丙型肝炎病毒相关性混合型冷球蛋白血症治疗进展.doc

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1、丙型肝炎病毒相关性混合型冷球蛋白血症治疗进展摘要 混合型冷球蛋白血症是一种慢性免疫复合物介导性疾病，与HCV感染密切相关。混合型冷球蛋白血症是一种累及小或中等大小动静脉血管炎，由抗原、冷球蛋白及补体复合物在血管壁沉积引起。混合型冷球蛋白血症性血管炎主要临床症状包括可触及性紫癜、关节痛及乏力三联征，以及其他病理表现，如肾小球肾炎、周围神经病变、皮肤溃疡等。由于临床表现多样、病情轻重不等，使得HCV相关性混合型冷球蛋白血症的治疗极其困难。目前主要的治疗方法包括抗HCV感染治疗、抑制B细胞克隆性增殖和冷球蛋白产生以及对症治疗等。此外，最恰当的治疗策略的选择必须依据疾病的活动情况及脏器损害严重程度的评

2、估，为此本文做一综述，希望对HCV相关性混合型冷球蛋白血症临床治疗提供参考。关键词 冷球蛋白血症; 丙型肝炎病毒；感染New Progress in The Treatment of Hepatitis C virus-related Mixed CryoglobulinemiaAbstract Mixed cryoglobulinemia is a chronic immune complex-mediated disease ,which is closely associated with hepatitis C virus infection. Mixed cryoglobulinem

3、ia is a vasculitis involving small or middle-sized arteries and veins,which is because of the sedimentation of complexes of antigen,cryoglobulin and complement in the vessel walls. The main clinical symptoms of mixed cryoglobulin vasculitis include the triad of palpable purpura,arthralgias and weakn

4、ess,and other pathological manifestations,such as glomerulonephritis ,peripheral neuropathy,skin ulcers and widespread vasculitis. Because of clinical polymorphism of the syndrome, its difficult to remedy the patients with HCV-ralated mixed cryoglobulinemia . Nowadays, the main treatments include an

5、ti-HCV infection, inhibition of B cell clonal proliferation and cryoglobulin production and improvement of symptoms; furthermore, the most appropriate treatment must be chosen by analysis of activity and severity of organ damage. So that well make a review and intend to provide references to the tre

6、atment of hepatitis C virus-related mixed cryoglobulinemia.Keywords Cryoglobulinmia ; Hepatits C Virus ; Infection 冷球蛋白血症是一种以中-小型血管内循环免疫复合物沉积为特征的系统性血管炎，患者血清中存在低温条件下可逆沉淀的免疫球蛋白（Ig）1。冷球蛋白通常分为三型：型由单一的单克隆Ig组成，可为IgM、IgG、IgA或本琼斯蛋白(Bence Jones prolein)；型由单克隆Ig（IgM或IgG或IgA）和多克隆Ig（主要是IgG）混合组成，其中IgM具有类风湿因子（RF）

7、活性且能与IgG的Fc段结合；型为混合多克隆型，约占总数的50，由多株多克隆的Ig组成IgM-IgG、IgM-IgG-IgA等复合物，均具有RF活性 2。型和型混合型冷球蛋白血症（mixed-cryoglobulinemia，MC）与传染性、免疫性及肿瘤性疾病相关。当混合型冷球蛋白出现并且不伴随明确的基础性疾病时，其产生的相关临床综合征被称为原发性MC3。随着1989年HCV的发现及其血清学检测方法的出现，逐步证实HCV与MC密切相关4-7。1 HCV相关性MC病理生理学有研究发现，MC患者的淋巴细胞浸润的肝内、骨髓及外周血单个核细胞中存在一种具有分泌型IgM-RF的B细胞克隆性增殖8。有研究

8、认为HCV通过其包膜蛋白E2与B细胞上HCV受体CD81相结合，直接激活单克隆性B细胞，从而使B细胞群产生一种单克隆性IgM-RF，这可能是不断暴露在抗原下的B细胞的阳性选择的结果9。在伴有型MC的慢性HCV感染患者中发现的B细胞增殖，已被认为是惰性淋巴细胞增殖性病变，并且这种病变可持续几年甚至数十年，其中仅有少数患者（10%）在长期随诊中发展成恶性淋巴瘤10-11。2 临床特点研究中显示，36%-55%HCV感染者中能检测出MC，而仅有2-3%患者有明显的血管炎表现12。当患者出现明显的临床表现时，定义为“冷球蛋白血症性血管炎”（Cryoglobulinemic Vasculitis，CV）

