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1、铁元素的生理功能 由于缺铁性贫血对人类健康(特别是对于女青年和妊娠妇女)造成危害，所以很早以前，人们就通过对这种病的观察研究而认识到铁对健康的重要性。铁作为一种药物用于治疗人类的疾病已有数百年的历史，我国古代劳动人民早就发现中药皂矾可以治疗“血虚萎黄”，而皂矾的主要成分就是硫酸铁。在l664年Sydenham就曾用含铁的酒类治疗缺铁性贫血 (那时称青春期萎黄病)。人们还知道用铸铁锅烹饪的食物可以增进健康、防治贫血。1831年Blaud首先用二价铁治疗单纯性贫血。同年Frodisch证明萎黄病患者血液里铁含量比健康人低。至此，有关铁对生物体的重要生理作用的研究达到了较高水平。二十世纪五十到六十年
2、代，随着血液、组织中含铁量的精密测定方法和同位素示踪技术的应用，人们才开始研究铁的吸收代谢机制，而且发展迅速。随着科学技术的进步，人们对于铁的认识已从感性阶段进入理性阶段，从更深层次上即分子生物学水平上认识到铁的功能。众多营养学者认识到：饲料营养素作为动物的外部环境因子与其基因表达存在着广泛的互作，使得通过改变日粮中的组分来控制个体的基因表达，获得人们理想的动物变得日益可行。 l 机体对铁的吸收和分布 近端小肠(十二指肠和空肠)是铁吸收的主要部位，也是调节铁平衡的一个关键环节。动物消化道的其它部位如胃、回肠、盲肠也能吸收少量的铁。Darrell于1965年利用结扎小肠段技术，研究得到大鼠不同消
3、化道部位吸收铁的能力依次为：十二指肠回肠小肠中段胃。由此可见，动物整个消化道都可以吸收铁，但主要吸收部位在十二指肠。虽然整个消化道都可吸收铁，但动物采食的铁仅有很少部分(58)被吸收，其余的则通过肠道随粪便排出。大约有三分之二的机体铁存在于红细胞的血红蛋白和肌肉的肌红蛋白中，20的铁以不同形式存在于肝、脾和其他组织中，剩余的以不可利用形式存在于肌球蛋白、肌纤凝蛋白和金属结合酶中。机体内铁的稳定态主要受肠道对铁的吸收率的控制。虽然过去的几十年已经投入了相当大的努力，各种假说，如载体转运、离子通道等机制已相继提出，但小肠粘膜铁吸收的机制一直是不清楚的。一般认为，铁在许多组织细胞被吸收 (或摄取)都
4、是通过经典的转铁蛋白(transferrin，TO和转铁蛋白受体(transferrin receptor，TfR)的途径。即三价铁首先与Tf 结合，两者的结合物再与细胞表面的TfR 结合，之后经过内吞、酸化、释放和移位等步骤，铁进入胞浆，最终被细胞利用，合成血红蛋白及其他物质。但小肠肠腔表面的吸收上皮细胞不存在TfR 表达，因此，铁穿过小肠进入机体不可能通过Tf_ 佃的经典转运途径实现。近年来，在小肠黏膜细胞相继发现了DMTl(divalent metal transporter l，二价金属离子转运蛋白)、DCb(duodenM cytochrome b，肠细胞色素B)、MTPl fmet
5、al transporter protein l金属转运子蛋白1)和Fpl(fen portin l，膜铁转运蛋白1)和Hp(hephaestin，膜铁转运辅助蛋白)等几种铁转运相关的蛋白质。这些蛋白的发现是铁代谢领域中近年取得的最大突破，也使小肠如何吸收铁这一重要问题有了基本答案。新的研究证实，DMT1和DCb两种蛋白质参与黏膜铁吸收过程(铁穿过肠吸收上皮细胞的顶端进入细胞)，而Fpl和Hp则参与黏膜转运过程(从肠上皮细胞的基底侧转运入血液循环)。近年来，国外学者从肠道提纯一种新的铁结合蛋白一木比耳铁蛋白(Mobilferrin，M0，并发现了Mf2整合素这一新的铁转运途径。同时提出了肠道铁
