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1、抗SARS病毒药物研究及进展摘要2002年冬到2003年春有一种冠状病毒肆虐全球，这种严重急性呼吸综合征（Severe Acute Respiratory Syndrome，SARS，传染性非典型肺炎）的元凶就是SARS病毒。严重急性呼吸综合征(SARS)的爆发是对人类健康的严重威胁。在抗SARS冠状病毒(SARS-CoV)的小分子化合物和疫苗尚未面市之前，在已经注册上市的抗病毒药物中寻找对SARS-CoV有效的药物不失为一条捷径。近年来随着对SARS病毒的研究和在动物免疫中的实验，抗SARS病毒药物层出不穷，本文主要对SARS病毒和抗SARS病毒药物状况做一个综述。关键词SARS；抗病毒药物
2、；冠状病毒；传染病；前言2002年底，中国广东等地出现了多例原因不明的、危机生命的呼吸系统疾病。随后，越南，加拿大和香港等地也先后报道了类似病例。世界卫生组织将此类疾病命名为“严重急性呼吸道综合症”（SARS）。随后世界各国的实验室都致力于发现这种疾病的病原体。曾经有人在对SARS的前期研究中，猜测其为细菌性病原体，最终香港大学于2003年3月22日宣布分离出一种未知的冠状病毒，到此为止才确定了其本质。研究与开发防治SARS的有效药物毫无疑问是对医药界提出的挑战。经过科研工作者的不懈努力，最终合成了若干种抗SARS病毒药物。在临床上此类药物的治疗效果突出，最后，人类宣布战胜SARS病毒。虽然目
3、前此种冠状病毒已经被控制，但是对好多人来说仍然心有余悸。这需要对该病毒不断研究，彻底了解其感染机制，以便研究出更适合此类病毒的药物。相信在不久的将来，会有更多的研究人员会加入到此抗病毒药物研制的行列中，使冠状病毒不在成为人类的威胁。正文冠状病毒粒子呈不规则形状，直径约60-220nm。病毒粒子外包着脂肪膜，膜表面有三种糖蛋白：刺突糖蛋白（S，Spike Protein，是受体结合位点、溶细胞作用和主要抗原位点）；小包膜糖蛋白（E，Envelope Protein，较小，与包膜结合的蛋白）；膜糖蛋白（M，Membrane Protein，负责营养物质的跨膜运输、新生病毒出芽释放与病毒外包膜的形成
4、）。2002年底，中国广东等地出现了多例原因不明的、危机生命的呼吸系统疾病。随后，越南，加拿大和香港等地也先后报道了类似病例。世界卫生组织将此类疾病命名为“严重急性呼吸道综合症（SARS）”（SARS）。随后世界各国的实验室都致力于发现这种疾病的病原体。香港大学最先于2003年3月22日宣布分离出一种未知的冠状病毒。随后，有多个实验室在NJEM、Lancet等国际知名医学杂志上发表了关于该病原体的研究论文。4月12日加拿大BC肿瘤研究所基因组科学中心（BC Cancer Agencys Genome Sciences Center）首先完成了该病毒的全基因组测序。14月16日，WHO在上述各方
5、面研究成果的基础上，正式宣布一种前所未知的冠状病毒，为导致严重急性呼吸道综合症（SARS）的病原体，并命名为SARS冠状病毒（SARS Coronavirus，SARS-CoV）。感染SARS病毒的种株、剂量、感染途径、宿主的类型和免疫状态彼此相关。研究发现它的S糖蛋白在病毒的致病机制过程中发挥了关键的作用。S蛋白在致病机制中的重要性在于它介导病毒进入靶细胞和病毒扩散(viral spread)的功能。同时，S蛋白在诱导机体对病毒产生免疫反应的过程中也发挥了重要作用，例如它是引起宿主细胞免疫的诱导蛋白，又是中和抗体作用的靶点。此外还发现被感染的宿主细胞MHC I类分子等蛋白翻译受到一定程度的抑
6、制，同时一些与炎症有关的因子。包括IL一IB、克隆刺激因子I受体和TNFa mRNA表达上调。2在确定了SARS的病原体以及感染机制后，研究目标主要集中于抗SARS.CoV的小分子化合物和疫苗。从已上市的药物中发现有效药物是一个非常有效的策略，因为这些药物的药学资料、毒理学资料和相关临床资料都已经比较完备，一旦发现有效的药物，就可以直接应用于临床治疗。.利巴韦林(ribavirin)利巴韦林又名利巴韦林、三氮唑核苷、尼斯可等，是广谱强效的抗病毒药物，目前广泛应用于病毒性疾病的防治。它主要通过拮抗单磷酸次黄嘌呤核苷酸脱氢酶而抑制病毒DNA或RNA的合成，曾用于治疗流感病毒、副流感病毒、呼吸道合胞
