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1、影响葛根总黄酮生物粘附片体外释放度的因素研究影响葛根总黄酮生物粘附片体外释放度的因素研究六向大雄,李焕德,罗杰英.,袁红波,张杰.,孙银香(1.中南大学湘雅二医院临床药学研究室,长沙市410011;2.湖南中医学院,长沙市410007;3.中南大学湘雅三医院药剂科,长沙市410013)中图分类号R943文献标识码A文章编号10010408(2004)08046503摘要目的:探讨影响葛根总黄酮生物粘附片释放度的主要因素.方法:以羟丙基甲基纤维素(HPMC)与卡波姆(cP)为生物粘附材料和骨架材料,乳糖为致孔剂制备葛根总黄酮生物粘附片;采用转篮法测定释放度,以0.1mol/LHCI为溶出介质,转
2、速为100r/min,测定累积释放度,同时考察HPMC用量,CP用量,致孔剂种类,乳糖用量,压片颗粒大小,介质pH等因素对释放度的影响.结果与结论:HPMC用量,cP用量,致孔剂种类,乳糖用量,压片时颗粒大小,介质pH等因素对生物粘附片溶出均有明显影响.关键词葛根总黄酮;生物粘附片;释放度;影响因素ExperimentalStudyontheFactorsAffectinginVitroDissolubilityofTotalPuerariaeFlavonesBioadhesiveTabletsXIANGDaxiong,LIHuande,YUANHongbo,SUNYinxiang(TheSe
3、condXiangyaHospitalofCentralSouthUniversity,Changsha410011)LUOJieying(HunanCollegeofTraditionalChineseMedicine,Changsha410007)ZHANGJie(TheThirdXiangyaHospitalofCentralSouthUniversity,Changsha410013)ABSTRACTOBJECTIVE:Tostudythemainfactorsaffectinginvitrodissolubilityoftotalpuerariaeflavones(TPF)bioad
4、hesivetablets.METHODS:UsingHPMC,Carbopol(CP934NP)asbioadhesiveandbasematerials,lactoseasporogenicagenttopreparebioadhesivetablets:Baskerrotatingmethodwasadoptedtodeterminethedissolubilitywhile0.1mol/LHClwasusedasdissolutionmedium.Rotationalspeedwas100r/min.Theaccumulateddissolutionwasdetectedandthei
5、nfluenceoftheamountofHPMC,CP,kindofporogenicagent.amountoflactose,sizeofgranulesinpressedtabletsandmediumpHondissolubilitywasobserved.RESULTS&CoNCLUSIoN:TheamountofHPMC,CPandlactose,kindofporogenicagent,sizeofgranulesintabletsandmediumPHcanaffectthedissolubilityofbioadhesivetablets.KEYWoRDStotal
6、puerariaeflavones:bioadhesivetablet;dissolubility;affectingfactor胃肠道生物粘附制剂是近年来研究较多的新型给药系统,它不仅能延长药物在胃肠道的滞留时间】,还能增加药物经粘膜吸收的接触面积,改变细胞膜的流动性】,增加药物在小肠上皮细胞的穿透力.因此,该给药系统具有促进药物的吸收,提高生物利用度【3的特点.葛根黄酮类成分在体内吸收不完全,有50%以上以原形药物从粪便排出,生物利用度低,一般在眼用2wk3wk甚至2mo3mo后才起效】.为了提高其生物利用度,笔者以羟丙基甲基纤维素(HPMC)和卡波姆(CP)为生物粘附材料,制备了葛根总黄
