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1、,抗血小板及抗凝治疗在缺血性卒中 预防和治疗中的应用 秦新月 重庆医科大学附属第一医院 神经内科,缺血性卒中,抗血小板及抗凝治疗在缺血性卒中的应用,抗血小板及抗凝治疗在缺血性 卒中急性期的应用,缺血性卒中急性期抗血小板治疗,急性期阿司匹林是治疗的首选 未溶栓且无禁忌的缺血性卒中患者应在发病后48h内尽早给予口服阿司匹林150-300mg/d,24周后改为预防用量50-150mg/d；不能耐受阿司匹林者，可选用氯吡格雷；溶栓患者抗血小板药物应在溶栓24h后开始使用急性期暂不推荐使用双联抗血小板药物；CLAIR trial（2004)CARESS trial(2005)FASTER trial（2
2、007）EARLY trial(2010),急性期双重抗血小板治疗循证医学证据,Fast assessment of stroke and transient ischaemic attack to prevent early recurrence(FASTER),同ASA相比，双抗能使主要终点事件下降但无统计学意义,结论：急性期双抗治疗并不能获益,Kennedy J,et al.Lancet Neurol 2007;6:961969,急性期双重抗血小板治疗循证医学证据,Early treatment with aspirin plus extended-releasedipyridamole
3、 for transient ischaemic attack or ischaemic stroke within 24 h of symptom onset(EARLY trial),阿司匹林+缓释双嘧达莫能够改善急性期卒中的症状,结论：阿司匹林+缓释双嘧达莫联合运用是有效的,Lancet Neurol.2010 Feb;9(2):159-66,急性期双重抗血小板治疗循证医学证据,1:Markus Circulation.2005 May 3;111(17),缺血性卒中急性期氯吡格雷联合阿司匹林较单用阿司匹林相比，可以有效减少微栓子信号；联合治疗较单药治疗有减少卒中再发的趋势，但均无统计学
4、意义；,CARESS Trial1&CLAIR Trial2,2.Diener HC.2004 Aug 15;99 Suppl 1:21-5.,急性期双重抗血小板治疗小结,虽然急性期双联抗血小板治疗有使卒中风险下降的趋势，但仍缺乏急性期联合抗血小板治疗的循证医学证据我们迫切期待：,FASTER2研究,CHANCE研究,缺血性卒中急性期抗凝治疗,对于急性缺血性卒中病人不推荐常规抗凝改善神经功能预后和预防卒中复发。（包括心源性脑栓塞）对于使用rtPA病人前24小时不使用抗凝治疗，特殊情况下溶栓后需要抗凝治疗的患者，应在24h后使用抗凝剂。,Cochrane Review 2005 Meta分析显示
5、,研究对象：603例大动脉闭塞性急性缺血性卒中的患者(年龄80岁，发病48小时)研究方法：随机、对照、双盲的观察,LMWH治疗中风研究(FISS-tris),主要终点事件 6个月后BI评分 次要终点事件 10天及6个月后的NIHSS评分 10天及6个月后的mRS评分 10天及6个月后的MMSE评分、IST问卷,用药方法,观察指标,速碧林 0.4ml(3800 AXa IU)bid.10天阿司匹林 160mg qd.10天,Lancet Neurol.2007 May;6(5):407-13.,总体来看，大动脉闭塞性急性缺血性卒中的患者急性期使用低分子肝素和阿司匹林相比没有显著的获益,结论,La