9、。2.1 皮肤表现 紫癜是MC主要的皮肤表现，损伤范围从直径3 mm到10 mm不等；随着溢出红细胞的裂解和再吸收，病变颜色由最初的鲜红色逐渐变暗至褪色，这些明显提示存在出血及炎性反应。紫癜是体位性、间断性的，通常位于远端肢体，主要由于静脉淤滞、冷球蛋白沉积而引起。慢性腿部溃疡通常出现在外踝部位，是紫癜相对常见的并发症13-14。研究显示，累及小血管的非特异性白细胞破碎性血管炎是“冷球蛋白血症性紫癜”的组织病理改变15。2.2 肾脏损害 有报道称约1/3的HCV相关性MC患者存在肾脏损害13。临床上，冷球蛋白血症性肾小球肾炎范围可以从无症状的血尿、蛋白尿到明显的肾炎（2030%）或肾病（20%

10、）综合征，并且极易进展成慢性肾功能不全，其中肾小球病变主要是型膜增生性肾小球肾炎。尽管需要透析的终末期肾衰极为少见（仅占病例中10%），但由于异常高的HCV感染率和心血管疾病发病率，使得冷球蛋白血症性肾小球肾炎预后较差14,16-17。2.3 周围神经病变 50%-86%的MC患者会出现周围神经病变，并且可能是对称或非对称的感觉或感觉运动神经元病。通常表现为多发性单根神经炎，纯运动神经病比较罕见18。神经病变通常可以由精确的物理诊断检测出，但神经生理的研究在轴突性神经病变的诊断中是必不可少的19。轴突的损伤与冷球蛋白沉积或血管炎闭塞神经滋养管相关，同时抗神经元抗体可能在影响神经组织结构中起辅助

11、作用20。2.4 风湿病表现 关节痛，是MC患者最常见的风湿病症状，通常表现为双侧对称性21。关节炎鲜有报道，其特征为累积中等大小或大关节的轻度非糜烂性单关节炎，或对称性的类似类风湿性的多关节炎。有报道称MC患者中约有30%出现干燥症状（如口干等），但仅有少数达到干燥综合征（Sjgren syndrome）分类标准22。2.5 HCV感染相关性淋巴瘤 Monti等10发现MC可能是HCV感染相关性非霍奇金氏淋巴瘤（non-Hodg kins lymphoma，NHL）发展过程中的一个中间阶段，约90%NHL患者合并MC。这类NHL症状隐匿和（或）临床表现与慢性HCV感染症状相似，易被误诊，约6

12、5%的HCV相关性NHL表现为淋巴结外器官受累（特别是唾液腺和肝脏）23。HCV相关性MC患者在发展至淋巴瘤前可出现持续发热、贫血、淋巴结病等继发症状，这可作为HCV相关性MC性低度恶性B细胞淋巴瘤的一个预测因素，应密切注意。2.6 其他脏器损害 约2/3 HCV相关MC患者出现轻、中度慢性肝炎症状14。对于冷球蛋白血症是否是肝硬化进展中独立的危险因素尚存有争议。有研究显示约20%的冷球蛋白血症患者出现继发于肠系膜血管炎的腹痛及胃肠道出血等症状14。最常见的心血管表现是冠脉的血管炎并发心肌梗死、心包炎以及充血性心衰等24。常见的肺损害通常是无症状性的，但一些患者往往会进展为弥漫性间质性肺纤维化