7、酮生物粘附片,并对影响片剂体外释放度的因素如HPMC用量,CP用量,致孔剂种类,乳糖用量,压片颗粒大小,介质pH等进行了考察,以为葛根总黄酮生物粘片的处方设计与筛选提供依据.1仪器与试药1.1仪器uV一1200紫外可见分光光度计(北京瑞利分析仪器公司);RC一3B型药物溶出仪(天津大学无线电厂);THP型花篮式单冲压片机(上海三利制药装备有限公司);AVE一200型电子天平(湘仪天平仪器厂);pHS一3C型pH计(上海雷磁仪器厂).女湖南省科技厅基金资助项目(101228)中国药房2004年第15卷第8期1.2试药葛根素对照品(中国药品生物制品检定所);HPMC(HPMCK15M,上海卡乐康包
8、衣技术有限公司);CP(CP934P,北京Carbopol公司);聚维酮(PVPK.,中国医药集团上海化学试剂公司);乙醇(工业用);葛根总黄酮生物粘附片(中南大学湘雅二医院制备);其它辅料分别为药用级和分析纯.2方法与结果2.1葛根总黄酮骨架片的制备以处方量取主药及各辅料过80目筛,混匀,喷雾加入适量5%PVP乙醇溶液,制软材,过16目筛制粒,50干燥1h,整粒,加入0.5%硬脂酸镁,混匀,用单冲压片机压成片重约为0.ag的药片(冲头为直径10mm的浅凹冲,上冲7mm9nlm).2.2体外释放度试验采用转篮法,以0.1mol/L盐酸溶液900ml为溶出介质,转速为100r/min,温度为(3
9、7.01),分别于0.5,l,1.5,2,4,6,8,10(或12)h时取溶液5ml,经0.45>m微孔滤膜过滤,取续滤液3ml,测定吸收度(必要时稀释),并立即补充同温度新制介质5ml.依照分光光度法,在250nm波长处测定吸收度,计算标准曲线方程及每一样片在不同时间里的累积释放百分率.2.3影响药物释放的因素ChinaPharmacy2004Vol,15No.8?465?2.3.1HPMC用量对释放度的影响:处方中主药及其它辅料用量不变,分别加入15%,23%,30%的HPMC,制备葛根总黄酮片剂,测定释放度.结果表明,随着HPMC用量增加,药物释放度减少,但在前2h内影响并不明显,
10、这是因为缓释片在刚接触介质时,亲水凝胶水化速度慢,还未形成凝胶层,药物释放主要以表面药物脱落溶解为主;随着时间延长,HPMC的加入量对释放度影响逐渐明显,因此时凝胶层已形成.随着HPMC的加入量增加,则形成的凝胶层增厚,药物穿透困难,故释药缓慢,释药曲线详见图1.2.3.2CP用量对释放度的影响:处方中主药和其它辅料用量不变,分别加入3.4%,6.7%,9.7%的CP,制备葛根总黄酮骨架片,测定释放度.结果表明,CP加入量对药物释放有一定影响,但差别并不明显,可能因为加入大量CP后形成的凝胶层太厚,致使不能显示3种处方的释药差异详见图2.方的释药曲线一<>一15%HPMC;一(:&
11、gt;一23%HPMC:一一30%HPMCFig1ThereleasecurveswithdifferentamountofHPMC一<>一15%HPMC;一()一23%HPMC;一一30%HPMC释药曲线一一3.4%CP;一口一6.7%CP:一一9.7%CPFig2ThereleasecurveswithdifferentamountofCP一一3.4%CP;一口一6.7%CP:一一9.7%CP2.3.3致孑L剂种类对释放度的影响:处方中主药和其它辅料用量不变,分别加入32%的淀粉和32%的乳糖,制备葛根总黄酮骨架片,测定释放度.结果表明,两种处方释放度差别非常明显.加入亲水性的
12、乳糖后,由于其在水中能较快溶解,形成孑L道,有益于介质进入,进而加快难溶性的葛根总黄酮的释放,释药曲线详见图3.2.3.4乳糖用量对释放度的影响:处方中主药和其它辅料用量不变,分别加入24%,32%,39%的乳糖,制备葛根总黄酮骨架片,测定释放度,释药曲线见图4.由图4可知,乳糖用量对释放影响不明显.0246810h图3不同致子L剂处方的释药曲线一.一乳糖;一口一淀粉Fig3Thereleasecurveswithdifferentporogenica-gentsolactose;一口一starch0246810h图4不同用量乳糖处方的释药曲线一一24%乳糖;一口一32%乳糖;一一39%乳糖F