6、ncet Neurol.2007 May;6(5):407-13.,LMWH治疗中风研究(FISS-tris),FISS-tris亚组分析（2011）,低分子肝素（LMWH）在治疗急性大动脉闭塞性脑血管病的某些亚组人群（如老年人、未行抗血小板治疗者及后循环动脉狭窄患者）可能比阿司匹林更有益，,抗血小板及抗凝治疗在缺血性卒中 二级预防中的应用,缺血性脑卒中/TIA二级预防指南,氯吡格雷（75mg/d）和阿司匹林(50-325mg/d)均可作为首选；高危患者（既往有脑卒中病史、外周动脉疾病、急性冠脉综合症、糖尿病）氯吡格雷效果更明显；不推荐双重抗血小板治疗，但合并不稳定心绞痛、无Q波心肌梗塞或近期
7、有支架成形术的患者，推荐联合应用氯吡格雷和阿司匹林；服用阿司匹林期间发生缺血性卒中的患者，没有证据表明增加阿司匹林剂量能够额外获益,1.中国缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南2010,2.AHA/ASA Guideline 2011（美国缺血性卒中二级预防指南2011）,抗血小板治疗在缺血性卒中二级预防中的应用,尽早启动、更多获益,使用ESRS评分对卒中患者进行危险分层,双联抗血小板治疗不推荐常规应用,卒中二级预防抗血小板治疗的最新临床证据,0,5,10,15,20,25,30,35,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,Days,Percentage
8、of patients,TIA/小卒中后48h内发生卒中风险最高,Neurology 2005;64:817-20.,4项队列研究，2416例缺血性卒中患者23%(549例)的卒中患者既往有TIA病史17%发生在卒中发作当天9%发生在卒中发作前一天43%发生在卒中发作事件的七天内,应快速诊断、尽早启动抗血小板治疗,即刻评估 2005-2007ASA+氯吡格雷 X 30d,BP lowering,statin,carotid surgery,2002-2004NHS clinic care,Rothwell PM,Lancet.Oct 20 2007;370(9596):1432-1442.,T
9、IA或小卒中后尽早治疗比1周左右治疗患者的90天卒中总复发率下降80%,卒中发病一周内给予抗血小板治疗患者获益明显可使致残性或非致死性卒中的相对风险降低17%,Diener H,Lancet 2004;364:331-337,联合治疗3个月内的出血风险未增加,抗血小板治疗在缺血性卒中二级预防中的应用,尽早启动、更多获益,使用ESRS评分对卒中患者进行危险分层,双联抗血小板治疗不推荐常规应用,卒中二级预防抗血小板治疗的最新临床证据,缺血性卒中抗血小板治疗 分层策略中国专家建议,其它缺血性卒中或TIA,只有危险因素的高危人群（一级预防）,缺血性卒中或TIA，伴有1.动脉粥样硬化性动脉狭窄2.有重要
10、危险因素（糖尿病、冠心病、代谢综合征、持续吸烟）,脑动脉支架或其他成形动脉-动脉栓塞事件,临床描述,阿司匹林氯吡格雷,治疗方案,危险分层,极高危,高危,中度高危,中危,氯吡格雷,阿司匹林或氯吡格雷,阿司匹林,Essen Stroke Risk Score(ESRS),J.Neurol.Neurosurg.Psychiatry 2008;79;1339-1343;,基于CAPRIE试验卒中亚组分析开发的卒中风险预测工具,危险分层：0-3分，4-6分中危，7-9分极高危,SCALA研究,J Neurol.2007 Nov;254(11):1562-8.,ESRS评分3患者的再发风险增加一倍,近60
11、%的患者属于高危人群,Christian Weimar,et al.The Essen Stroke Risk Score Predicts Recurrent Cardiovascular Events.Stroke,2009,40:350-354.,REACH:验证ESRS评分越高，卒中和复合心血管事件发生率越高,REACH研究入选15,605例病情稳定的缺血性卒中/TIA门诊患者(排除房颤患者)，随访1年无论住院或门诊患者，ESRS是评估卒中患者再发风险的理想工具，识别高危患者,高危患者首选波立维治疗,大量循证证据证实:CAPRIE研究(1996,2005)SCALA研究(2007)RE