7、病毒等RNA病毒引起的肺炎。因为利巴韦林有抗呼吸道多种病毒的作用，因而临床上经验性地用于治疗SARS。由于利巴韦林对SARS.CoV的抑制作用具有争议，其不良反应除上述提及的静脉注射给药引起的溶血性贫血骨髓抑制外，其他给药途径如气雾吸入给药还可能引起恶心、头痛、结膜炎，少数可致支气管痉挛。虽然认为每8小时12g剂量对某些SARS病例可能有效，但此剂量明显过高，有严重不良反应。我国中华医学会和中华中医药学会制订的传染性非典型肺炎(SARS)诊疗方案中明示利巴韦林SARS-CoV无效，不推荐临床应用。3.黄芩甙(baicalin)黄芩甙是一种黄酮类化合物，中药黄芩干品含有20， 黄芩口服不良反应很
8、少。在临床上用于传染性肝炎，急性胆道感染，铅中毒，清热解毒，胸闷呕恶，肺热咳嗽，肿瘤疮毒胎动不安等。黄芩甙也能抑制SARS.CoV在Vero-E6细胞株的复制，E为100pgmL。因此可以用于SARS防治。. 甘草甜素(glycynhizin)甘草甜素是从甘草中分离的成分，又称甘草酸(gIycyrrhizic acid)。甘草甜素具有抗炎、抗病毒、抗变态反应、免疫调节等作用。推测甘草甜素可能通过影响细胞的信号通路，比如蛋白激酶C、酪氨酸激酶II、转录因子(如激活蛋白I和核因子KB)而发挥上述作用。不仅如此，甘草甜素及其糖苷配基代谢物可上调吞噬细胞中一氧化氮合酶的表达和促进一氧化氮生成。甘草酸苷
9、抑制5O% 细胞病毒所需药物浓度为51-410mgL，如达到4000mgL则可完全阻断该病毒的复制，其机理可能与诱导NO生成有关。近年来，甘草甜素在治疗乙型肝炎、类风湿病、艾滋病等方面已取得进展。有关其抗SARS-CoV的研究显示，其具有良好的抗SARS-CoV效果。IV.氯喹IchIoroquine)氯喹是一种4-氨基喹啉类衍生物，已有60多年的临床应用历史，主要用于控制疟疾症状和治疗肠外阿米巴病，之后发现氯喹还具有免疫调节作用，可抑制TNF0c和IL6的产生与释放。氯喹还有直接抗病毒效应，它可使核内的pH升高，抑制病毒进入所需的pH依赖性步骤，从而阻断其进入整个复制的周期，因此对黄病毒、逆
10、转录病毒、冠状病毒这些pH依赖性病毒的复制步骤有抑制作用。此外，病毒感染的一些症状可能由于炎症性反应造成，因此研究者提出在SARS-CoV的治疗中氯喹可能会有所作为。V. 抗SARS病毒疫苗目前核酸疫苗和活载体疫苗的研究受到广泛的重视，核酸疫苗最大的特点是疫苗抗原可能在靶细胞内以天然的方式合成、加工并传递给免疫系统。活载体疫苗也具有良好的免疫原性，并且活载体本身还可作为免疫佐剂。我国现尝试以质粒为载体介导的冠状病毒突起蛋白的核酸疫苗和以腺病毒为载体介导的冠状病毒突起蛋白基因工程疫苗4。易艳萍等通过反转录一PCR获得了SARS冠状病毒条样蛋白、核衣壳蛋白和膜蛋白基因，将所获得的可能与免疫保护相关
11、的基因克隆至核酸疫苗表达载体pcDNAThy中，酶切及序列分析结果均表明载体结构正确，现已用于动物实验。靳彦文等报道通过将SARS冠状病毒免疫保护相关的核衣壳蛋白和辐条蛋白与霍乱毒素B亚基基因融合，并克隆至真核基因表达载体，所构建的DNA候选疫苗在细胞内可表达霍乱毒素B亚基与SARS抗原的融合蛋白，从而可用于评价是否可有效产生粘膜免疫。VI. 抗SARS病毒多肽抑制物据中国科学院院士、武汉大学现代病毒研究中心田波研究发现，SARS冠状病毒S蛋白中的HR1与HR2片段能够相互结合，形成六螺旋束的核心结构。衍生于病毒HR2的合成多肽CP-1，可以与病毒本身的HR2竞争性地与病毒的HR1片段结合，从
12、而阻止膜融合，使病毒无门而入。也就是说，CP-l肽正是利用病毒自己感染靶细胞的方式，一举击中病毒的死穴 对SARS病毒来说，克星就潜伏在自己身上，武汉大学与美国纽约血液中心合作研究的SARS病毒病理机制项目取得重大突破，已阐明SARS病毒的融合机制，发现SARS病毒融合的多肽抑制物。5SARS病毒融合的多肽抑制物的发现成为抗SARS病毒的多肽类药的研究方向。美国BrinVastag报道，一些原来用于抗AIDS的多肽类蛋白酶抑制剂在体外或临床试用中显示出对SARS病毒有较好的抑制作用。待添加的隐藏文字内容2VII. 抗SARS病毒人源基因工程抗体杜润蕾等科研人员运用噬菌体表面呈现技术，从多个SA