13、ig4Thereleasecurveswithdifferentamountoflactose一一24%lactose:一口一32%lactose:一一39%lactose2.3.5压片颗粒大小对释放度的影响:按处方称取已过80466ChinaPharmacy2004Vo1.15No.8目筛的主药以及7.1%HPMC,7.1%CP,32.1%乳糖,混匀,喷以5%PVP乙醇液为粘合剂制备软材,分别过12目,16目,20目筛,制备湿颗粒,50干燥1h,整粒,制片,分别测定溶出度.结果过16目筛颗粒制成片剂后其释药量较过20目筛的大,其原因可能是颗粒粒径大,压出的药片空隙大,水分易渗透,溶蚀较快.但
14、当颗粒大到过12目筛时,可能由于颗粒间间隙过大,大量水渗透进去后HPMC,CP等发生快速溶胀,形成凝胶层阻碍了药物溶出通道,反而减少了药物溶出,释药曲线详见图5:2.3.6压力对释放度的影响:按处方称取已过80目筛的主药及33%HPMC,6.7%CP,10%乳糖,混匀,喷以5%PVP乙醇液为粘合剂,制软材,过16目筛制粒,50干燥1h,整粒,以上冲8ram,9ram分别压片,测定累积释放百分率,释药曲线详见图6.由图6可知,以HPMC和CP为骨架材料的缓释片可0246810h图5压片颗粒大小不同的释药曲线一一12目筛;一口一16目筛;一一20目筛Fig5Thereleasecurveswith
15、differentsizeofgran-ulesinpressedtablets一一12holesieve;一口一16一holesieve:一一20一hole0Z4681012h图6不同压力制片的释药曲线一一上冲8mm;一一上冲9mmFig6Thereleasecurvesoftabletsmadebydifferentpressure一<>一upstroke8mm;一一up-str0ke9mm2.3.7HPMC/CP比例对释放度的影响:按处方称取主药以及HPMC,CP,乳糖,过80目筛,保持HPMC与CP总量不变,改变HPMC/CP的比例,混匀,喷以5%PvP乙醇液为粘合剂,制软
16、材,过16目筛制粒,50干燥1h,整粒,压片,分别测定溶出度,释药曲线见图7o由.100图7可知,当以HPMC为主要主80骨架时,初期释药较快,后期释兰药较慢;当以cP为主要骨架奏4.0嚣时,初期和后期释药均减慢,说.P,呈图0HPM2c,Plol=t,*例量,水化层.线璧更大,缓释作用较HPMC一一CP(3:1);更明显.一.一HPMcCP(1:1):3i-tii一一HPMCCP(1:3)中国药房2004年第15卷第8期显一明一成越一易一也一1(一下磐一力一压一低一在一反相高效液相色谱法同时测定家兔血清中阿魏酸和川芎嗪浓度宋金春,曾俊芬z,何宏宇,杨鹤(1.武汉大学人民医院药学部,武汉市43
17、0060;2.武汉大学药学院,武汉市430060)中图分类号R965文献标识码A文章编号10010408(2004)08046703摘要目的:建立同时测定家免血清中阿魏酸和川芎嗪浓度的方法.方法:水浴法去蛋白后,采用反相高效液相色谱法,以甲醇一水(7:18,加入1%冰醋酸)为流动相,以ODSC不锈钢柱(4.6mm250mm)固定相,紫外检测波长为280nm.结果:阿魏酸在30.270.8g/ml浓度范围内线性关系良好(r=0.9974);磷酸川芎嗪在10.150.7g/ml浓度范围内线性关系良好(r一0.9922),二者色谱分离良好.结论:本方法具有快速,精确,简便,不引入杂质的优点,可为人血
18、清中中药多种有效成分的浸q定提供实验依据.关键词阿魏酸;川芎嗪;血药浓度;反相高效液相色谱法;水浴法SimultaneousDeterminationofFerulicAcidandTetramethylpyrazineinRabbitSerumbyRPHPLCSONGJinchun(Dept.ofPharmacy,RenminHospitalofWuhanUniversity,Wuhan430060)ZENGJunfen,HEHongyu,YANGHe(CollegeofPharmacy,WuhanUniversity,Wuhan430060)ABSTRACTOBJECTIVE:Toesta
