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1、心房颤动抗凝治疗中国专家共识心房颤动抗凝治疗中国专家共识心房颤动（房颤）是最常见的心律失常之一。根据2004年所发表的数据，我国30岁至85岁居民中房颤患病率为0.77，其中80岁以上人群中患病率达30以上1,2。血栓栓塞性并发症是房颤致死致残的主要原因，而脑卒中则是最为常见的表现类型。在非瓣膜性房颤患者中，缺血性卒中的每年发生率（约5）是非房颤患者的27倍3-6。预防卒中的新发与复发应成为房颤患者综合管理策略中的主要内容。越来越多的研究证实，对于发生卒中风险增高的患者，合理应用抗凝药物有助于显著降低缺血性卒中的发生率，然而在我国大多数房颤患者未得到抗凝治疗1,2。进一步增强对房颤及其并发症危
2、害性的认识、加强血栓栓塞并发症（特别是卒中）的预防对于改善患者预后进而减轻与之相关的社会经济和家庭负担具有重要意义。目前已有多种口服抗凝药物应用于临床，如华法林、达比加群、利伐沙班、阿哌沙班等。为促进与规范房颤患者的抗凝治疗，降低缺血性卒中等血栓栓塞性并发症的发生率，中华医学会心血管病学分会、中华医学会心电生理和起搏分会、中国老年学学会心脑血管病专业委员会、中国生物医学工程学心律分会、中国医师协会循证医学专业委员会、与心律失常联盟（中国）组织国内专家制定了此专家共识。1 房颤患者卒中和血栓栓塞的危险分层与抗凝治疗原则 合理的抗凝治疗是预防房颤患者血栓栓塞事件的有效措施，但与此同时亦将增加出血性
3、并发症的风险。因此，在确定患者是否适于进行抗凝治疗前应评估其获益风险比，只有预防血栓栓塞事件的获益明显超过出血性并发症的风险时方可启动抗凝治疗。房颤患者发生缺血性卒中的风险水平与其基线特征密切相关，根据基线特征对患者进行危险分层是制定正确的抗凝治疗策略的基础7。目前CHADS2评分系统是临床应用最为广泛的评估工具，其计分方法如表1所示8。随着CHADS2评分的增高，房颤患者未来发生缺血性卒中的风险逐渐增高。若无禁忌证，所有CHADS2评分2分的房颤患者均应进行长期口服抗凝药治疗。若房颤患者CHADS2评分为1分，可应用阿司匹林（100mg300mg, qd）治疗，部分患者也可考虑应用口服抗凝药
4、治疗。CHADS2评分为0分时一般无需抗凝治疗。 虽然已有确凿研究证据表明，为血栓栓塞事件风险增高的房颤患者进行规范化抗凝治疗可以显著改善患者预后，但我国大多数房颤患者并未应用抗凝药物。而在应用华法林的患者中，多数未系统监测国际标准化比率（INR），或INR保持在无效的低水平（1.3-1.5）。导致这一现状的原因是多方面的，其中临床医生对于血栓栓塞性并发症危害性的认识不足以及对传统抗凝药物华法林治疗所伴随的出血风险增加的过度担忧可能是其主要原因。实际上，只要遵照相关指南原则正确掌握适应证并按要求监测凝血功能，房颤患者抗凝治疗的获益远超过其抗凝治疗相关并发症的风险。2 房颤患者的抗凝治疗2.1
5、华法林在房颤患者抗凝治疗中的应用 60余年以来，华法林一直广泛应用于临床，在房颤患者缺血性卒中的预防中一直发挥着重要作用。该药通过减少凝血因子II、VII、IX与X的合成等环节发挥抗凝作用。只有所有依赖于维生素K的凝血因子全部被抑制后才能发挥充分的抗凝作用，因此华法林的最大疗效多于连续服药4-5天后达到，停药5-7天后其抗凝作用才完全消失。2.1.1 研究证据 迄今已有多项随机化临床研究论证了华法林在房颤患者卒中一级预防与二级预防中的作用，结果显示在密切监测INR的情况下，为中高危房颤患者长期应用华法林治疗可以有效降低患者发生缺血性卒中的风险，其疗效显著优于安慰剂、阿司匹林、以及阿司匹林联合氯
