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1、骨代谢生化标志物临床应用指南（第一版修改稿）中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会前言骨代谢生化标志物是从血液、尿液中可检测出的骨代谢产物及骨骼调控的相关激素，可反应骨代谢状态，对代谢性骨病的诊断、治疗以及疗效评价等具有明确的指导作用。随着临床研究的深入和检测方法的进步，骨代谢生化标志物的临床应用日益广泛。然而在实际应用中，对如何选择合适的标志物、实验室检测方法标化、参考值制定、临床意义解读等，还存在较大差别，亟需规范。因此，中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会制定本指南，现予以公布。骨骼是具有代谢活跃的器官，与全身其他器官系统一样，具有生长发育、衰老、病损等生命现象。在这些过程中，骨骼将会受到多种
2、调控激素或疾病因素的影响，呈现出骨骼代谢改变，从而导致骨骼形态、结构等物理学变化，在临床上表现出各种状态下的不同特征。骨组织、细胞在代谢过程中存在许多代谢产物，这些代谢产物将会在骨组织局部、体液中呈不同浓度的分布，它们不但影响骨组织的塑建与重建，也会对骨骼的各种调控激素进行反馈调节，以此维持骨代谢平衡。目前，临床上可以通过检测血液、尿液中骨代谢产物及骨骼调控激素等多种生化标志，来推断骨骼的各种代谢状态。这些可被检测的各种生化标志物，统称为骨代谢生化标志物以及骨代谢标志物。骨代谢标志物可大致分类为以下三类：一般生化标志物、骨代谢调控激素和骨转换标志物（Bone turnover markers
3、BTMs）。一般生化标志物主要指血、尿钙磷镁等；骨代谢调控激素主要包括维生素D及其代谢产物、甲状旁腺素和成纤维生长因子23（Fiberblast growth factor 23，FGF23，又可称为排磷因子和排磷素）等；BTMs则是指在血、尿中检测出的反应骨细胞活动和骨基质代谢的生化产物，通常分为骨形成标志物和骨吸收标志物两类，前者代表骨细胞活动及骨形成状态，后者代表破骨细胞活动及骨吸收状态。本指南依据国内外已发表的研究，通过对证据进行质量分级给出推荐，用以指导骨代谢指标的检测、结果解读以及在代谢性骨病诊治中的应用。证据质量分级及推荐的评价标准采用美国预防医学工作组（U.S. Prevent
4、ive Services Task Force）推荐的方法，具体如下：级证据：自至少一个设计良好的随机对照临床试验中获得的证据；-1级证据：自设计良好的非随机对照试验中获得的证据；-2级证据：来自设计良好的队列研究或病例对照研究（最好是多中心研究）的证据；-3级证据：自多个带有或不带有干预的时间序列研究得出的证据。非对照试验得出的差异极为明显的结果有时也可作为这一等级的证据；级证据：来自临床经验、描述性研究和专家委员会报告的权威意见。A级推荐：良好的科学证据提示该医疗行为带来的获益实质性地压倒其潜在的风险。临床医生应当对适用的患者讨论该医疗行为；B级推荐：至少是尚可的证据提示该医疗行为带来的获