12、ACH研究(2009),高危患者通常包括:ESRS3分动脉粥样硬化性卒中以及既往有脑梗死病史冠心病、糖尿病或周围血管病,Diener HC,et al.Clopidogrel for the secondary prevention of stroke.Expert Opin Pharmacother,2005,6(5):755-764.,ESRS3分的高危患者，预防卒中再发，波立维优于阿司匹林,CAPRIE：缺血性卒中患者的ESRS分析,基于CAPRIE亚组6431位卒中患者，ESRS评分6的卒中极高危患者比例较低(仅96位患者，占1.4%)，未纳入卒中高危：动脉粥样硬化性卒中以及既往有脑梗
13、死病史、冠心病、糖尿病或周围血管病 易损斑块或动脉-动脉栓塞,卒中事件率/年(%),终点:减少脑卒中、MI、VD和再住院,波立维对既往发生过缺血事件 患者的疗效更强,氯吡格雷更好,Benefit of Clopidogrel Over Aspirin Is Amplified in Patients With a History of Ischemic Events Stroke.Ringleb et al;2004;35:528-532,氯吡格雷组终点事件明显低于ASA组,抗血小板治疗在缺血性卒中二级预防中的应用,尽早启动、更多获益,使用ESRS评分对卒中患者进行危险分层,双联抗血小板治疗不
14、推荐常规应用,卒中二级预防抗血小板治疗的最新临床证据,双联抗血小板治疗在卒中二级预防的应用,对于以前有心肌梗死或者高风险缺血性卒中的患者，氯吡格雷+ASA治疗与单用ASA相比能降低缺血事件；（1）CHARISMA亚组研究（2007）对于仅有多重风险因素但未确诊动脉粥样硬化血栓形成的患者，双重抗血小板治疗无益；（1）CHARISMA研究（2005）（2）MATCH研究（2004）双联抗血小板药物联合使用不能超过3个月 MATCH研究（2004）,*心梗(致命或非致命性)，脑卒中(致命或非致命性)，或心血管死亡；事件驱动性试验,氯吡格雷75 mg/day(n=7802),安慰剂1片/天(n=780
15、1),1-个月 随访,最后随访(既定研究终止日),患者年龄 45 岁高危发生动脉粥样硬化血栓形成事件*,R,双盲治疗至 1040 例主要终点事件出现*,小剂量 ASA 75162 mg/天,小剂量 ASA 75162 mg/天,(n=15603),每6个月随访一次,3-个月随访,研究设计,CHARISMA:氯吡格雷联用阿司匹林在动脉粥样硬化血栓形成高危患者中的疗效与安全性1(Clopidogrel for High Atherothrombotic Risk and Ischemic Stabilization,Management and Avoidance),Bhatt DL,Flathe
16、r MD,Hacke W,et al.J Am Coll Cardiol.2007;49:1982-1988.,人群 RR(95%CI)P 值有确诊的AT疾病 0.88(0.77,0.998)0.046(n=12153)仅有风险因素 1.20(0.91,1.59)0.20(n=3284)总人群*0.93(0.83,1.05)0.22(n=15603),*针对预先计划的症状性和无症状患者亚组，统计学检验显示临界显著异质性(p=0.045)AT=动脉粥样硬化血栓形成,CHARISMA:对于有确诊AT疾病史患者，氯吡格雷合用ASA能显著降低主要终点事件的发生,Bhatt DL,Flather MD,