6、吡格雷9-11。对现有研究进行荟萃分析表明12，华法林治疗可使房颤患者发生卒中的相对危险度降低64，每年发生卒中的绝对风险降低2.7。若仅计算缺血性卒中，应用剂量调整的华法林治疗可使其相对风险降低67，且在预防卒中初发与复发时获益幅度相同。华法林治疗可使全因死亡率显著降低26，而颅内出血发生率很低。这项荟萃分析同时发现，房颤患者应用华法林治疗过程中中断用药或抗凝强度不足可显著增高发生卒中的风险。2. 1.2 用药方法 虽然美国等指南推荐华法林的起始治疗剂量为5mg/d-10mg/d13，但由于种族和体重差异，我国人群达到INR目标值所需的华法林剂量可能低于欧美国家患者，因此在应用华法林治疗时应
7、从较低剂量（如1.5mg/d-3.0mg/d）开始。初始剂量治疗INR不达标时，可按照1.0mg/d-1.5mg/d的幅度逐渐递增并连续检测INR，直至其达到目标值。特殊人群（如老年人、体质虚弱、营养不良、心力衰竭、肝脏疾病、近期曾进行手术治疗、或正在服用可增强华法林作用的药物者）应从更低剂量（如1.5mg/d）开始用药。 在应用华法林治疗过程中，应定期监测INR并据此调整华法林剂量，将INR控制在2.0-3.0之间。虽然上述INR的目标值主要来自于欧美国家的临床研究结果，但目前并无证据显示中国患者需要采用较低的INR目标值。若INR不达到上述范围，可能会因抗凝作用不足而不能有效的预防血栓栓塞
8、事件。一些学者认为老年患者应用华法林治疗时宜采用较低的INR目标值（1.8-2.5），但这一观点缺乏大型临床研究证据。队列研究提示，接受华法林治疗的房颤患者，INR在1.5-2.0范围时卒中风险增加2倍。因此，本共识推荐老年患者应与一般成年人采取相同的INR目标值（2.0-3.0）。 INR的监测频度应视患者具体情况而定。应用华法林治疗初期，至少应每3-5日检测一次INR。当INR达到目标值、华法林剂量相对固定后，每4周检测一次即可。如患者在接受华法林治疗过程中患者应用了可能影响华法林作用的药物或发生其他疾患，则应增加检测频度，并视情况对华法林剂量做出调整。增强华法林抗凝作用的常用药物主要包括
9、：抗血小板药，非甾体类抗炎药, 奎尼丁，水合氯醛，氯霉素，丙咪嗪，西咪替丁等。一些广谱抗菌素可因减少维生素K的合成而增强华法林的作用。减弱华法林抗凝作用的常用药物包括：苯巴比妥，苯妥英钠，维生素K，雌激素，制酸剂，缓泻剂，利福平，氯噻酮，螺内酯等。一些中药（如丹参、人参、当归、银杏等）可对华法林的抗凝作用产生明显影响，故同时接受中药治疗时亦应加强监测。一些食物（如葡萄柚、芒果、大蒜、生姜、洋葱、海带、花菜、甘蓝、胡萝卜等）也可增强或减弱华法林的抗凝作用，在用药过程中也需予以注意。2.1.3 INR增高或发生出血性并发症的处理 在华法林治疗过程中，若患者INR高于目标值或出现出血性并发症，应予以
10、积极处理。具体处理方法参见表2。2.1.4 禁忌证 下列情况下暂不宜应用华法林治疗：1）围手术期（含眼科与口腔科手术）或外伤；2）明显肝肾功能损害；3）中重度高血压（血压160/100 mmHg）；4）凝血功能障碍伴有出血倾向；5）活动性消化性溃疡；6）妊娠；7）其他出血性疾病。2.1.5 局限性 虽然华法林的抗凝效果肯定，但该药也存在一些局限性。首先，不同个体之间应用华法林后凝血机制受影响的程度存在很大差异且无法预测，因此其有效剂量变异幅度较大。其次，该药的抗凝作用易受多种食物和药物的影响，在用药过程中需要频繁监测凝血功能并及时调整药物剂量，这可影响患者长期治疗的依从性。建立健全房颤门诊或抗