5、益超过其潜在的风险。临床医生应对适用的患者讨论该医疗行为；C级推荐：至少是尚可的科学证据提示该医疗行为能提供益处，但获益与风险十分接近，无法进行一般性推荐。临床医生不需要提供此医疗行为，除非存在某些个体性考虑；D级推荐：至少是尚可的科学证据提示该医疗行为潜在风险超过潜在获益；临床医生不应该向无症状的患者常规实施该医疗行为；E级推荐：该医疗行为缺少科学证据，或证据质量低下，或相互冲突，例如风险与获益无法衡量和评估。临床医生应当帮助患者理解该医疗行为存在的不确定性。 骨转换标志物（一）骨转换标志物的分类和来源BTMs分为骨形成标志物和骨吸收标志物两大类。骨形成标志物即在骨形成中由活化的成骨细胞表达
6、或释放的、能从不同角度反映成骨细胞功能的直接或间接产物。成骨细胞中有大量的I型前胶原，骨形成时I型前胶原被分泌到细胞外，随即裂解为I型前胶原N端肽（N-terminal propeptide of type 1 collagen，PINP）、I型前胶原C端肽（C-terminal propeptide of type 1 collagen，PICP）和I型胶原三个片段。I型胶原将被组装在类骨质中，无机矿物质（钙和磷）沉积于其中即形成羟基磷灰石（即类骨质的矿化）。后两者则作为代谢产物进入到血液、尿液中，它们就是临床上所检测的反映骨形成的生化标志物（1）。骨特异性碱性磷酸酶（Bone-specif
7、ic alkaline phosphatase，bALP）由成骨细胞分泌，是将单磷酸酯水解成无机磷的细胞外酶，在矿化过程中不仅在局部增加无机磷的浓度，还可破坏抑制矿化结晶的焦磷酸盐，或起到钙结合蛋白或Ca2+-ATPase的作用（2）。骨碱性磷酸酶是总碱性磷酸酶的重要部分，在肝功能正常的个体的血液中来源于肝脏和骨骼的碱性磷酸酶各占总碱性磷酸酶的一半。当骨碱性磷酸酶升高时，总碱性磷酸酶也相应升高，故总碱性磷酸酶也可部分反映骨形成的状态。骨钙素（0steocalcin，OC）是骨基质中含量最丰富的非胶原蛋白，相对于bALP和I型原胶原，它是骨形成过程中产生较晚的标志物，在成骨细胞合成类骨质时释放到
8、细胞外骨基质，其中一小部分进入到循环中，作用尚不清楚，可能与影响类骨质矿化并在骨重建过程中起反馈作用有关（3）。破骨细胞骨吸收时0C也会增高，因此有学者认为OC不只是反映骨形成的指标，0C为代表骨转化水平的综合指标。骨钙素的大N端片段（N-Mid OC，1-43氨基酸）比OC全片段更稳定，检测敏感性和重复性更佳。骨吸收标志物即在骨吸收过程中有破骨细胞分泌的或是被吸收的骨组织代谢产物。在骨组织中，I型原胶原两端的非螺旋氨基端肽区（type I collagen cross-linked N-telopeptide，NTX）或羟基端肽区（Type I collagen cross-linked C
9、-telopeptide，CTX）通过吡啶啉（Pyridinoline，Pry）或脱氧吡啶啉（Deoxypyridinoline，D-Pry）将相邻两个I型原胶原分子相连，而羟脯氨酸（Hydroxyproline，HOP）在胶原分子内部通过氢键起稳定胶原纤维的作用。当I型胶原在赖氨酰氧化酶作用下降解后，即释放出HOP、Pry、D-Pry、NTX和CTX，因此这五个标志物反映了骨吸收过程中的胶原降解。尿HOP只要10%来至于骨I型胶原降解，特异性差，而Pry、D-Pry在尿液中相对更稳定（4）。常用的CTX有-CTX和-CTX两种，其中-CTX是-CTX的异构体，两者均含有I型胶原分子间交联物的