13、25。3 诊 断迄今，MC诊断尚未标准化。意大利冷球蛋白血症研究组于1989年提出联合血清学与临床、病理学指标的MC分类标准，并于2002年修订（见表1）。CV的实验室检测包括冷球蛋白检测，血清总蛋白和免疫球蛋白定量，补体水平，单克隆丙种球蛋白病的血清学评价，RF活性，病毒标志物（抗-HCV抗体、HCV-RNA、HBV血清学检测、HBV-DNA及其他），血生化及尿液常规等26。需要注意的是冷球蛋白水平、RF活性、或补体C4水平下降与疾病的严重程度仅有较弱的相关性。表1 MC建议性分类标准主要标准 次要标准血清学指标 混合型冷球蛋白 RF+ 补体C4降低 HCV+ HBV+病理学指标 白细胞破碎

14、型血管炎 （肝或骨髓）克隆性B细胞侵润临床表现 紫癜 慢性肝炎 膜性增生性肾小球肾炎 周围神经病变 皮肤溃疡HCV+/HBV+:丙型肝炎或乙型肝炎病毒感染（抗-HCV HCV-RNA;HBV-DNA或HBsAg）； 明确的MC：1）血清混合型冷球蛋白（低水平C4）+紫癜+白细胞破碎性血管炎；2）血清混合型冷球蛋白（低水平C4）+2种次要临床表现+2种次要血清学或病理学表现；4 治疗方法4.1 抗病毒治疗4.1.1聚乙二醇干扰素和利巴韦林（Peg-IFN-/ RBV） 目前慢性HCV感染的标准化治疗方案是Peg-IFN-联合RBV27。IFN兼有抗病毒效应及上调免疫应答功能；RBV，是一种口服核

15、苷类似物，不能抑制HCV复制，但能显著增强IFN抗病毒作用。这种联合用药获得的持续病毒学应答（SVR）率：基因1和4型约为45%52%，基因2和3型高达75%90%。由于小样本的随机对照研究及实验设计、含纳标准、患者特征和治疗方案的异质性，很难对HCV相关性MC患者的抗病毒治疗效果做出评价26。仅管存在这些限制，抗病毒治疗在症状性HCV相关性MC患者中依然有效。并且Peg-IFN-和RBV联合治疗的病毒学应答与其在不伴有冷球蛋白血症的HCV患者中作用并无不同。血清中HCV-RNA清除与循环中冷球蛋白水平的下降，能够使临床症状实现持续缓解。但是IFN治疗可诱导、加剧多种血管炎表现（如肾小球肾炎、

16、神经性病变）以及RBV可能引起严重肾损害，治疗中应谨慎使用28。4.2 发病机制治疗4.2.1糖皮质激素类 由于糖皮质激素类有着抗炎与免疫抑制效应，在出现重度MC表现时，如急性肾炎、运动神经病变、皮肤溃疡及广泛血管炎，初治使用糖皮质激素，采用大剂量口服（如泼尼松0.5-1.5 mg/kg/day）或静脉注射（甲基泼尼松龙，0.5-1.0 g/day，3天后改口服泼尼松1.0/kg/day，2-4日，逐渐减量），疾病急性期很快得到控制29-30。然而，糖皮质激素类可能促进HCV复制，对肝脏疾病存在潜在的不利影响。4.2.2细胞毒药物 细胞毒药物，如环磷酰胺（CTX）、苯丁酸氮芥和硫唑嘌呤等，同糖

17、皮质激素类药物已被用于缓解重度CV 29,31。这类药物能通过抑制B细胞增殖从而阻止冷球蛋白产生。最有效和最常用的细胞毒药物是CTX（口服，2 mg/kg/day）,CTX应当使用数月，直到疾病活动得到有效控制。长期治疗会增加患者药物中毒风险，并可能加重HCV感染促进肝病的恶化。麦考酚酯（Mycophenolate）是一种免疫抑制剂，用于维持免疫抑制治疗，包括抗中性粒细胞细胞质抗体相关性血管炎32。麦考酚酯是麦考酚酸的前体药物，是一种肌苷单磷酸脱氢酶选择性抑制剂，是鸟嘌呤核苷酸从头合成的关键酶，B细胞和T细胞增殖高度依赖此途径。在抑制淋巴细胞增殖及其功能上，麦考酚酯较CTX选择性更好。麦考酚酯