11、凝治疗门诊，由经验丰富的专科医师对接受抗凝治疗的房颤患者进行系统化管理，有助于在一定程度上克服其局限性。2.1.6 应用口服抗凝药物时出血风险的评估 抗凝治疗可增加患者出血性并发症风险，因此在治疗前以及治疗过程中应注意对患者出血风险进行评估，并据评估结果确定相应的治疗方案。目前有多种评估方法应用于临床，其中HAS-BLED评分系统被认为是最为简便可靠的方案（表3）。评分为02分者属于出血低风险患者，评分3分时提示患者出血风险增高。 需要指出的是，出血风险增高者发生血栓栓塞事件的风险往往也增高，这些患者接受抗凝治疗的静获益可能更大。因此，只要患者具备抗凝治疗适应证（CHADS2评分2分）仍应进行
12、抗凝药物治疗，而不应将HAS-BLED评分增高视为抗凝治疗禁忌证。对于此类患者应注意筛查并纠正增加出血风险的可逆性因素，并需进一步加强监测。华法林治疗的初始剂量宜更低（1.0mg/d-1.5mg/d），对凝血指标的监测频度亦应增加。启动华法林治疗时或调整剂量期间需要每1-2日检测INR，INR达标后每2周检测1次。2.2 INR的即时检测与患者自我管理 按要求监测INR是房颤患者安全有效的抗凝治疗的重要保障。目前我国房颤患者的INR检测主要在医院的中心实验室完成，这种模式虽然能够保证监测质量，但因流程较为复杂、等候时间较长、需使用静脉血标本等局限性，在一定程度上影响了患者的依从性。新近我国开始
13、引进INR即时检测技术（point-of-care test, POCT），该技术易于操作，只需一滴指血，可即时报告检测结果，大大简化了抗凝治疗的检测流程，为INR的门诊、急诊快速检测以及患者家庭监测提供了便利。临床研究显示，与每月进行一次高质量的临床检测相比，服用华法林的患者应用POCT技术进行家庭自我监测同样有效14。 规范化的POCT技术操作时保证检测结果可靠性的关键，因此需对POCT仪器使用者进行必要的技术培训，确保其技术操作的标准化。若发现POCT结果异常增高或降低，建议在医院中心实验室采集静脉血复核检测结果，并视情况对抗凝治疗方案作出必要的调整。 欧美国家的经验表明，建立房颤专科门
14、诊或抗凝治疗门诊是提高房颤患者抗凝治疗覆盖率、预防血栓栓塞并发症的有效措施。目前我国部分大型医院已对此进行了有益的尝试与探索，并取得了较好效果，值得在国内大中型医院继续推广。2.3 阿司匹林在预防房颤患者血栓栓塞事件中的作用 关于阿司匹林用于房颤患者血栓栓塞事件的价值一直存在争议。虽然一些学者认为对于血栓风险较低（CHADS2评分0-1分）者可考虑选择阿司匹林治疗，但这一建议缺乏充分证据。新近一项纳入132,372例非瓣膜性房颤患者的大型队列研究提示，无论阿司匹林单独应用或与华法林联合应用，均不具有显著的抗栓疗效，却增加出血风险15。因此，关于阿司匹林在房颤患者血栓事件预防中的作用仍有待进一步
15、探讨。2.4 新型口服抗凝剂 新型抗凝药物可特异性阻断凝血瀑布中某一关键性的环节，在保证抗凝疗效的同时显著降低出血风险。目前正在研发或已经上市的新型抗凝药物主要包括直接凝血酶抑制剂、Xa因子抑制剂、IX因子抑制剂、组织因子抑制剂以及新型维生素K拮抗剂，其代表药物包括直接凝血酶抑制剂达比加群酯以及直接Xa因子抑制剂利伐沙班与阿哌沙班。新型口服抗凝药物治疗过程中无需常规监测凝血功能，更便于患者长期治疗。2.4.1 达比加群酯 直接凝血酶抑制剂达比加群酯作用于凝血酶（即IIa因子）发挥抗凝疗效16, 17。达比加群酯为前体药物，其活性形式是达比加群。RE-LY研究(Randomized evalua
16、tion of long term anticoagulant therapy)提供了达比加群酯在房颤患者长期抗凝治疗中的临床证据18。该研究旨在评估房颤患者应用两种剂量的达比加群的疗效和安全性及其与华法林的比较。共入选18,113例患者，研究前6个月之内经心电图证实存在房颤，受试者CHADS2评分平均为2.1。将患者随机分为三组，分别接受达比加群酯110mg bid、150mg bid以及华法林治疗，根据INR值（目标值2.0-3.0）调整华法林剂量，中位数随访时间2.0年。研究结果显示，达比加群酯110 mg bid组、150 mg bid组和华法林组一级有效性终点（卒中或体循环血栓）发生