10、重要区段和近似交联物的残基，其结构可保护其不受肾脏降解，稳定性较好（5）。抗洒石酸酸性磷酸酶-5b（Tartrate-resistant acid phosphatase 5b，TRAP-5b）是由破骨细胞产生的非胶原蛋白质。破骨细胞将降解的胶原代谢产物吞入细胞中，并和含有TRAP-5b的细胞囊泡相融合，在囊泡中胶原代谢产物被TRAP-5产生的氧化应激产物所破坏并和TRAP-5b一起从基底外侧的细胞膜分泌到细胞外，因此循环中检测出的TRAP-5b与骨吸收呈正相关（6，7）。BTMs在不同年龄段及各种代谢性骨病时，及时反映全身骨骼代谢掉的状态和动态变化。一般认为，他们是反映骨质量变化的重要内容。
11、骨转换标志物的临床检测BTMs的变异性可分为分析前变异和分析变异两类。分析变异主要有实验室进行质控，而临床医师在决定检查和结果解读时需要充分考虑分析前变异（II-3，A）。影响分析前变异的因素分为不可控和可控因素两类（8）。(1) 年龄：儿童和青少年比成年人BTMs水平高，最高值出现在出生后到1岁及青春期中期。成年后随着年龄增加BTM逐渐下降。女性绝经后10年再次上升（9）。(2) 绝经状态：BTM在最后一次月经数月后升高，随着绝经年限的增加逐渐下降（10）；(3) 性别：老年女性BTMs高于老年男性（11）；(4) 骨折：BTMs在骨折后升高，高峰期为2周12周，可持续达52周（12）；(5
12、) 妊娠与哺乳：孕期特别是孕晚期和哺乳期BTMs均明显增高（13）；(6) 药物：降低BTMs的有：糖皮质激素、噻嗪类利尿剂、肝素、抗骨吸收药物如二膦酸盐。升高BTMs的有口服避孕药（35岁以上女性会使BTM降低、35岁以下女性无明显影响）、芳香化酶抑制剂、抗惊厥药物和促骨形成药物如重组人甲状旁腺素（14）。(7) 疾病：如甲状腺机能亢进、糖尿病和肝脏疾病等，BTMs通常升高；肾功能不全（CKD3期以上），因肾脏排泄障碍可引起OC、PYD、DPD、NTX、CTX血浓度增加，而bALP、PINP和TRAP-5b则不受影响（8）。(8) 卧床、制动或失重：以骨吸收标志物上升为主（15）。(9) 分
13、泌的生理节律：骨吸收标志物如OC，峰值出现在后半夜，谷值出现在下午或傍晚（16）；(10) 是否空腹状态：进食会降低某些BTMs，特别是骨吸收标志物所受影响最大（14）。(11) 运动：不同运动类型、强度等均可对BTMs产生影响（17）。在以上因素中，生理节律、年龄、性别和绝经状态是最重要的影响因素，因此建议收集过夜空腹状态下的血液和尿液标本，有助于减少分析前变异（II-3，A）。虽然血液和尿液标本均可用于BTMs检测，为减少个体内变异，应尽量选择血液作为标本（II-3，A）。通常血液标本用于检测OC、bALP、TRAP-5b、PINP、PICP等。尿液标本用于检测PYD、DPD（18）。血清
14、和尿液标本均可用于测定NTX和CTX。用尿液标本检测BTMs通常需要用肌酐（Cr）来校正，以BTMs/Cr表示。参考范围建议各实验室参照35岁45岁绝经前健康女性的BTMs建立本室的成人参考范围（19）（III，A）。注意建立参考范围时需受试者的维生素D状态正常，且应避免疾病和药物的影响。不同实验室的结果比较需谨慎（20）。结果解读在诊断疾病时，如BTMs超过参考范围上限的1.5倍（21）（III，），可认为骨转换率明显加快，常见于新发骨折、甲状旁腺功能亢进、多发性骨髓瘤或骨软化等疾病。推荐指标在疾病诊断和治疗过程中，至少选择一个骨形成标志物和一个骨吸收标志物，在疾病随访、疗效监测时应检测同样