17、Hacke W,et al.J Am Coll Cardiol.2007;49:1982-1988.,MATCH研究氯吡格雷+ASA vs 单用氯吡格雷,对象：有近期缺血性脑卒中或TIA+另一个风险因素的患者,RRR:6.4%(p=0.244),ASA*,安慰剂*,IS,MI,VD,因急性缺血性事件再入院,累积事件发生率,0.00,0.04,0.08,0.12,0.16,0.20,随访月数,0,3,6,9,12,15,18,主要终点(ITT),结论：氯吡格雷+ASA未显著降低严重血管事件的发生,Hans-Christoph Diener et al.Lancet,2004;364:331-33
18、7.,抗血小板治疗在缺血性卒中二级预防中的应用,尽早启动、更多获益,使用ESRS评分对卒中患者进行危险分层,双联抗血小板治疗不推荐常规应用,卒中二级预防抗血小板治疗的最新临床证据,双联抗血小板药物治疗症状性颅内动脉粥样硬化狭窄的疗效对比,研究对象：457例大脑中动脉M1段狭窄或基底动脉狭窄的急性ICAS患者,给药方法：阿司匹林+西洛他唑与阿司匹林+氯吡格雷,观察指标：主要终点ICAS基于基线MRA狭窄的进展 次要终点MRI检测的新发缺血性病变 复合性心血管事件及大出血并发症,Stroke.2011;42:2883-2890,研究结果,ASA+西洛他唑 vs.ASA+氯吡格雷治疗ICAS疗效相当
19、,SPS3：小皮层下卒中二级预防双抗治疗,The Secondary Prevention of Small Subcortical Strokes Trial,研究对象：6个月内发生过症状性、影像学明确的小皮层下卒中（根据TOAST 分类标准及影像学检查）给药方法：阿司匹林325 mg/d+氯吡格雷 75 mg/d 阿司匹林325mg/d+空白对照 观察指标：主要终点：卒中复发时间 次要终点：认知功能下降率 TIA 急性心肌梗死,Int JStroke.2011 Apr;6(2):164-75,SPS3卒中试验被提前停止,2011年6月数据回顾性分析显示：,此研究结果进一步支持：,双联抗血小
20、板组的出血事件发生率明显高于阿司匹林单药 治疗组(6.5%vs.3.3%，P0.001)。中枢神经系统严重出血发生率(5.5%vs.2.5%)和全因死亡率(5.8%vs.4.1%)也明显增高,现行指南反对联用氯吡格雷与阿司匹林常规用于卒中二级预防,抗血小板及抗凝治疗在缺血性 卒中特殊情况中的应用,特殊情况的抗栓抗凝治疗,颈动脉狭窄合并房颤的治疗,心源性脑卒中如何抗凝治疗,颈动脉支架置入术患者的治疗,颈动脉狭窄合并房颤的治疗,房颤+颈动脉狭窄的高危患者应该使用OAC进行二级预防；如果患者不适宜OAC，可以考虑给予ASA+CLOP；至于OAC+ASA目前证据不充分；,华法令能预防心源性卒中,JAM
21、A,2001,285:28642870,CHARDS2评分 0分：ASA 81325mgCHARDS2评分 1分：ASA 81325mg 或华法林CHARDS2评分2分：华法林,CHARDS2评分1分均可用华法令,OAC能有效预防动脉源性卒中,缺血卒中,脑出血非卒中血管性死亡,缺血卒中,缺血性卒中,心梗非卒中血管性死亡,P=0.83,P=0.34,P=0.90,WarfarinAspirin Symptomatic Intracranial Disease Trial Investigators.N Engl J Med 2005;352:1305-16,WASID Trial：主要终点和次要
22、终点,同ASA相比OAC增加颅内动脉狭窄患者出血风险 但并未降低卒中风险,小结,华法林(INR2-3)能够有效预防心源性卒中华法林(INR2-3)能够有效预防动脉源性卒中但华法令增加出血风险且依从性低不推荐第二条常规用故房颤合并颈动脉狭窄的高危患者可首推荐OAC治疗,ASA+CLOP代替华法林？,（一）ACTIVE A的结论已告诉：不适合抗凝的非瓣膜性房颤患者，阿司匹林+氯吡格 雷能降低主要血管风险事件，特别是卒中风险；（二）颈动脉狭窄合并房颤患者如果患者不适宜OAC，可以 考虑给予ASA+CLOP,特殊情况的抗栓抗凝治疗,颈动脉狭窄合并房颤的治疗,非瓣膜性房颤患者的抗凝治疗,颈动脉支架置入术