17、率分别为1.53、1.11、1.69。华法林组的一级安全性终点（大出血）发生率高于达比加群酯110 mg组（p=0.003），但达比加群150 mg组与华法林组大出血事件发生率没有统计学差异（p=0.31）。在二级终点卒中发生率方面，达比加群酯150mg组低于华法林组（p0.001），但110 mg组与华法林组比较没有减少卒中发生率（p=0.41）。本研究提示，在房颤患者中应用达比加群酯（150 mg bid）的疗效优于华法林，其出血并发症发生率与华法林治疗组相似；达比加群酯剂量为110 mg bid时出血并发症有所减少，而其疗效与华法林治疗组相似。 达比加群酯治疗过程中无需常规监测凝血功能，
18、但对于高龄（75岁）、肾功能减退、体质虚弱以及存在其他出血高危因素者需减小剂量并加强监测，以免引起严重出血事件19, 20。2.4.2 利伐沙班 利伐沙班对游离型和结合型Xa因子以及凝血酶原酶复合物均有强效的抑制作用，因而具有显著的抗凝疗效21-24。ROCKET-AF研究（Rivaroxaban once-daily oral direct factor Xa inhibition compared with vitamin K antagonism for prevention of stroke and embolism trial in atrial fibrillation）对利伐沙
19、班预防房颤患者血栓栓塞事件的疗效进行了评估25。该研究采用随机化、双盲、双模拟、临床终点事件驱动设计，旨在论证利伐沙班在预防非瓣膜性房颤患者卒中事件方面的疗效不劣于华法林。共纳入14,264例受试者，入选的房颤患者均有卒中、短暂脑缺血发作或体循环栓塞病史、或存在至少2种发生卒中的独立危险因素（包括慢性心力衰竭、高血压、年龄75岁、糖尿病）。将受试者随机分配至利伐沙班组（20 mg qd）或华法林组（根据INR目标值为2.0-3.0调整华法林剂量），随访至共发生405次主要终点事件时研究结束。结果显示，与调整剂量的华法林组患者相比，利伐沙班组主要有效性终点事件（卒中与非中枢神经系统栓塞事件）发生
20、率降低21（p0.001）；利伐沙班组患者血管性死亡、卒中与非中枢神经系统栓塞发生率降低14（p=0.034），且出血性卒中和非中枢神经系统栓塞事件发生率均显著降低。在安全性终点方面，利伐沙班组患者大出血和有临床意义的非大出血事件发生率与华法林组相当（p=0.442）。利伐沙班治疗组患者颅内出血的发生率降低33（p=0.019），关键器官出血发生率降低31（p=0.007），出血相关死亡减少50（p=0.003）。现有证据表明利伐沙班在预防非瓣膜性房颤患者血栓栓塞事件方面的疗效不劣于、甚至优于华法林，且具有更好的安全性。2.4.3 阿哌沙班 阿哌沙班是另一种直接Xa因子抑制剂。AVERROES
21、研究（Apixaban versus acetylsalicylic acid to prevent strokes in AF patients who have failed or are unsuitable for vitamin K antagonist treatment）表明，对于不适于华法林治疗的患者，应用阿哌沙班能够较阿司匹林更为有效的预防卒中与全身血栓栓塞事件，且不增加严重出血的风险26。该研究共纳入5,599例至少存在1种卒中危险因素且不适合接受华法林治疗的房颤患者，随机分为阿哌沙班（5 mg，b.i.d）治疗或阿司匹林（81324 mg/d）治疗，平均随访期为1.1年。