15、的BTMs。目前国际上多推荐PINP为首选骨形成标志物，-CTX为首选骨吸收标志物（I，A）。PINP其特异性好，受生理节律的影响很小，在室温下稳定，且其循环浓度不受饮食和肾功能的影响。CTX特异性较好，但受肾脏功能、肝脏功能、进食和生理节律影响较大。众多研究表明这两者是反映抗骨质酥松药物疗效的优秀指标，且已经积累了丰富的骨折风险预测的数据（22，23）。其他的BTMs也可为临床提供更多的参考信息。（二） 骨代谢调控激素 （一） 维生素D维生素D是调节钙磷代谢的重要激素。其生理作用主要包括：1、促进小肠对钙磷的吸收；2、促进肾小管钙磷重吸收；3、促进骨钙动员到循环中。除了调节钙磷代谢之外，维生
16、素D还对免疫系统、神经系统等有重要的作用（24）。维生素D在体内的代谢产物超过40种，但是绝大多数在循环中的半衰期都很短。25羟维生素D（25(OH)D）在血液中与维生素D结合蛋白结合，半衰期长达21天，是维生素D在体内的主要存储形式，其检验不受进食和生理节律等影响。1,25（OH）2D是25（OH）D经1羟化酶羟化后的产物，是体内最具有生理活性的维生素D代谢产物，半衰期为4小时6小时，它在血中浓度仅25（OH）D的千分之一。临床上推荐检测25（OH）D来反映人体维生素D的营养状态（3，A），1,25（OH）2D在极少数情况下具有鉴别意义，但不作为维生素D营养状态指标。高效液相法是测定25(O
17、H)D浓度的金标准，但由于该法耗时费力，不利于广泛使用，因此目前最常用的25（OH）D检测方法是免疫测定法，其次是液相质谱法。最常用的1,25（OH）2D检测方法是放射免疫测定法。值得注意的是，虽然血清中的1,25（OH）2D较为稳定，由于其浓度太低，测定方法难以标准化，易受外源性活性维生素D的影响，检测难度和误差远大于25(OH)D。国际骨质疏松基金会建议：血清25(OH)D水平低于20ng/ml为维生素D缺乏，2030ng/ml为为维生素D不足，老年人25(BOH)D水平高于30ng/ml可降低跌倒和骨折风险（2，B）。我国部分地区的维生素D缺乏患病率可达39.952.3%（2528）.但
18、需注意维生素D的水平易受季节、日照等因素影响（29）。（二）甲状旁腺素甲状旁腺素是由甲状旁腺主细胞合成和分泌的、含有84个氨基酸残基的直链多肽。甲状旁腺素的主要生理功能包括：1、在肾脏增加尿钙重吸收、抑制尿磷重吸收并调节维生素D在肾脏的活化和代谢。2、既刺激骨形成也刺激骨吸收，但刺激骨吸收占主导地位。（30）循环中活性PTH浓度较低，半衰期仅2分钟，而血液中大量的无活性PTH片段或是PTH原等物质干扰PTH的测定。血清PTH检测主要采用放射免疫法，已经经历了三代方法。第一代方法检测的是PTH的C端片段，第二代方法同时检测N端和C端片段，进一步减少无活性片段的干扰，但无法区分其中具有与完整PTH