23、患者的治疗,非瓣膜性房颤患者的抗凝治疗,一、采用CHADS2及CHA2DS2-VASc评分对非瓣膜性房颤 患者进行危险分层，指导卒中一级预防；二、口服华法林是非瓣膜性房颤患者卒中二级预防的首选；三、利伐沙班、阿哌沙班、达比加群是房颤的抗凝新药；四、心源性栓塞患者不主张低分子肝素过渡为华法令治疗；五、心源性栓塞患者建议发病两周后开始抗凝治疗,房颤患者缺血性卒中一级预防策略,Framingham最早在房颤患者中提出区分高危患者以进行抗凝治疗,AF患者年龄越大卒中风险越高,区分AF的卒中高危患者，尤其老年患者，便于更合理抗凝治疗。,PA Wolf et al.Stroke 1991;22:983-9
24、88,房颤患者卒中危险分层 CHADS 2 计分(NVAF),AFI:卒中史、高龄、高血压和 糖尿病SPAF:卒中史、高血压、近期心衰、75岁以上女性,+,11112,危险因素 记分,近期心衰史 CHF高血压病史 HP 75岁 AGE 糖尿病 DM脑卒中/TIA Stroke,CHADS2 1 华法令,CHADS 2 计分,年卒中率(%),Gage et al.JAMA,2001,285:28642870,D(1分)diabetes mellitus糖尿病,S(2分)prior stroke and TIA既往卒中/TIA,C(1分)congestive heart failure心衰,H(1
25、分)Hypertension高血压,CHADS,A(1分)age75yrs年龄大于75yrs,2006AHA指南房颤患者卒中危险分层,CHARDS2评分 0分：ASA 81325mgCHARDS2评分 1分：ASA 81325mg或华法林CHARDS2评分2分：华法林,房颤患者卒中一级预防的最新研究,此研究是迄今为止已发表的有关阿司匹林和口服抗凝药物用于房颤患者卒中预防，规模最大的真实世界的队列研究丹麦所有医院132172例房颤患者参加,Thromb Haemost.2011 Oct;106(4):739-49,研究结果,阿司匹林对房颤患者的卒中预防无效且不安全,华法林对除外低风险的房颤患者都
26、有效(CHA2DS2-VASc0),出血风险越大的患者华法林的临床获益越大,房颤治疗最新指南-ESC2010,新的评分系统CHA2DS2VASc评分,慢性心衰/左室功能障碍（C）高血压（H）75岁（A）糖尿病（D）卒中/TIA/血栓栓塞病史（S）血管疾病（S）年龄65-74（A）性别（女性）（Sc）最高积分,危险因素 记分,112121119,在CHADS2积分基础上将年龄75岁由1分改为了2分,血管疾病、年龄65-74岁性别（女性）为新增的三个危险因素,房颤抗凝治疗ESC 2010更新,主要危险因素：卒中史/TIA/系统性栓塞；年龄75岁临床相关非主要危险因素：女性；年龄65-74岁；血管疾
27、病；高血压 糖尿病；心衰或LVEF低于40%,(1)CHA2DS2-VASC2 OAC,(2)CHA2DS2-VASC=1 OAC或阿司匹林,更推荐使用华法令,(3)CHA2DS2-VASC=0 不抗栓治疗或阿司匹林,更推荐不抗栓治疗,房颤患者卒中一级预防应基于危险因素进行分层除了低危险房颤患者华法令均有效,非瓣膜性房颤患者卒中二级预防抗血小板治疗vs华法令治疗,ACTIVE的先期试验（ACTIVEW）,结果显示：有效性 华法令优于阿司匹林+氯吡格雷 安全性 阿司匹林+氯吡格雷出血发生率更高,适合抗凝治疗的房颤患者华法令是无法替代的,不适合抗凝治疗的非瓣膜性房颤患者卒中后的二级预防,ACTIV