22、结果发现阿哌沙班组患者主要终点(卒中和体循环栓塞)发生率为每年1.6，显著低于阿司匹林组（每年3.7，p0.001）。阿哌沙班组与阿司匹林组大出血发生率相似（分别为每年1.4与1.2，p=0.57）。由于中期分析结果显示阿哌沙班组获益幅度显著优于阿司匹林组，本研究被提前终止。ARISTOTLE(Apixaban for reduction in stroke and other thromboembolic events in atrial fibrillation)研究采用双盲双模拟随机化对照研究设计，其主要目的旨在论证阿哌沙班预防主要复合终点（缺血性或出血性卒中与体循环栓塞）的疗效不劣于华
23、法林，次要目标是探讨阿哌沙班是否较华法林更为有效的预防由缺血性或出血性卒中、体循环栓塞以及全因死亡所组成的复合终点事件的发生27。共纳入18,201例具有卒中高危因素的房颤患者，将其随机分配至阿哌沙班（5 mg，bid，部分患者应用剂量为2.5 mg，bid）治疗组或剂量调整的华法林治疗组（INR目标值为2.0-3.0），最短治疗时间为12个月。平均随访1.8年后显示，与华法林组相比，阿哌沙班可使主要复合终点风险降低21（p0.001），严重出血风险降低31(p0.001)，全因死亡率降低11（p=0.047），出血性脑卒中减少49（p0.001），颅内出血减少58（p1.5但患者需要及早手术
24、，可予患者口服小剂量（1-2mg）维生素K，使INR尽快恢复正常。对于植入机械心脏瓣膜或存在其他血栓高危因素的房颤患者围术期的抗凝治疗尚存争议，一般认为应停用华法林并使用低分子量肝素或普通肝素进行过渡性抗凝治疗。3.2 稳定型心绞痛与外周动脉疾病 房颤患者合并稳定型心绞痛、颈动脉粥样硬化性疾病或外周动脉疾病时，其最佳抗凝治疗策略尚有待探讨。虽然一些学者建议为此类患者联合应用抗血小板药（特别是阿司匹林）与华法林，但现有研究提示在华法林治疗基础上加用阿司匹林并不能进一步降低卒中与心肌梗死发生率，却显著增加出血事件风险。稳定性冠心病患者单独应用华法林进行二级预防至少与阿司匹林等效，因此建议此类患者仅
25、应用华法林治疗。3.3 急性冠状动脉综合征和/或经皮冠状动脉介入术 不稳定型心绞痛与冠状动脉支架置入术后的患者应用双联抗血小板治疗（阿司匹林加氯吡格雷；金属裸支架4周，药物洗脱支架6-12个月）可显著降低不良心血管事件风险。当房颤患者合并上述情况时，在华法林治疗基础上加用双联抗血小板药物治疗亦可减少血栓栓塞事件的发生。现有证据提示，与仅应用双联抗血小板药物治疗者相比，短期（如4周）加用华法林并不会显著增加出血事件风险，具有可接受的获益/风险比，但长期应用三联抗栓药物的安全性尚有待论证。置入金属裸支架的房颤患者可短期（4周）进行三联抗栓治疗，随后应用华法林与一种抗血小板药物（阿司匹林或氯吡格雷）
26、治疗。12个月后若患者病情稳定，则参照稳定性冠心病患者的治疗原则仅使用华法林抗凝治疗。置入药物洗脱支架后需要进行更长时间的三联抗栓治疗（西罗莫司、依维莫司和他克莫司洗脱支架应治疗3个月，紫杉醇洗脱支架应治疗至少6个月），之后给予华法林加氯吡格雷（75mg/日）或阿司匹林（75-100mg/日）治疗，必要时可联用质子泵抑制剂或H2受体拮抗剂。12个月后若病情稳定，可单独应用华法林抗凝治疗。 若无禁忌证，非ST抬高心肌梗死患者应联合应用阿司匹林与氯吡格雷进行双重抗血小板疗法。若患者伴有房颤且具有中至高度脑卒中风险，还需同时进行抗凝治疗。急性期患者可选用阿司匹林、氯吡格雷、普通肝素或低分子肝素、或比