6、吸收的新学说。但这些新的假设和学说还有待于今后进一步的验证。 2 铁的生理功能 铁对动物有多种功能，主要表现在：铁是构成血红蛋白、肌红蛋白、细胞色素和多种氧化酶的重要成分，作为氧的载体，保证体组织内氧的正常输送；血红蛋白中的铁，对于维持机体每个器官和每种组织的正常生理作用是不可缺少的；铁在胎盘中是以转铁蛋白的形式存在；以乳铁蛋白的形式存在于哺乳动物乳汁、胰液、泪液及白细胞胞浆；以铁蛋白和血红素形式存在于肝中；在禽卵和爬行类卵蛋白中存在的卵转铁蛋白；并且铁也是构成机体内许多代谢酶的活性成分，如：铁硫蛋白、细胞色素、细胞色素氧化酶、过氧化物酶等；铁与某些酶的活性有密切的关系，如乙酰辅酶A，琥珀酸脱
7、氢酶、黄嘌呤氧化酶，细胞色素还原酶，在细胞生物氧化过程中发挥着重要作用。现代研究证明，铁与能量代谢密切相关，因为三羧循环中有一半以上的酶和因子含铁或者只有铁存在时才能发挥其生化作用，完成生理功能；铁还影响动物体内的蛋白质合成和免疫机能。缺铁或铁的利用不良，将导致氧的运输、贮存、二氧化碳的运输及氧化还原等代谢过程紊乱，影响生长发育甚至发生贫血等各种疾病。机体若贮铁或摄铁不足，或因寄生虫感染缺铁，或红细胞分解速度大于合成速度，则出现缺铁性贫血。贫血可发生于生长的任何阶段，需要人工补铁。 3 影响动物对铁剂吸收利用的因素 动物补铁效果受到多种因素的影响，归纳起来主要有三个方面：动物自身方面，饲料方面
8、和铁的状态。 3、1 动物自身方面不同种类的动物对铁在吸收利用有很大差异。不同动物，如反刍动物和单胃动物的日粮组成、消化道结构不同，对铁的吸收利用显然不同。而同种动物不同品种间、同品种不同性别间对铁吸收利用无明显差别(除人类外)。幼龄畜禽 (尤其是初生的)易患缺铁症，这是由于其体内铁贮相对较低。所以幼龄畜禽对铁的吸收利用率高于成年畜禽。随着年龄的增加，铁的吸收降低，同时铁在组织器官中的沉积量也降低。动物不同生理状态对铁的吸收利用也有很大差别，如孕期的母畜铁的吸收率增加(Robert，1977；Manis，1962)。动物的胃肠道环境也影响铁的吸收。当肠腔内pH值大于4时，铁离子与氢氧根离子形成
9、不溶性羟合络合物的聚合物，从而降低其吸收利用率。 32 饲料方面饲料中铁的含量影响铁的吸收利用， 日粮中含铁量降低，铁的吸收增加，反之亦然。我国饲料含铁量的特点为：动物性饲料含铁量最高，糠麸类、饼粕类、草粉类次之，豆类及谷实类含量最少(杜荣1989)。同一种饲料含铁量差异很大。所以，在实际应用中，应以实测值为依据。一般来说，植物性饲料中铁的吸收利用率小于动物性饲料中的铁(杨文正 1993)。如玉米、大豆、小麦中铁吸收率只有15，而鱼肉 (11)、牛肉(22)、牛肝(1416)等动物性饲料中铁的利用率要高的多。这主要是由于动物性饲料中的铁有一部分是以血红素铁的形式存在的，血红素铁的吸收代谢特点决
10、定了其吸收利用率高于非血红素铁。另外，日粮中的成分影响铁的吸收和利用。饲料中富含维生素C、A、B等还原剂性的物质、动物性蛋白质、某些氨基酸(如组氨酸、赖氨酸、半胱氨酸等)和糖类时，可以提高Fe 的吸收利用率。同时饲料中某些有机酸(如饲料中草酸、植酸脑壳磷酸盐等)、纤维素能与Fe形成不溶性铁盐，均可阻碍铁的吸收和利用。饲料中的棉酚和高浓度的Zn 、Mn、I、Cu、 Co存在时，也可降低Fe的吸收利用率。 3I3 铁的状态生产实际中，选择含二价铁作为铁添加剂，是比较普遍的做法，这是因为含三价铁的化合物生物利用率极低。当溶液pH=7时，二价铁在该溶液中的浓度可达1M，而三价铁几乎是不溶的，当溶液pH