19、相反生物活性的784片段；第三代即可检测具有生物活性的完整的184氨基酸全片段分子，即完整的有生物活性的PTH（iPTH），可以排除784片段的影响，但无法排除N端片段的干扰，在某些肿瘤分泌N端片段时，可造成误差（31）。PTH易受生理节律和进餐状态的影响，推荐在过夜空腹状态下检测（3，A）。建议的参考值范围是2.08.6pmol/L（32）。（三）成纤维生长因子23FGF23是一种由骨细胞分泌的重要磷调节激素，通过与KlothoFGF受体复合物结合，可减少近端肾小管对磷的重吸收，增加尿磷排泄。FGF23还可抑制1,25(OH)2D的合成并增加其代谢，从而减少肠道磷的吸收（33）。目前可采用酶
20、联免疫测定法及自动化学发光法检测血清中的FGF23浓度（34）。有限的数据建议将25pg/ml作为异常的切点（35），还需要更大样本的研究进行论证。三、其他骨代谢指标（一）血钙血钙又分为血清总钙和离子钙，是反映钙磷稳态的最基本指标。血液中总钙的约50%与白蛋白及球蛋白相结合，其余未结合的钙是具有生物活性的离子钙，受到钙调节激素的严密控制。根据试剂盒的不同各实验室的血清总钙的参考值有一定的差异，成年人约2.132.55mmol/L。离子钙较总钙更能敏感的反应骨代谢状态，可估算为血清总钙的一半，也可用离子钙测定仪检测。从临床表现怀疑有血钙降低的患者，应该同时检测血清钙和血清白蛋白，并排除血液稀释及
21、其他误差对血钙的影响（，A）。血清总钙的校正公式为：总血钙修正值（mmol/L）=总血钙测量值（mmol/L）+0.0240-血中白蛋白浓度（g/L）。相反，血液浓缩时由于白蛋白浓度升高，血清总钙水平也会相应提高。（二）血磷血清中的无机磷12%与蛋白结合，绝大多数都是以H2PO4-或HPO42-的离子状态存在，成年人参考范围是0.87-1.45mmol/L。血磷受饮食的影响较大。引起血磷升高的原因有：肾滤过磷障碍、维生素D中毒、甲状旁腺功能减退等。引起血磷降低的原因有：维生素D缺乏、高胰岛素血症、甲旁亢、肢端肥大症或巨人症等。血清磷降低通常是骨软化、维生素D缺乏、甲旁亢的表现。但是在餐后或静脉
22、输注葡萄糖水后发生的低磷血症与磷往细胞内转移有关。（三）尿钙常用的尿钙表示方法有：1、24小时尿钙排出量；2、尿钙/尿肌酐比值；3、空腹2小时尿钙；4、每公斤体重的24小时尿钙排出量等。一般认为每24小时尿钙排出量大于7.5mmol为高尿钙，而地尿钙则尚无工认的测定值。有研究认为5岁以上儿童和成人的尿钙/尿肌酐比值参考范围是0.044-0.12mg/mg。在饮食基本不变的情况下，24小时尿钙检测较为稳定。引起尿钙增加的因素有：1、PTH、糖皮质激素、生长激素、甲状腺激素等激素；2、制动；3、酸中毒；4、甲旁亢、肿瘤骨转移或恶性骨肿瘤、结节病、甲亢、肾小管酸中毒、库欣综合征等疾病；5、该剂的摄入
23、。引起尿钙减少的因素有：1、维生素D缺乏；2、碱中毒；3、佝偻病、骨软化症等疾病。（四） 尿磷常用的尿磷表示方法有四种：1、24小时尿磷排出量；2、尿磷/尿肌酐比值；3、空腹2小时尿磷；4、每公斤体重24小时尿磷排出量。尿磷排泄取决于很多因素，例如来自肠道和骨骼和软组织的磷的量，肾小球滤过率和肾小管磷的重吸收量。根据血磷判断尿磷排泄的情况，血磷低时尿磷排泄不降低，即可判断为尿磷排泄增加。由于饮食摄入量和肾小球滤过率、肾小管重吸收率对尿磷影响很大，临床上评估尿磷排泄最好采用肾磷阈（Tmp/GFR）。其定义为肾小管磷重吸收率不再随着血磷浓度增加而增加的最低血磷浓度。肾磷阈的测定需要知道以下指标：血