27、伐卢定和/或糖蛋白IIb/IIIa抑制剂，随后应用三联抗栓治疗（华法林、阿司匹林和氯吡格雷）至少3-6个月。若患者出血风险较低而血栓栓塞风险较高，可应用华法林与氯吡格雷（75mg/日）或阿司匹林（75-100mg/日加胃粘膜保护剂）治疗12个月。此后单独应用华法林长期治疗。急性ST段抬高心肌梗死需应用阿司匹林、氯吡格雷和肝素联合治疗。当患者具有高血栓负荷时，可临时给予比伐卢定或糖蛋白IIb/IIIa抑制剂。由于这种联合抗栓疗法可显著增加出血风险，在INR2时不应常规使用糖蛋白IIb/IIIa抑制剂或比伐卢定。此类患者的中长期抗栓治疗原则与非ST抬高心肌梗死相同。3.4 急性缺血性卒中 迄今关于
28、缺血性卒中急性期抗栓治疗的研究尚少。急性脑卒中常作为房颤患者的首发表现，且心源性卒中后的最初2周内卒中复发的风险最高，然而在卒中急性期进行抗凝治疗将会增加颅内出血或梗死后出血的风险，因此不推荐为发病2周以内的缺血性卒中患者进行抗栓治疗。发病2周以后若无禁忌证应开始抗栓治疗，其治疗原则与一般房颤患者相同。3.5 心房扑动 回顾性研究显示，心房扑动患者发生血栓栓塞并发症的风险与房颤患者相同，因此应遵循房颤患者的抗栓治疗原则对此类患者进行处理。3.6 房颤复律 在房颤持续时间48小时或持续时间不明的患者中，拟行择期心脏复律前建议行经食道超声检查以了解是否存在左心房或心耳血栓。无条件进行经食道超声检查
29、时应使用剂量调整的华法林（INR2.0-3.0）进行至少3周的抗栓治疗。由于复律后常存在左心房功能障碍（心房顿抑），患者发生心房内血栓的风险显著增加，故复律后应继续进行约4周的抗凝治疗。房颤发作48小时且伴血流动力学不稳定（心绞痛、心肌梗死、休克或肺水肿）时应立即进行心脏复律，且在复律前应用肝素治疗，复律后继续口服抗凝药物治疗。口服抗凝治疗的持续时间（4周或终生）取决于患者是否存在脑卒中的高危因素。4 结语 脑卒中等血栓栓塞性并发症是房颤患者致死致残的主要原因，合理的抗凝治疗对于改善房颤患者生活质量和远期预后具有重要意义。虽然国内外相关指南均建议为高危房颤患者进行血栓预防治疗，但迄今多数患者并
30、未得到相应处理，因此在今后临床工作中应着力加强房颤患者的规范化抗凝治疗，降低血栓栓塞事件的危险性。新型口服抗凝药物的临床应用将为房颤患者的血栓栓塞并发症的预防提供新手段。这些药物具有用法简便、药代动力学特性稳定、不需要常规监测凝血指标、药物作用较少受食物和其他药物影响等优点，对于有效提高房颤患者的抗凝治疗覆盖率和依从性必将起到积极促进作用。参考文献1. 周自强，胡大一，陈捷，等. 中国心房颤动现状的流行病学研究. 中华内科杂志 2004,43:491 2. Hu D and Sun Y. Epidemiology, Risk Factors for Stroke, and Management
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46、 C, et al. Apixaban in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2011,364:806 27. Granger CB, Alexander JH, McMurray JJ, et al. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation.N Engl J Med 2011,365:981 说明：“高血压”系指收缩压160 mm Hg；“肾功能异常”系指长期透析或肾移植或血清肌酐200mol/L者；“肝功能异常”指慢性肝病（例如肝硬化）或具有肝功能明显受损的生化证据（胆红素高于正常上限的2倍，谷草转氨酶/谷丙转氨酶/碱性磷酸酶高于正常上限的3倍等）；“药物”是指同时应用抗血小板药物、非甾体类抗炎药物、皮质激素等增强华法林作用的药物。
