原激活物(tPA)和纤溶酶原激活物抑制物(PAI)之间的平衡，导致体外循环术后出血或血栓栓塞。糖皮质激素可保护细胞膜，减轻细胞损伤，抑制炎性反应。本文探讨体外循环心脏手术围术期糖皮质激素对纤溶调节因子tPA和PAI的影响以及与体外循环心脏手术后出血的关系，从而揭示术后并发症产生的原因，并提出新的预防和治疗方法。1、材料和方法1.1、临床资料： 全组54例，其中男26例，女18例，平均年龄30岁。术前肝肾功能正常；无血液系统疾病
4、及凝血紊乱；无长期营养不良及恶性肿瘤病史；近期无手术史；术前一周无使用抗血小板药物及肝素类抗凝药物；3月内无使用激素史。全部在体外循环下行心脏直视手术。随机分为对照组和干预组。对照组30例，男19例，女11例，平均年龄32.730.6岁；干预组24例，男14例，女10例，平均年龄33.329.8岁(表1)。干预组在术前8小时给予地塞米松0.3mg/kg体重，肌注。1.2、标本采集时间点及血浆制备方法：从肘正中静脉抽取静脉血，于手术前24小时检测血常规和红细胞压积；于术前（手术前24小时），术后1小时（切口缝合后1小时），术后6小时和术后24小时4个时间点采集肘静脉血标本1.8ml，放入含3.8
5、%枸橼酸钠0.2ml的试管中立即离心，1500g/min转速，5-10分钟提取血浆，放入-20恒温冰箱中待用。1.3、试验材料和设备：采用酶联免疫吸附法（ELISA）检测血浆组织纤溶酶原激活物（tPA），组织纤溶酶原激活物抑制物（PAI）。试剂盒由上海太阳医学生物技术公司提供，数据及曲线由计算机处理校正，结果符合质控标准。仪器使用芬兰雷博集团生产的Lab system酶标仪检测。表1 手术类型：先天性心脏病术式例数获得性心脏病术式例数干预组： 室间隔缺损修补术4二尖瓣置换术3 房间隔缺损修补术4主动脉瓣置换术1 房缺+室缺修补术1双瓣膜置换术2 动脉导管未闭缝合术3冠状动脉搭桥术4 法洛四联症
6、根治术2对照组： 室间隔缺损修补术6二尖瓣置换术4 房间隔缺损修补术5主动脉瓣置换术3 动脉导管未闭缝合术1双瓣膜置换+三尖瓣成型术2 法洛四联症根治术1二尖瓣置换+三尖瓣成型术2 心上型TAPVC矫治术1冠状动脉搭桥术3升主动脉狭窄成形术1Bentall手术1表2 一般临床资料对照组干预组P值例数3024性别(男/女)19/1114/10NS年龄(yr.)32.730.633.329.8NS体重(kg)52.748.750.349.9NS体外循环时间(min)125.5100.1127.198.8NS血液稀释度(%)27.34.128.13.3NS主动脉阻断时间(min)89.336.186
7、.545.4NS最低降温()29.22.429.73.5NS注：NS表示无统计学差异。表3 两组术前白细胞、淋巴细胞、红细胞、血小板计数和红细胞压积的比较对照组干预组P值白细胞计数(109)5.3782.425.0981.34NS淋巴细胞计数(109)2.8190.812.7890.80NS红细胞计数(1012)4.4390.774.3750.69NS血小板计数(109)2324224242NS红细胞压积(%)45.43.645.73.8NS注：NS表示无统计学差异。1.4、麻醉和体外循环： 用静吸复合麻醉，芬太尼20ug/kg静脉诱导，然后芬太尼1020ug/kg静脉滴注维持。异氟醚或氨氟醚
8、吸入，肌松剂用潘龙0.10.2mg/kg。术中呼吸机控制呼吸，吸入氧浓度100%。使用德国Jostra-HL20型人工心肺体外循环机，西京90型鼓泡式氧合器。预充液根据体表面积使用乳酸林格氏液，5%葡萄糖液和25%甘露醇。小儿患者加用全血和人血白蛋白预充。首次肝素量400U/kg，在体外循环前10分钟给予，根据ACT值调整肝素用量，如果ACT值500秒，追加肝素150U/kg。1.5、手术后当日及拔除气管导管前，常规应用地塞米松5mg，肌肉注射。6、统计学处理：结果用(s)表示，组间差异和组内差异用t检验，同时做方差齐性检验。方差不齐者用t检验。P0.05认为差异有统计学意义。2、结果：表4
9、两组PAI、tPA和术后24小时心包纵隔引流量检测值比较(s) 检测指标组别例数术前术后1小时术后6小时术后24小时PAI(ug/ml)干预组1417.516.344.619.6*50.724.1*33.315.7*对照组3028.96.116.016.5*17.716.5*23.011.6tPA(ug/ml)干预组1413.68.417.37.215.47.111.310.6对照组3011.76.622.47.3*23.74.3*14.35.8术后24小时心包纵隔引流量(ml)干预组14252.0143.0对照组30708.3282.5注：*与术前比较 P0.01； 两组间比较 P0.01