24、磷、磷与肌酐清除率之比。其中磷与肌酐清除率之比（CPO4/Ccreat）=（尿磷*血肌酐）/（血磷*尿肌酐）。其中血、尿磷及肌酐测定为空腹2小时法（早晨空腹状态下排空膀胱，饮蒸馏水200-400ml，留两小时尿）。通过血磷与CPO4/Ccreat两点连线在下图右侧纵坐标可得到肾磷域值（参考范围1.0-1.64mmol/L）。当血磷低与肾磷域时滤过的磷大部分被重吸收；而血磷高于肾磷域时，则大部分被排除。因此在低血磷时肾磷域增高意味着肾脏排磷异常增加，如PTH或FGF23增高、范可尼综合征、低磷骨软化等。标准化肾磷域表四、骨质疏松症诊治过程中骨代谢标志物的临床应用骨质疏松症是一种中老年人最常见的骨
25、骼疾病，其特征是骨强度下降、骨折风险增加。骨质疏松症的诊断采用世界卫生组织推荐的基于双能X线吸收法（DXA）测定骨矿密度（BMD）的标准，及BMD值低于同性别、同种族正常成人骨峰值2.5个标准差为骨质疏松症。然而，骨强度主要由BMD和骨质量两个方面决定，BMD仅反映了骨强度的一部分，其有意义的变化至少需要半年以上才能有DXA骨密度仪检测出来。同时，BMD本身不能为骨质疏松症的鉴别诊断提供更多的临床信息，在判断骨转换率、选择干预措施、疗效监测和依从性等方面，BMD也无法充分满足临床要求。骨代谢生化标志物则可从一定程度上弥补BMD在骨质疏松诊治过程中的不足。（一） BTMs近年来，在多数国家及地区
26、的骨质疏松症诊治指南中（36），BTMs与骨质疏松性骨折的关系得到普遍肯定，同时，他们还被推荐位骨质疏松症鉴别诊断、抗骨质疏松药物疗效监测和反映患者服药依从性的可靠指标。BTMs在骨质疏松诊断分型的鉴别诊断中应用BTMs不能用于骨质疏松的诊断（37）（-2，C），但可反映骨代谢状况。绝经后女性的BTMs均值高于绝经前，一般在绝经后10年内升高，但随着绝经年限的增加逐渐下降。绝经后的骨质疏松症患者的BTMs可在参考范围内或上限左右，如果明显升高（超过参考值上限1.5倍），则应该搜寻继发性骨质疏松或其他代谢性骨病的可能（-2，A）。BTMs在骨折预测中的应用绝经后骨质疏松症是由于雌性激素缺乏，使骨
27、重建率增加、骨吸收大于骨形成，从而导致骨流失，这种状态可在绝经后存在十年以上。骨丢失可导致BMD下降以及骨骼微细结构的破坏，在BMD降低的基础上进一步降低骨强度，增加骨折风险（38-41）。因此，骨转换标志物水平的升高从理论上可预测骨折风险。众多研究提示，BTMs与骨折风险显著相关，在骨折风险预测中有一定价值。比如，在BMD降低的人群中，BTMs升高会额外增加骨折风险（38）；而BTMs在绝经前女性平均水平一下的个体，其骨折风险显著降低。BTMs与BMD结合可更好的预测骨折风险。瑞典的EPIDOS研究表明，绝经后女性10年骨折风险从高到低依次为：CTX升高+脆性骨折史CTX升高+BMD的T值低
28、于-2.5BMD的T值低于-2.5+脆性骨折史的女性CTX升高或有脆性骨折史BMD的T值低于-2.5（42）。我国研究显示高BTMs水平的绝经后女性骨密度低于正常或低BTMs水平的女性（43），而中国男性的BTMs与BMD也呈负相关（44），说明BTMs在反映和预测中国人骨丢失有一定的作用，但是我国尚无BTMs与骨折风险相关的研究。骨折风险评估是骨质疏松诊疗中的关键部分，但是在有关BTMs与骨折关系的研究中，由于所涉及的BTMs指标种类繁多、统计方法不完全一致、不同混杂因素等原因，研究结论有争议，限制了BTMs在骨折风险预测的应用（I,C）。BTMs在选择骨质疏松治疗方案中的应用目前抗骨质疏松