18、（1 g /twice/day）可作为CTX的低毒性替代药物，用于缓解CV。然而，支持此种治疗方法的数据有限33-34。4.2.3血浆置换 对于重度恶化的CV，尤其是冷球蛋白血症性肾小球肾炎，血浆置换可作为有效的辅助治疗手段35、36。通常使用的置换方法是非选择性血浆交换和双重过滤血浆交换。通过治疗清除了循环性冷球蛋白，临床症状得以暂时缓解；然而，其对潜在的冷球蛋白产生毫无作用，因此没有远期疗效。为了阻止血浆置换后冷球蛋白反弹，需要同时使用免疫抑制剂治疗2-6周（如，CTX）。4.2.4利妥昔单抗（RTX） RTX，是一种直接抗B细胞表面CD20抗原的嵌合型单克隆抗体，已被推荐用于HCV相关性

19、MC发病机制治疗。利用其对B细胞的消耗，从而抑制冷球蛋白产生。目前研究显示其治疗指征是：对抗病毒药物或细胞毒药物治疗产生抵抗或不能耐受的CV。在一些重度CV病例中，RTX被成功用作一线干预药物37。RTX标准剂量（375 mg/m2/week，连续使用4周）已被证实在HCV相关性MC治疗中是安全有效的。由于B细胞的消耗和血浆冷球蛋白水平的下降，改善了临床症状。尽管80%的患者会出现发热、寒战、恶心、呕吐、荨麻疹、体位性低血压和支气管痉挛等不良反应，但这些不良反应通常是轻微的，并且仅限于输液过程中。使用RTX治疗后，检测病毒载量增加，但肝功能无异常37。为降低HCV复制，建议联合使用抗病毒药物。

20、Dammacco等38研究显示，与单纯应用Peg-IFN-/RBV抗病毒治疗的患者相比，联合使用RTX治疗的患者出现完全应答率显著增加（54.5% vs 33.3%）。联合使用RTX的Peg-IFN-/RBV抗病毒治疗可有效改善HCV相关性MC。4.2.5其他治疗药物 在一些难治性HCV相关性CV病例中，除传统的免疫抑制疗法外一些其他的治疗性干预措施已有报道,包括具有抑制HCV复制效应的免疫抑制剂，如抗肿瘤坏死因子抗体、环孢素A 等39-40。4.3 对症治疗伴有轻度MC表现的患者，如紫癜与关节炎，可以用低剂量糖皮质激素（泼尼松0.1-0.3 mg/kg/day）进行对症治疗。神经性疼痛的治疗

21、可能包括抗抑郁药（如度洛西汀，60-120 mg/day）和抗惊厥药（如，普瑞巴林，300-600 mg/day）41。当皮质激素及免疫抑制剂都无效或出现渐进性坏疽时，伊洛前列素（Iloprost）可以用于治疗重度坏死性血管炎42。秋水仙素，是一种对痛风性关节炎有相对选择性作用的抗炎药物，已被推荐用于治疗轻中度MC患者。在一组非对照试验中，秋水仙素（1 mg/day，连续使用6-48个月）可以改善临床和实验室指标，特别是冷沉淀比容43。低抗原食疗是减少高抗原性大分子物质摄入的饮食方法，这种方法可改善未成年人MC的临床症状，加快免疫复合物的清除，常用于疾病的起始治疗和轻症患者30。（见表2）表2

22、 HCV相关性CV患者治疗方案治疗策略 治疗目标 治疗方案 一般治疗 减少危险因素 避免在同一位置长久坐、立 避免寒冷 低抗原饮食对症治疗 缓解症状 低剂量糖皮质激素 抗高血压药 抗肾病蛋白尿药（ACE-、ARA） 抗抑郁药或抗惊厥药用于神经性疼痛 Iloprost,用于坏死性血管炎病原治疗 清除HCV Peg-IFN-+RBV 发病机制治疗 抑制B细胞克隆性增殖 免疫抑制剂（CTX、Mycophenolate） RTX减少循环免疫复合物 血浆置换 抑制炎症 大剂量糖皮质激素ACE-：血管紧张素转换酶抑制剂；ARA：血管紧张素受体激动剂。4.4 按照疾病严重程度的治疗策略无论是病原治疗、发病机