10、表4显示：心脏手术前，PAI和tPA干预组与对照组经统计学处理无显著性差异。干预组tPA术后各时间点检测值与术前比较无差异，而对照组tPA术后1小时和术后6小时则显著高于术前。tPA两组比较术后6小时干预组明显低于对照组。PAI对照组术后1小时和术后6小时显著低于术前，而干预组术后各时点均显著高于术前。PAI两组比较，干预组术后各时间点均显著高于对照组，有显著差异。术后24小时心包纵隔引流量干预组明显低于对照组，统计学有显著差异。3、讨论 血液中存在着相互拮抗的凝血系统和抗凝血系统（纤溶系统）。在生理状态下，血液中的凝血因子不断的被激活，从而产生凝血酶，形成微量纤维蛋白，沉着于血管内膜上，但这
11、些微量的纤维蛋白又不断地被激活的纤溶酶所溶解。上述凝血系统和纤溶系统的动态平衡，既保证了血液有潜在的可凝固性，又保证了血液的流体状态。正常情况下，血液中PAI水平远远大于tPA，PAI和tPA形成1:1的复合物而不表现出纤溶活性。然而有时在外来因素的影响下，可打破上述动态平衡，导致出血或血栓形成。近年来临床研究证明，体外循环手术可造成全身炎性反应，使纤溶调节系统紊乱，PAI水平降低，tPA水平升高1，打破PAI和tPA之间的平衡，导致心脏术后早期血液低凝状态和出血倾向2。 PAI在调节术后凝血过程中起重要作用3。因此如能在体外循环术中和术后有效地提高血液PAI的水平，同时降低tPA的水平，则有
12、逆转心脏手术后这种出血倾向。 本组资料表明，术后24小时心包纵隔引流量激素干预组显著低于对照组(P0.05)，与此同时干预组血液PAI含量术后各时间点明显高于术前(P0.05)，而且与对照组术后各时间点比较显著增高(P0.05)。对照组tPA术后1小时和6小时显著高于术前(P0.05)，tPA水平术后6小时与对照组相应时间点比较明显降低(P0.05)。这些变化表明血液中PAI的表达显著增加，同时血液中tPA的产生减少。这样就维持了PAI和tPA的平衡。表2中可以看出，对照组术前PAI水平是tPA的2.5倍，术后1小时和6小时这种比例发生了倒置，tPA水平大量增加，PAI则显著降低。在激素干预组
13、中，术后各时间点PAI水平是tPA的3倍，结合术后24小时心包纵隔引流量分析，干预组明显减少，比对照组减少3倍。这一结果提示皮质激素干预治疗能有效地防治体外循环所引起的PAI和tPA异常变化，维持血液PAI和tPA之间的平衡，从而减少术后出血。 体外循环心脏手术过程可造成内皮细胞损伤。内皮细胞在维持血液流动性调节、凝血系统激活和纤溶作用的调节等过程起着极为重要的作用。而且内皮细胞是合成和释放PAI和tPA的主要场所。当血液切应力改变、低温、缺氧、酸中毒和微循环灌注不足等因素共同作用下，全身炎性反应加重，血管内皮细胞功能失调4，引起PAI水平下降和tPA水平升高。本组资料提示，皮质激素能有效地维
14、持血液PAI和tPA之间的平衡，表明术前给予皮质激素在体外循环心脏手术中可明显减轻全身炎性反应5，对内皮细胞具有保护作用，维持血液PAI和tPA动态平衡，减轻纤溶亢进，从而达到减少术后出血的作用。地塞米松价格低廉，获得较方便，为病人节省了医疗费用。 此外，至少于术前8小时给予地塞米松。以往文献报道心脏手术激素减轻全身炎性反应的文章，给药时间都在麻醉诱导期或手术开始时6。由于皮质激素发挥抗炎作用首先进入细胞内与受体结合，然后激素受体复合物被转送到细胞核，影响mRNA转录产生新的转运蛋白质。因此皮质激素给药后不能立即发挥其抗炎作用。 本研究的重要意义在于，对缺血性心脑血管疾病，使用皮质激素有增加血
15、栓和栓塞复发的危险。因为激素虽然有抗炎、稳定细胞膜和减少释放细胞因子的作用，但同时还有增加血液PAI表达的作用，可能造成血液可凝固性增加和血栓不易溶解的副作用。因此对于缺血性心脑血管疾病应慎用激素。对于地塞米松的副作用，我们在研究中进行了缜密的观察，干预组全部病人未发现切口感染、切口裂开或伤口迁延不愈及应激性溃疡或消化道出血等症状。参考文献1.Tabardel Y, Duchateau J, Schmartz D et al. Corticosteroids increase blood interleukin-10 levels during cardiopulmonary bypass i
16、n men. Surgery. 1996, 119: 76-80.2.Boyle EM, Verrier ED, Spiess BD. Endothelial cell injury in cardiovascular surgery: The procoagulant response. Ann Thorac Surg. 1996, 62: 1549-1557.3.辛英才,王京生. 体外循环术后纤溶调节系统紊乱的影响因素. 中华胸心血管外科杂志. 1998, 14: 220-223.4.Cooper WA, Duarte IG, Thourani VH et al. Hypothermic
17、circulatory arrest causes multisystem vascular endothelial dysfunction and apoptosis. Ann Thorac Surg. 2000, 69: 696-703.5.Lodge AJ, Chai PJ, Daggett CW et al. Methylprednisolone reduces the inflammatory response to cardiopulmonary bypass in neonatal piglets: timming of dose is important. J Thorac C