29、药物主要分为抑制骨吸收和促进骨形成两类。前者包括二磷酸盐、选择性雌激素受体调节剂、雌激素、降钙素等，后者以重组人甲状旁腺素为代表，但是，目前的研究结果并不一致。比如大部分的研究认为基线BTMs较高的患者使用二磷酸盐后BMD增加更明显（45），但也有研究认为基线BTMs与BMD的变化无关（46）。现有的临床研究方法得出不同BTMs水平的受试者更适合哪类药物的结论（47，,48），所以，临床上药物方案的选择需要综合考虑BTMs、BMD、脆性骨折史、骨折风险、是否有禁忌症、依从性以及患者社会经济背景等多种因素（I、C）。BTMs在骨质疏松症疗效监测中的应用抑制骨吸收药物和促进骨形成药物对BTMs有不
30、同的影响。使用抑制骨吸收药物后，骨吸收标志物先下降，之后骨形成标志物下降。使用促骨形成药物后，骨形成标志物先上升，然后才是骨吸收标志物上升。药物导致的BTMs改变还与剂量和给药途径有关。剂量越大，BTMs变化程度越大；静脉给药后比口服变化更快（49）。口服二磷酸盐患者的sCTX在 36月后抑制达到平台，而静脉注射二磷酸盐的患者在1月后就降至最低（50）。使用特力帕肽的患者1月后PINP已经明显升高，而NTX要6月后才明显升高（47）。有研究表明同样药物使用后，BTMs的变化幅度排序如下：sCTXuNTXTRAP5b，sPINPBALP（47,5153）。sCTX和PINP在临床研究中显示出对药
31、物治疗的良好反应以及较小的个体内变异（54,55），被IOF推荐位监测骨质疏松症患者的疗效和依从性的首选（I,A）。名称LSCOC30-40%骨形成标志物PINP30-40%BALP20%骨吸收标志物sCTX40-50%TRAP5b20%在骨质疏松症治疗过程中，BTMs的改变不仅先于BMD,而且还意味着独立于BMD以外的骨质量改善，因此可部分解释BMD以外的骨折风险下降（56,57）。使用BTMs进行疗效监测的前提是在用药前提获得BTMs基线水平（多数需要空腹采血），随访时以同样的方法复查，以便最大程度地减少个体内的生物变异度。复查BTMs的时机，可选择在使用抑制骨吸收药物的3个月左右，或使用
32、促进骨形成药物的3个月内，与基线值相比可初步确定患者的骨转换率是否达到了预期的变化趋势（上升或下降）（I,A）。在计算治疗前后BTMs变化率的时候，要注意结合检测指标的最小有意义变化值（LSC）来进行判断（58）。依从性对于抗骨质疏松药物的效果有很大的影响（59）。如果患者依从性欠佳，BTMs的变化幅度往往不能达到预期值。在治疗过程中监测BTMs,一方面可早期发现不依从治疗的患者，另一方面也可通过疗效鼓励患者坚持治疗。如果在初次启动抗骨质疏松治疗后的数月内，BTMs没有出现预期的改变，也不能轻易否定目前的治疗方案，应该注意评估患者的自觉症状、依从性、诊断及用药方法是否恰当、检验误差、治疗期间是
33、否骨折等多方面的因素，对疗效做出综合判断（60,61）。骨折后BTMs的变化椎体骨折、股骨颈骨折和转子间骨折后患者的骨形成标志物如BALP逐渐上升，2-3周时达到峰值，其后下降到骨折前水平，而NTX、DPD、CTX等骨吸收标志物也是上升到2-3周时达峰值，其后略有下降，但直到骨折8周后仍保持高于骨折前的水平。现有的研究证实抑制骨吸收的药物并不影响骨折愈合，而促进骨形成的药物如特立帕肽可促进骨折愈合，但BTMs在骨折后的随访和预后中的应用价值尚不明确。（二） 骨代谢调控激素和钙磷等一般生化指标 原发性骨质疏松症患者的骨代谢调节激素和血钙磷、尿钙磷通常没有明显的改变。但对于户外活动较少的中老年人而