11、4时，三价就是不溶的。因此，铁能否被动物体吸收利用，其前提条件是它的溶解度。而在小肠内pH值环境里，只有二价是可溶的，因此在肠腔内，铁首选应被还原为二价铁，才可能被机体吸收利用。此外，不同补铁剂其生物学效价不同，一般是二价铁化合物优于三价铁化合物。同样是二价铁化合物，不同化合物的生物学效价也不同。 4 铁吸收利用的技术研究进展 随着相关学科的发展，关于铁吸收利用的研究技术发展很快，大致可分为三个阶段：传统的平衡试验阶段、同位素应用阶段和细胞生物学技术应用阶段。 41平衡试验平衡试验即在一定时间内测定动物对铁的食入量和排出量，从而得到被动物吸收或利用的量。此法原理和操作简单，所需试验设备也不复杂
12、，只要能准确分析样品含铁量，准确记录食入和排出量即可。但其缺点也是显而易见的，因为动物对铁的需要量很小，而且动物机体内排泄量很低，加上试验误差的干扰，很难得到真实可靠的数据。但此法对研究动物对某种营养吸收利用时还是一种经典方法：它可以使试验期延长，使动物处于自然生长状态，使试验结果更贴近动物自身生理状况等优点是其它任何方法所无法替代的。 42 同位素示踪技术的应用 Georgede在1924年首次将放射性同位素应用于动物研究，但直到50年代放射性同位素与辐射技术才被广泛应用于动物物质代谢和临床研究。Moore(1951)首次用55Fe标记示踪研究了人不同食物中铁的吸收利用情况。此后利用该技术进
13、行日粮原料中铁吸收利用的研究取得了很大进展，该技术得以不断发展和完善，最后形成内标和外标法两个独立的研究体系。Cook(1972)在其综述中已详细说明了两个体系的具体实施过程和各自的优缺点。采用同位素示踪技术研究不同铁化合物中铁的生物学效价和铁吸收利用情况的方法主要有二种：其一是外标法，即外翻肠囊法，就是从活体取出小肠后分割成不同的片段，将各片段外翻做成囊状物，放入培养液中培养一段时间行，取出放进装有被测物的烧瓶中，观测肠道粘膜、浆膜及肠体中被测物的变化。该技术优点为操作简便，快速且耗费低，还能详细观察铁进入肠粘膜和浆膜的变化规律。缺点是由于在非生理条件(无备注无血液供应)下进行的，小肠的功能
14、不能正常发挥，另外，仅限于研究铁的吸收，无法对铁在动物体内的进一步代谢进行研究。其二是内标法，根据动物引入铁的方法，可分为两类，一类是直接采食或通过胃管引入，另一种是十二指肠灌注，当以动物为对象时，主要采用后者，前者主要用于人的研究。该法具有试验期短，操作简便，在动物体内进行等优点，得到了研究者的广泛应用(Wheby，1970；Hungerford，1983；Simpson， 1996；Van Campen，1973；HuebeIS，1983)。周桂莲等(2000)利用体内原位结扎肠段并灌注技术结合放射性同位素示踪技术研究了氨基酸螯合铁在大鼠体内的吸收特点，认为放射性同位素示踪技术结合结扎十二
15、指肠段并灌注技术不失为一种研究动物对微量元素吸收情况的较为理想的试验手段。 43 细胞培养技术的应用细胞培养就是人为地提供模拟体内的生理条件在离体条件下使细胞继续生长繁殖的实验技术。运用细胞培养进行研究有其独到的优点。首先，离体培养细胞脱离了有机体复杂的环境因素的影响，可以很方便地控制实验条件，进行单因子测试；其次，实验中可以直接观测细胞发生的变化；再次，可以提供大量均一细胞供研究用。将细胞培养与同位素示踪技术有机结合用于研究铁的吸收特点始于九十年代， Carcia(1996)研究了细胞作为研究铁吸收利用模型的培养条件、时间和可行性。Glahn(1997)利用细胞培养研究了几种氨基酸对细胞铁吸
16、收的影响，结果表明，细胞培养技术是研究细胞铁吸收的有效方法，但不能用于研究细胞内铁的转运。近年来，我国细胞生物学技术发展很快，借助于同位素示踪技术，使得将细胞培养用于动物营养研究成为可能。但由于技术要求高且是离体培养，还不能完全反映机体的真实情况，所以这项技术在国内尚未见报道。 5 铁对基因表达的调控铁可通过控制转铁蛋白和铁蛋白mRNA稳定性和mR NA翻译来调控基因的表达。转铁蛋白受体和铁蛋白在细胞铁代谢过程中具有十分重要的功能。 51铁含量对转铁蛋白基因表达的调控转铁蛋白是血清中运输铁元素的蛋白质，它将铁从肝脏运送到网织红血球中用于合成血红蛋白。当日粮中血红蛋白合成量不足时，机体就需要更多
