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1、IPASS的故事,第一章：诞生,EGFR信号通路 和吉非替尼的 里程碑,肺癌中的EGFR常过度表达,62%NSCLC82%鳞状细胞癌44%腺癌80%伴BAC成分的肺腺癌,鳞状细胞癌,Hirsch et al 2003,第二章：有利各方,在既往接受过治疗的晚期NSCLC患者中进行的II期研究(IDEAL1与IDEAL2试验),IDEAL,IRESSA Dose Evaluation in Advanced Lung cancer,Fukuoka et al 2003;Kris et al 2003,吉非替尼在NSCLC中疗效的II期试验,CI,可信区间；RoW,世界其他地区；PFS,无进展生存期
2、；ORR,客观缓解率；OS,总生存期,Fukuoka et al 2003;Kris et al 2003,易瑞沙首次批准上市：2002年7月，日本,2002年11月,易瑞沙在美国批准上市*2003年5月,三项承诺,对照安慰剂的二/三线随机研究：ISEL 对照化疗的二/三线随机研究：INTEREST对照化疗的一线随机研究：IPASS,未选择人群,第三章：发现,吉非替尼对难治性肿瘤的疗效显著,Lynch et al 2004,Lynch NEJM 2004Paez Science 2004,2004:EGFR突变,EGFR在亚洲的突变率,1.Shih JY et al,IJC 2006;2.Ch
3、ou TY et al,CCR 2005;3.Huang HF et al.CCR 2005;4.Han et al,JCO 2005;5.Takano et al,JCO 2005;6.Mitsudomi et al,JCO 2005;7.Wu et al,JTO 2007;8.Shigematsu et al,JNCI 2005;,*腺癌患者中的百分比,EGFR突变发生率：回顾性数据(N=2880),亚裔,非亚裔,男性,女性,非吸烟者,吸烟者,腺癌,非腺癌,种族,性别,吸烟史,组织学,Mitsudomi et al.,Cancer science 2007,通过患者选择优化疗效,第四章：灾
4、难,III期安慰剂对照的 ISEL试验设计,28个国家的210个研究中心共入组了1692例患者根据组织学、性别、对CT无法耐受/无效、WHO PS评分及吸烟史进行分层,BSC,最佳支持治疗;CT,化疗;ISEL,易瑞沙在肺癌中的生存评估;WHO PS,世界卫生组织功能状态评分;QoL,生活质量;TTF,至治疗失败时间,Thatcher et al 2005,ISEL：总人群中的生存期,时间(月),生存患者：,1692,1347,877,485,252,104,31,生存率,中位随访：7个月(范围 3-15)；58%死亡,HR，风险比,Thatcher et al 2005,ISEL：根据吸烟史
5、及种族分层的生存期,Cox 回归分析,Thatcher et al 2005;Chang et al 2006,第五章：迁徙,亚洲首项重要的前瞻性随机肺癌研究,一线治疗对照标准化疗在包括中国、日本在内的主要国家注册生物标志物转化研究有限的时间“合理的预算”,烟草暴露与EGFR突变：量化评估,Pham et al JCO 24:1700,2006,IPASS,*从未吸烟者,一生吸烟100 支;曾少量吸烟者,戒烟 15年及吸烟 10包年;#最多6个周期 接受吉非替尼治疗的患者出现疾病进展后给予卡铂/紫杉醇 PS,功能状态;EGFR,表皮生长因子受体,Mok et al NEJM 361:947 2
6、009,第六章：复活,18个月内87个研究中心共入组1217例患者,方案偏差：吉非替尼组2%化疗组4.6%,总人群：无进展生存期,含共变量的主要Cox分析HR 1提示吉非替尼致疾病进展的风险更低,Mok et al NEJM 361:947 2009,EGFR突变阳性与阴性患者的客观缓解率,吉非替尼 卡铂/紫杉醇EGFR M+优势比(95%CI)=2.75(1.65,4.60),p=0.0001 EGFR M-优势比(95%CI)=0.04(0.01,0.27),p=0.0013,总缓解率(%),(n=132),(n=129),(n=91),(n=85),优势比1提示吉非替尼使疾病缓解的机会更
7、大,71.2%,47.3%,1.1%,23.5%,突变阴性患者,突变阳性患者,Mok et al NEJM 361:947 2009,IPASS：EGFR突变与无进展生存期,ITT人群含共变量的Cox分析,通过亚组进行治疗的交互检验,p0.0001,HR(95%CI)=0.48(0.36,0.64)p0.0001吉非替尼组事件数,97(73.5%)C/P组事件数,111(86.0%),Mok et al NEJM 361:947 2009,接受一线EGFR TKI治疗的EGFR突变患者的随机研究,Mok et al NEJM 2009,Lee et al WCLC 2009,Mitsudomi