34、言，维生素D不足或缺乏十分常见。由于维生素D不足而出现的相应生化改变如血钙偏低、PTH反应性上升等时有所见，但其程度轻微，多易于纠正。但PTH异常升高，需排除继发性甲旁亢。（一） 其它常见代谢性骨病的骨代谢指标变化维生素D缺乏性佝偻病和骨软骨症：本类疾病以骨疼、骨骼畸形、活动能力下降等为主要临床特点，其不同的临床表现与疾病发生的年龄、程度、病因等有关。骨吸收标志物和骨形成标志物均升高，但通常表现为骨形成标志物特别是BALP的改变最为显著，在肝功能正常的情况下血清总ALP亦升高。PTH有继发性升高。骨软化症患者的尿钙水平通常降低。维生素D缺乏时，1,25(OH)2D不一定降低。原发性甲状旁腺功能
35、亢进症：该病主要表现为口干、多饮、恶心、多尿、泌尿系多发结石、骨痛与骨折等，因PTH不恰当分泌增高（甲状旁腺腺瘤或增生）引起，BTMs均升高，25(OH)D水平往往降低，而1,25(OH)2D可正常或升高；血钙高，血磷降低，尿钙、尿磷升高。肿瘤骨转移或骨肿瘤：实体肿瘤转移至导致骨破坏，通常使骨吸收和骨形成标志物均升高，以骨吸收标志物为主，往往可伴有高血钙和高尿钙，但前列腺癌的骨转移则通常以成骨为主。某些骨外恶性肿瘤可通过分泌PTHrP、1,25(OH)2D或其他细胞因子，导致骨吸收明显增加、血钙升高，此时BTMs通常升高。骨骼本身的肿瘤，如多发性骨髓瘤，BTMs的改变在病程的不同阶段有很大的差
36、异，骨破坏的早期可升高，但疾病后期随着“骨耗竭”程度逐渐加重，BTMs可逐渐降至正常或低水平。前列腺癌、肺癌、胃癌和近半数的乳癌骨转移常表现为成骨型，骨形成标志物升高明显。分泌FGF23的肿瘤可引起骨软化，其骨代谢标志物的变化类似于骨软化，即低钙、低磷、PTH升高，但维生素D水平可不低。变化性骨炎：黄种人罕见。患者通常在成年后发生骨骼畸形，可伴骨痛。局部的骨转移异常，BTMs的变化与病变范围和活动程度有关，骨吸收和骨形成标志物均可增高，但血钙磷、尿钙磷基本正常。骨纤维结构不良重要表现为纤维组织发育不良，骨原细胞不能成熟为前成骨细胞，因此骨形成标志物如骨钙素可降低。成骨不全，骨硬化症骨代谢指标多
37、正常。结论本指南对骨代谢生化标志物在代谢性骨病诊治中的运用做出了明确的推荐。然而，因中国人的数据相对不足，各标志物本身存在较大的个体变异以及检测时无法完全避免的误差，在临床中实践本指南时应高度考虑患者的个体差异，即本指南的意见不应凌驾于医生基于患者综合情况的判断。另外，号召国内研究者对中国人骨代谢生化标志物做进一步的研究，特别在BTMs预测骨折风险、筛选抗骨质疏松药物和判断治疗反应等方面，为未来本指南的修订提供更好的证据，利于骨代谢生化标志物在我国的推广及正确应用。骨病名称骨形成标志物骨吸收标志物PTH25(OH)D1,25(OH)2D血钙血磷甲状旁腺功能亢进N或肾性骨病（高转运型）N或N或肾性骨病（低转运型）N或N或N或N或骨肿瘤或肿瘤骨转移NN或N或N或佝偻病或骨软化或N或或N或N或维生素D缺乏N或N或N或或N或N或