13、RS患者恢复期血中获得淋巴细胞，通过基因工程手段，构建了人源抗SARS病毒基因工程抗体文库，并筛选获得37株特异抗SARS病毒基因工程Fab抗体，其中11株人源抗体结合基因工程重组的SARS病毒(N)蛋白，其中1株在Western blot分析中与SARS病毒结合，识别SARS病毒N 蛋白线性位点1 。抗SARS病毒人源基因工程抗体的研究成功有希望成为抗SARS病毒的抗体药(antibody drug)，从而对SARS发挥良好的预防与治疗作用。VIII.锌的化合物SARS病毒传播途径中，经口腔的感染可能是重要的途径之一。而锌化合物被证明可以有效阻止多种病毒的细胞黏附功能，从而阻断病毒的入侵和危
14、害。因此，含锌的口香糖可能是预防 S疾病的一个方法。杨晓达副教授正在进行研制预防 S的口腔用药。采用德国DEGUSSA公司提供的氧化钛基的口香糖胶，加入醋酸锌、柠檬酸锌、苹果酸锌等不同锌配合物和口味调节物质，以期获得口感合适的咀嚼口胶。目前已制备各种锌化合物及口胶制品，正在测试锌的释放性质。展望抗SARS病毒药物的研究与开发已成为世界医药领域的热点。同时药物化学工作者在筛选抗SARS病毒药物的过程中进行了不懈的努力，但目前为止人们还没有开发研制出高效、副作用少、低毒的抗SARS病毒药物，这已向药物化学工作者提出了挑战。不过，针对SARS，我国早已启动了863重大科研项目，而且还启动了973项目
15、的SARS研究专项，其中SARS防治药物为研究的重要内容，我国自然科学基金会也紧急启动了3项非典疫病的预防和流行病学的研究5项疫病的免疫学研究，4项疫苗研制的基础研究 。因此抗SARS病毒药物的研究与开发将会比以往抗病毒药物的研究与开发迅速得多。相信SARS防治药物的研究与开发会在近期内取得丰硕的成果。病毒性传染性疾病如：SARS、HIV、HBV、HCV等正越来越严重威胁人类的健康，通过对抗SARS病毒的疫苗及各种天然和人工合成药物的研究，也必将进一步推动人类对病毒性疾病的发病原理和有效的药物防治的科学进程。近期又有许多关于冠状病毒的感染见于报端，如何完全抑制此类病毒是现代众多科研工作者不得不
16、面临的问题，在不久的将来，将有一大批学者、教授投入到此课题的研究之中。参考文献1 王福生,徐东平. SARS冠状病毒的特点和致病机制的研究J.传染病信息，2003,16(2):67-68.2 Navas SSeoSH，ChuaMMMurine coronavirus spike protein determines the abbty of the vims to replicate in the liver and cause hepatitisJV ，2001，75(5)：245224573 8Oshima MDinchuk JEJoarder FSef a1Suppression of
17、intestinal polyposis in Apc delta 71 6 knockout mice by inhibition of cyclOOxygenase 2 Cell，1 996，87(6)：803-8094 叶迅，孟夏，董继斌.严重急性呼吸道综合征冠状病毒疫苗研究现状J生物化学与生物物理进展，2003，30(3)：3313345 Shuwen Liu,Gengfu Xiao,Yiban Chen,et a1Interactionbetween repeat 1 and 2 regions in spike protein of SARS associated coronavirus: implications for virus fusogenic mechanism and identification of fusion inhibitorsJThe Lancet,2004,363,9413