18、ardiovasc Surg. 1999, 117: 515-522.6.Hill GE, Alonso A, Spurzem JR et al. Aprotinin and methylprednisolone equally blunt cardiopulmonary bypass-induced inflammation in humans. J Thorac Cardiovasc Surg. 1995, 110: 1658-1662.The Effects of glucocorticoid on Blood tPA/PAI and on Reducing Blood Loss aft
19、er Open Heart SurgeryXin yingcai, Zhang aiping, Chen biao et al.Department of Cardiac Surgery, Baotou Medical College First Affiliated HospitalInnermogolia, Baotou City(014010) China.ABSTRACT Objectives: To observe effection of dexamethasone on fibrinolistic regulation system post heart surgery and
20、correlation with blood loss of post operation. Metheds: 44 patients carried out open heart surgery from october 1998 to october 2000.The patients were invided random into interposed group and contrast group. Interposed group was given with dexamethasone 0.3mg/kg IM before operation 8 hours. blood sa
21、mples were collected before operation, post operation 1 hour, post-op 6 hrs., post-op 24 hrs. from radial artery. Tissue plasminogen activator(tPA) and plasminogen activator inhibitor(PAI) were determined with enzyme linked immunosorbant assay(ELISA), meanwhile drainage doses of mediastinopericardia
22、c were recorded after operation 24 hrs. Results: PAI in interposed group was obviously high(P0.05) at each time point after operation than before operation, and which were notably elavated than contrast group (P0.05). There was no deviation for between interposed group before operation and contrast
23、group at each time point after operation. Drainage doses of mediastinopericardiac obviously reduced in interposed group than contrast group. Conclusions: Using dexamethasone before operation can protect vessel endothelial cells from effects of cardiopulmonary bypass, which can keep balance between blood PAI and tPA. Thereby it can reduce hyperfibrinolysis and blood loss after open heart surgery.Key words: glucocorticoid, dexamethasone, open heart surgery, blood loss, tPA/PAI, fibrinolytic regulative system.