17、的转铁蛋白来加快铁的运输。Mcknight等(1980)在肉鸡试验中发现，日粮中缺铁将导致血清中转铁蛋白含量迅速增加，肝脏中转铁蛋白基因的 mRNA含量增加到正常水平的25倍。因此可以认为缺铁所引起的转铁蛋白基因表达的加强是通过增加转录水平来实现的。当饲粮中补铁以后，转铁蛋白基因的mRNA含量和蛋白质合成量在3d内恢复至正常水平，鸡肝脏中铁的贮存量也同时增加。在血液当中，铁和转铁蛋白(transferrin，Tf)结合成一种复合物被运输，转铁蛋白通过和细胞表面的特异性转铁蛋白受体(transferrin receptor，T爪)结合释放到细胞内。转铁蛋白受体是一种以非二硫键连接的跨膜糖蛋白，该
18、蛋白由二个完全相同的肽链组成每条肽链的分子量为95KD。T爪一Tf-铁复合物通过细胞内吞泡的内在化途径由细胞膜进入细胞液。铁留在细胞液中，T爪一Tf复合物通过再循环返回到细胞表面，事实上，所有的细胞表面都有特征性的转铁蛋白受体，成熟的红细胞也很少例外。然而，在正常成人当中大约80的受体被固定在红骨髓当中的红细胞前体上。存在于血清或血浆当中的可溶性T爪是组织受体的分离形式，该受体主要来源于未成熟红细胞在成熟过程中脱落下来的。在细胞表面上的转铁蛋白受体的数目反映了与之相关的可供应的细胞铁的要求。因而，铁的供应减少将迅速导致T爪合成的调整，有证据表明，感染或炎症性疾病不会引起血清中血清转铁蛋白 (s
19、T爪)浓度的任何显著性的变化。因而sT爪测定的临床解释比铁蛋白测定更简便、可靠。sT爪在临床已被认为特别有用，包括区别缺铁性贫血和慢性疾病引起的贫血(有感染、炎症性疾病或肿瘤引起的贫血)以及孕妇铁缺乏的识别?在一些简单的病例当中，目前铁蛋白主要用于体内贮存铁的耗尽或减少，sTfR作为组织水平铁供应减少的一项指标。因而，认为 sTfR是提示缺铁性红细胞生成期的首先指标。有证据支持使用sTfR来测定亚临床性贫血，近来铁缺乏已成为一个新的研究领域。即使在贫血尚未出现时，sTfR浓度的测定提供了关于铁贮存的有价值的信息。它有助于鉴别诊断缺铁性贫血和其他的贫血，特别是那些慢性疾病引起的非缺铁性贫血。 s
20、TfR的值也已发现可预测贫血患者促红细胞生成素(EPO)治疗的反应。 52铁含量对铁蛋白基因表达的调控铁是以铁蛋白的形式贮存在肝脏中的。铁蛋白是一种由 20个亚基所组成，四周结合着大量铁离子的蛋白质。铁的营养状态可影响铁蛋白mRNA翻译速度以及转铁蛋白的mR NA的稳定性Klausner，1989)。铁对铁蛋白基因表达的调控正好与转铁蛋白基因的相反，铁含量越高铁蛋白基因表达就越强，高铁可以促进铁蛋白生物合成，而且这种调控并非发生在转录水平。Zabringer等(1976)研究发现这是由于当铁含量低时，铁蛋白的亚基与该基因的mRNA结合，使后者不能与核糖体结合从而抑制了该基因的表达。当铁含量增加
21、时，铁蛋白亚基与铁离子结合，而使该基因的mRNA能激离出来与核糖体结合并开始大量表达铁蛋白。铁蛋白受体可调节细胞对铁的吸收。通过铁一转铁蛋白受体排流，铁被释放于核内体中；而铁与铁蛋白结合可以储铁。采用核酸杂交技术，人们发现铁营养状况对铁蛋白 mRNA水平没有影响。采用缺失分析技术，科学家已经确定了铁蛋白mRNA中控制翻译速率的瓜元件(Aziz等，1987； Hehtze等1987)。体外研究表明，当完整人铁蛋白cDNA在鼠成纤维细胞或鼠肝细胞瘤中表达时，正常人铁蛋白也可以被合成并且随着介质中铁含量不同，其合成量可变化100倍左右(Aziz等，1987；Hehtze等，1987)。与铁蛋白不同，