28、E的二期试验（ACTIVE A 2009）,阿司匹林vs阿司匹林+氯吡格雷,阿司匹林+氯吡格雷降低主要血管风险事件，特别是卒中风险,阿司匹林+氯吡格雷增加出血及颅内出血风险，但致死性出血没显著增高,小结：阿司匹林+氯吡格雷更有效但出血风险增加,何谓不适宜抗凝？,Effect of Clopidogrel Added to Aspirin in Patients with Atrial Fibrillation.N Engl J Med.2009;360:2066-78.,房颤的抗凝新药物,2010年10月，FDA批准高剂量（150mg）达比加群用于降低非瓣膜性房颤（AF）患者的卒中或全身性栓塞
29、风险；非瓣膜性房颤患者阿哌沙班预防卒中及血栓事件优于华法令且出血风险更低1；具有中、重度卒中风险的房颤患者中，利伐沙班已被证实可替代华法林2；,1.Granger CB,etal.Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation.N Engl J Med.2011 Sep 15;365(11):981-92.,2.Patel MR,ectal.Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation.N Engl J Med.2011 Sep 8;365
30、(10):883-91.,心源性脑卒中如何抗凝治疗,心源性栓塞后肝素可否过渡性治疗？,2007年发表在Stroke的一项荟萃分析显示心源性栓塞患者发病早期肝素类抗凝治疗同阿司匹林相比，并不减少7-14天内复发卒中的发生且增加颅内出血的风险2008年发表在Arch Neurol的一项回顾性研究显示心源性栓塞患者发病早期口服华法令抗凝是安全的，而使用肝素或依诺肝素作为口服抗凝药前的过渡治疗却增加大出血风险2008年发表在Cardiovasc Drugs Ther的研究得到同样的结论，不推荐房颤伴脑栓塞患者急性期使用肝素类抗凝,Cardiovasc Drugs Ther 结论,房颤并发脑栓塞患者不推
31、荐急性期静脉使用肝素类药物抗凝,Cardiovasc Drugs Ther.2008;22:419425,目前没有低分子肝素过渡为华法令的充分证据,心源性脑栓塞抗凝时机?,英国NICE指南推荐,CITE:National Institute for Health and Clinical Excellence in UK,Cardiovasc Drugs Ther.2008;22:419425,无其它危险因素及出血的前提下可在发病2周后开始使用,大面积脑梗死（超过大脑半球1/3）、高龄、难以控制的高血压患者 可进一步延迟开始口服抗凝的时间,口服抗凝药前先控制好血压并排除脑出血（CT/MRI）,
32、心源性脑栓塞抗凝时机?,作者认为当患者再发脑栓塞或超声心动图发现左心房有血栓时应早期使用抗凝剂,房颤伴发心源性栓塞患者何时开始口服抗凝剂仍需进一步研究证实,小结：心源性脑栓塞抗凝时机的问题仍有争论,特殊情况的抗栓抗凝治疗,颈动脉狭窄合并房颤的治疗,非瓣膜性房颤患者的抗凝治疗,颈动脉支架置入术患者的治疗,颈动脉支架置入术患者的治疗,一、颈动脉支架置入术患者围手术期需要双联抗血小板 治疗；二、术前建议双抗联合治疗3-7天；三、术后双联抗血小板治疗不超过3个月；,CAS抗血小板治疗的最佳策略需要更多的证据,结论：,（1）CAS患者推荐双抗治疗（ASA+Clopidogrel）,（2）常用剂量：ASA:325mg Clopidogrel：75mg,（3）术前术后双抗治疗疗程临床证据不足,中国专家共识的解读,近期脑动脉支架置入术者，氯吡格雷联合阿司匹林，（氯吡格雷300mg负荷剂量，此后75mg/日）+阿司匹林（75-150mg/日），治疗30天（I类推荐，C级证据），然后改为单用氯吡格雷9-12个月，重新评估风险后再决定下一步抗血小板药物的选择（II类推荐，C级证据）,THANK YOU!,Thank you！,