19、blishamethodforsimultaneousdeterminationofferulicacid(FA)andTMPinserumsample.METHODS:Afterdeproteinwithboilingwaterbath,RPHPLCwasperformedonODSC18column(250mm4.6mm)withmethano卜water(containing0.1%aceticacid)一8:17asthemobilephaseandUVdetectionat280nm.RESULTS:ThecalibrationcurveofFAwaslinearwithinther
20、angeof30.2-70.8g/ml,Y一57.51+413.12X,r=0.9974;thecurveofTMPwaslinearwithintherangeof10.150.7”g/ml,Y=41.32+308.64X,r=09922.CONCLUS10N:Comparedwiththetraditionalextraction.themethodissimple,rapidandsensitive,andcanbeusedforsimultaneousdeterminationofthecontentsofactivecompositionsinChinesemateriamedica
21、.KEYWoRDSferulicacid:tetramethylpyrazine;serumconcentrationofdrug;RPHPLC;boilingwaterbath生化汤是传统医学补血调血的代表方剂,主要由当归,川芎,桃仁,干姜,甘草加工而成,具有活血化瘀,温经止痛之功效,用于补血活血,调经止痛,虚寒腹痛等症的治疗.其中,当归,川芎的有效成分均含有阿魏酸(ferulicacid,FA),而川芎中还含有川芎嗪(tetramethylpyrazine,TMP).单独测定血清中阿魏酸或川芎嗪浓度的方法已有报道】Io笔者此次研究水浴法除去蛋白后,用反相高效液相色谱法同时测定家兔血清中阿魏
22、酸和川芎嗪浓度.附力明显大于普通片剂;而粘附力的存在可以延长药物在胃肠道的停留时间,保证缓释制剂药物充分释放.因此,这种生物粘附作用能增加药物与吸收膜之间的接触面积,促进药物吸收,从而提高难溶性药物的生物利用度.在本实验中,笔者通过研究不同因素对葛根总黄酮生物粘附片释放度的影响,为进一步研制葛根总黄酮高效长效口服制剂提供了依据.参考文献【1lSmartJU,KellawayIW.PharmaceuticalfactorsinfluencingtherateofgastrointestinaltransitinananimalmodelJ】.IntJPharlTl,1989,53(1):79.2
23、】ParkK,RobinsonJT.BioadhesivepolymerasplaTFPormfororalcontrolleddrugdelivery:methodtostudvbioadhesionJ】,IntJPharm,1984,19(2):107.中国药房2004年第15卷第8期1实验材料1.1动物新西兰大耳兔3只,每只体重2.5kg(武汉市洪山区动物协会提供).1.2仪器338型高效液相色谱仪,包括ll0B型双泵,116型紫外检测器,406型控制器,427型积分仪,高速离心机(美国Beckmen公司).一-+-一+一+”?一+一-一-?【3】AkiyamaY,NagaharaN,N
24、araE,eta1.Evaluationoforalmucoadhesivemicrospheresinmanonthebasisofthepharmacokineticsoffurosemideandriboflavin,compoundswithlimitedgastrointestinalabsorptionsites(J】.PhnrmPharmcol,1998,50(2):159.4】HonsyEA,AIAngaryAA.BioavailabilityofsustainedreleaseindomethacinsuppositoriescontainingpolycarbophilJ】.IntJeharm,1995,113:209.5】刘玉兰,王世文,阎军甲,等.葛根黄豆苷元与其固体分散物的药效学比较J】.沈阳药学院,1990,7(2):123.6】刘玉兰,王世文,颜鸣,等.葛根黄豆苷元固体分散物对自发性高血压大鼠血压的影响J】.沈阳药学院,1991,8(2):105.(收稿日期:20030825修回日期:200309-21)ChinaPharmacy2004Vo1.15No.8?467?