22、铁蛋白受体合成量变化与细胞质中mRNA相一致Klausner1989)，但是铁对mRNA转录则没有影响。这表明mRNA变化显然是由于铁对mRNA稳定性影响而造成的一转铁蛋白控制 mRNA稳定性核苷酸元件位于mRNA的3非翻译区，它包含680核苷酸片段和5个环状结构，当第2或第3环状元件被转移至5非翻译区时，它们同样也可发挥象铁蛋白一样的翻译调节元件的功能。铁反式作用反应元件在细胞质中可以作为铁结合蛋白受体来发挥作用(Koeller等，1989)。当结合蛋白与5元件结合时，翻译就被阻断，而当它与3元件结合时，就可提高mRNA稳定性。与铁反应元件结合取决于铁结合蛋白亲和力高低无铁细胞培养时50铁结
23、合蛋白是处于高亲和力状态，所以增加转铁蛋白mRNA稳定性而降低铁蛋白同RNA 的翻译；相反，铁充裕时，高亲和力形式仅有 1以下，因此有利于铁蛋白mRNA的翻译 铁结合蛋白可在翻译水平上调节基因的表达。当细胞中铁缺乏时，翻译起始位点被铁反应要素所覆盖，作为负的调控因素，使翻译不能进行。而当细胞中铁存在时，它与反应要素结合，导致mRNA 的翻译起始位点暴露，从而使翻译得以进行。许多mRNA的翻译都以这种方式受到营养素的调控。 5-3血浆转铁蛋白含量变化及其与增重速度关系血清转铁蛋白是B球蛋白的一种，是脊椎动物体内主要的运输铁离子的蛋白，能将铁离子从肠道运输到血红蛋白、肌红蛋白及各种需铁酶，还能与M
24、n 、C 、Co“ 、Zn 等多种微量元素结合。近年来，国内外一些学者已开始对畜禽的Tf 进行定量研究，相继发现了马血浆转铁蛋白含量与铁含量平衡变化的规律；母鸡血浆转铁蛋白含量与产蛋性能密切相关；猪血浆转铁蛋白与体重、13增重显著相关。这些报道开拓了Tf研究的新领域。刘丽均等经试验发现杂交猪转铁蛋白含量与体重、13增重有相关性。大二猪转铁蛋白含量与13增重的相关性高达0895313，068615， 长大二猪也达到了 O516669。转铁蛋白与体重的相关性也较大，分别达到 0883461、0485559、047571。转铁蛋白含量与体重、13增重的相关性随着13龄的增大而增大，与初生重相关性最小
25、，与 20 13重相关性较大，与35日龄重相关性最大。有资料表示转铁蛋白含量及体重、13增重的相关性在45日龄前很大，到45 13龄时达到最大，45 13龄以后随着13龄的增加而逐渐下降，到猪成年后则稳定在一范围内。这种动态的变化是与转铁蛋白的功能相联系的。转铁蛋白作为细胞生长和分化所必需的生长因子对仔猪早期的生长发育起重要作用。 54铁对造血系统基因表达的调控作用金属对基因表达的调控体系由诱导金属(IM)一金属效应元件(MRE)一金属效应元件结合蛋白(MREBP)构成，IM其中是发挥调控作用的先决条件，MRE是效应基因(DNA或 RNA)序列上对诱导金属起反应的片段，MRDBP是IM结合发生
26、变构进而识别MRE，对其表达调控的蛋白。必需微量金属元素铁是一种重要的诱导金属，它所构成的调控体系，除了调节铁自身的平衡代谢，还参与调控血红素血红蛋白合成中某些过程，影响血细胞的分化、增生、成熟与功能。铁参与的金属调控体系有：铁效应元件结合蛋白调控体系，铁吸收调节蛋白调节体系。 综上所述，13粮中的铁可保证体组织内氧的正常输送、维持机体每个器官和每种组织的正常生理作用、影响动物体内的蛋白质合成和免疫机能并通过调控动物基因的表达，影响动物机体的代谢过程，并最终影响动物的生长。因此，如何选择合适的铁源，有效预防缺铁症的发生，充分考虑13粮配方中对动物生长、肥育或生产所需要的微量金属元素一铁，及铁与基因的互作，并兼顾各种微量金属元素的平衡，是今后动物营养领域需要研究的领域。