8、 et al Lancet Oncology 2010,Maemondo NEJM 2010,Zhou et al ESMO 2010,第7章：生物标志物,IPASS：生物标志物研究,根据EGFR突变型分层的无进展生存期(ITT人群),时间从随机分组起计算(月),含共变量的回顾性Cox分析由于患者数少未计算P值,肿瘤客观缓解(RECIST)：外显子19缺失突变(ITT人群),回顾性分析优势比1提示吉非替尼使疾病缓解的机会更大优势比及CI均由共变量logistic 回归计算得出,优势比(95%CI)=7.231(3.194,16.370),总缓解率(%),肿瘤客观缓解(RECIST)：L858R
9、(ITT人群),Post-hoc分析优势比及CI均由共变量logistic回归计算得出,总缓解率(%),IPASS：FISH vs EGFR突变,Fukuoka et al ASCO 2009,高EGFR基因拷贝数与低EGFR基因拷贝数患者的无进展生存期,根据EGFR基因拷贝数进行治疗交互检验,p=0.0437,HR(95%CI)=0.66(0.50,0.88)p=0.0050吉非替尼组事件数,98(79.0%)C/P组事件数,104(83.2%),124,53,20,5,1,0,125,32,5,1,1,0,87,95,吉非替尼,C/P,无进展生存:,81,17,10,6,2,0,76,18
10、,3,1,0,0,34,58,月,月,含共变量的Cox分析；HR 1提示吉非替尼致疾病进展的风险更低；ITT人群,根据高EGFR基因拷贝数患者突变状态分层的无进展生存期,高EGFR基因拷贝数，突变阳性,高EGFR基因拷贝数，突变阴性,HR(95%CI)=0.48(0.34,0.67)吉非替尼组事件数,70(72.9%)C/P组事件数,79(84.0%),吉非替尼(n=96)卡铂/紫杉醇(n=94),含共变量的Cox分析；HR 1提示吉非替尼致疾病进展的风险更低；针对ITT人群的回顾性分析,根据FISH及突变状态的PFS结果,HR1指吉非替尼更佳,我们杀了FISH,第8章：生存期,IPASS:2
11、010更新的OS分析(ITT),生存患者:,Yang et al ESMO 2010,含共变量的主要Cox分析风险比 1提示吉非替尼致死风险更低多重检验未作正式调整,IPASS:根据EGFR突变状态分层的2010 OS(ITT),EGFR突变+,00,随机分组后时间（月）,生存率,吉非替尼(n=132)卡铂/紫杉醇(n=129)HR(95%CI)1.00(0.76,1.33);p=0.990 事件数 G 104(79%)C/P 95(74%)中位 OS G 21.6 个月 C/P 21.9个月,根据亚组进行治疗的交互检验 p=0.480,含共变量的Cox 分析；风险比 1 提示吉非替尼致死风险
12、更低多重检验未作正式调整,JP0056(NEJ 002)：吉非替尼对比双药化疗作为一线治疗的III期研究,意向治疗人群,Maemondo NEJM 2010,一线EGFR TKI在EGFR突变患者中的总结,Mok et al NEJM 2009,Lee et al WCLC 2009,Mitsudomi et al Lancet Oncology 2010,Maemondo NEJM 2010,C/P,吉非替尼20例患者继续治疗中#,78%,突变+(N=261),突变-(N=176),突变状态 未知(N=780),Maemondo et al NEJM 2010C/P组中94.6%的患者接受吉
13、非替尼治疗RR 58.8%,IPASS:2010 治疗结束后后续治疗的对比,#%不包括吉非替尼组中20例继续接受随机治疗的患者(3 M+,1 M-,16 M未知)*患者在研究期间也可接受过其它化疗和/或EGFR TKI治疗 放疗、手术、内科支持及其它治疗除外；*分类不互相排斥,交叉入组解释相似的生存期,EGFR突变患者的治疗顺序,第8章：作用,EU 2009年批准用于EGFR TK突变的局部晚期或转移性NSCLC患者的治疗,吉非替尼现已在全世界60多个国家批准上市,引用,09年10月至 10年12月引用279次(每个工作日引用1 次),总结,IPASS建立了吉非替尼作为一线治疗在EGFR突变患者中的地位EGFR突变是EGFR TKI最具预测性的生物标志物关键问题是EGFR突变状态，而不是种族,IPASS的故事是一个关于友谊与合作的故事,我们一起改变了肺癌的治疗,