23、制治疗还是对症治疗，最恰当的治疗方式的选择，要严格地按照疾病活动的准确评定及脏器损害的严重程度29。在系统的标准化的方法中，应当收集临床的、实验室的及组织病理的特征，作为不同患者分组中研究结果可比性的前提。特异性评分，如伯明翰血管炎活动评分（BVAS）和疾病程度指数（DEI），通常用于抗中性粒细胞细胞质抗体相关性血管炎的临床试验，可能也会发展用于CV，从而为疾病的程度与活动性提供定量分析。基于疾病发展的标准化评估，患者可以按照轻至中度或重度/活动性进行分类治疗。4.4.1 轻-中度疾病 患者伴有紫癜、关节痛、周围感觉神经病变或轻度肾损害（如肾小球肾炎，肾功能稳定、尿沉渣检测正常以及肾活检中轻中

24、度组织学损害）归为轻中度疾病。由于HCV的清除可导致持续的临床改善，此类患者应当联合应用Peg-IFN-和RBV作为一线治疗。到目前为止，对于此类患者的最佳抗病毒治疗方案尚无明确的治疗指南推荐，但采用普通慢性HCV感染者相同的疗法可能是合理的。由于许多患者会出现肾功能降低，抗病毒治疗应当做相应地调整，RBV的剂量应该按照药物的血浆浓度进行调整，目的是使其处于1015 mol/L的稳定水平。如果患者肾小球滤过率50 ml/min/1.73 m2，不建议应用RBV治疗44。RBV诱导的溶血性贫血可以通过补充低剂量铁和促红细胞生成素改善。4.4.2 重度或活动性疾病 伴有显著临床表现的患者中，如重度

25、肾疾病（如肾功能损害的肾炎综合征或尿沉渣检测异常的肾病综合征）、重度运动神经病、皮肤溃疡和广泛血管炎，初治使用糖皮质激素和CTX，以改善急性期症状并减少冷球蛋白产生。血浆置换可以联合口服CTX与泼尼松使用，用以清除冷球蛋白、炎症介质及毒素。RTX可以替代CTX，治疗有严重血管炎表现的MC患者。因为RTX更能选择性控制RF阳性B淋巴细胞克隆产生冷球蛋白，并且避免CTX的不良反应。一旦血管炎急性发作得到控制，使用抗病毒治疗清除HCV感染是最终的治疗目标。目前，一项前瞻性研究将55例单纯抗病毒治疗患者的疗效与38例应用RTX、抗病毒药物序贯治疗患者的疗效进行了比较分析，结果发现RTX、抗病毒药物序贯

26、治疗的患者出现临床症状缓解的时间明显缩短（5.44 vs 8.44.7 月），冷球蛋白清除率显著升高（68.4% vs 43.6%）45。4.4.3 抗病毒治疗不敏感患者的治疗 对于抗病毒治疗禁忌或不能耐受的患者或治疗无应答者，按照临床表现的严重程度，治疗应当个体化。对于仅有轻中度临床症状的患者来说，对症治疗方法（如中低剂量糖皮质激素等）已足够。对于有重度临床表现的患者，RTX常可作为标准免疫抑制剂的替代用药。随着20年前HCV的发现及抗病毒治疗的不断发展，人们对MC的认识与治疗进入了全新的时代，极大地提高了生存率，然而，仍有许多问题或难点尚未解决。一方面关于MC治疗及流行病学的大样本临床随机

27、对照试验较少不能广泛推广应用，尚需大规模试验进一步研究；另一方面，治疗中，抗病毒治疗虽行之有效但仍有部分人群不耐受或存在禁忌，RTX联合抗病毒治疗虽已有研究表明效果确切但RTX与抗病毒治疗用药时机尚不明确，同时具有抑制HCV效应的免疫抑制剂是否能清除病毒并改善免疫介导的紊乱尚需进一步验证。仅管如此，在新世纪里新的直接抗病毒药物不仅可提高疗效也为不耐受IFN治疗的患者带来了希望，同时RTX与抗病毒治疗的显著疗效都将值得人们期待。参考文献1 Jacobson IM, Cacoub P, Dal Maso L, et al. Manifestations of chronic hepatitis C

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