《ISO 11137医疗保健产品的灭菌辐照第二部分 建立灭菌剂量.doc》由会员分享，可在线阅读，更多相关《ISO 11137医疗保健产品的灭菌辐照第二部分 建立灭菌剂量.doc（48页珍藏版）》请在三一办公上搜索。
1、国家质量监督检验检疫总局 发布-实施-发布医疗保健产品的灭菌-辐照-第二部分: 建立灭菌剂量Sterilization of health care products -Radiation-Part 2: Establishing the sterilization doseGB/T 中华人民共和国国家标准ICS目 次ISO 前言II引言11 范围12 规范性引用文件13 缩写、术语和定义14 剂量设定、剂量证实和剂量审核中产品族的保持和定义35 设定和验证灭菌剂量中产品的选择和实验56 剂量设定的方法67 方法1：利用生物负载信息设定剂量78 方法2：从递增剂量实验中得到的阳性分量的信息确定
2、外推因子的剂量设定方法139 VDmax方法25 kGy 或15 kGy作为灭菌剂量的证实1810 灭菌剂量审核2511 工作举例30参考文献44ISO 前言ISO（国际标准化组织）是由各国标准化团体（ISO成员团体）组成的世界性的联合会。制定国际标准的工作通常由ISO技术委员会完成。各成员团体若对技术委员会确定的某个标准项目感兴趣，均有权参加该委员会的工作。与ISO有联系的政府和非政府的国际组织也可参加这项工作。在电工技术标准化各方面，ISO与国际电工委员会（IEC）保持密切合作关系。国际标准是根据ISOIEC法规第2部分起草的。技术委员会的主要任务是制定国际标准。由技术委员会正式通过的国际
3、标准草案提交各成员团体投票表决。国际标准需取得至少75参加表决的成员团体的同意才能正式发布。要注意的是，此标准中的某些内容可能涉及专利权的问题。ISO不负责任何专利权的识别问题。ISO11137-3由ISO/TC 198 医疗保健产品灭菌技术委员会制定，其第一版与ISO 11137-1和ISO 11137-2共同取消并替代了ISO11137：1995。ISO11137：2006标题为医疗保健产品灭菌辐照，由以下三个部分组成：第一部分：医疗器械灭菌工艺的开发、确认和常规控制的要求。第二部分：建立灭菌剂量。第三部分：剂量测量导则。引 言ISO11137的这部分描述了根据ISO11137-1:200
4、6的8.2给出的两种途径中的任意一种建立灭菌剂量的方法。这些方法是：a)获得产品特有剂量的设定方法；b)对预先选定的25kGy或15kGy做剂量证实。ISO11137的这部分描述的设定剂量方法的基础主要是Tallentire首次提出的。 (Tallentire, 1973 17; Tallentire, Dwyer and Ley, 1971 18; Tallentire and Khan, 1978 19). 之后，标准草案形成的剂量设定方法基础经过AAMI推荐的伽玛辐射灭菌实践(AAMI 1984, 1991 4, 6)细化后得到发展(Davis et al., 1981 8; Davis
5、,Strawderman and Whitby, 1984 9)。方法1和2及相关的剂量审核程序中使用的数据来源于自然状态下存在于产品上的微生物群体。方法基于微生物群体失活的概率模型。由于生物负载由不同微生物种组成，概率模型设定了每一种微生物的单独D10值。在模型中，当用给定的剂量辐照后，一件产品中有一个残存微生物的概率是由辐照前产品中微生物初始的数量和D10值决定的。方法包括用低于灭菌剂量辐照产品后，对产品做无菌检查。实验的结果用于预测达到预定的无菌保证水平所需要的剂量。在实施设定剂量实验中，方法1和方法2也可以用于证实25kGy能够达到10-6的无菌保证水平。证实25kGy的方法，即：VD
6、max的方法是由Kowalski and Tallentire (1999)14发展的。之后，对基本原理作了评估，包括应用计算机演示，为这个方法奠定了很好的基础(Kowalski,Aoshuang and Tallentire, 2000)13，现场实验证明了VDmax方法用于各种方法生产和组装出来的产品的灭菌都是有效的（Kowalski et al.,2002）16。使用VDmax方法证实25kGy作为灭菌剂量的标准程序曾经发表在AAMI的技术报告医疗保健产品的灭菌-辐射-证实25 kGy作为灭菌剂量- VDmax 方法（AAMI TIR27:2001）5,这个文件阐述了VDmax方法的主要
7、原理。VDmax基于剂量设定方法1，因此具有较高的安全性。VDmax类似于剂量设定方法1，包括了用低于灭菌剂量辐照产品后，对产品作无菌检查。实验的结果用于证实25kGy能够达到106无菌保证水平。为了表示VDmax方法预证实的剂量,将以kGy为单位的剂量值写在VDmax的右上角。证实25kGy,表示为VDmax25。同样，证实15kGy表示为VDmax15。VDmax15试验程序的使用限于平均生物负载1.5的产品,其他与VDmax25相同。检测的结果用于证实15kGy能够使产品达到106的无菌保正水平。ISO11137的这部分也描述了依据ISO11137-1:2006的条款12实施的剂量审核的
8、方法。建立灭菌剂量之后，灭菌剂量审核是例行的常规程序，以保证灭菌剂量持续能够达到需要的无菌保证水平。医疗保健产品的灭菌-辐照-第二部分: 建立灭菌剂量Sterilization of health care products -Radiation-Part 2: Establishing the sterilization dose1 范围ISO11137的这部分规定了用于满足无菌特殊要求的最小剂量的设定方法和证实25kGy或15kGy作为能达到106灭菌保证水平的灭菌剂量的方法。ISO11137的这部分还规定了剂量审核的方法，以便证明灭菌剂量持续有效。ISO11137的这部分定义了用于剂量建
9、立和剂量审核的产品族。2 规范性引用文件下以下的规范性引用文件对本标准的应用是必不可少的。对不注日期的标准，只注明引用版本。对注日期的标准，用其最新版本（包括任何修订内容）。ISO11137-1，医疗保健产品灭菌辐照第一部分：医疗器械灭菌工艺的开发、确认和常规控制的要求。ISO11737-1,医疗器械的灭菌-微生物学方法-第1部分：产品中微生物数量的检测ISO11737-2,医疗器械的灭菌-微生物学方法-第2部分：用于灭菌过程确认的无菌试验 ISO13485, 医疗器械-质量管理体系-用于法规的要求。3 缩写、术语和定义本标准采用的术语和定义在ISO11137-1中和以下所列：3.1 缩写3.
10、1.1 A调整ffp剂量向下到FFP剂量的中值剂量。3.1.2 CD*在方法2的验证剂量试验中，从100个产品单元的无菌试验中获得的阳性试验数。3.1.3 d *从给定的生产批中抽取产品，做递增剂量试验，从试验得到的剂量。3.1.4 D*对供试产品10-2SAL的最初估计剂量。注： 一般，这个值是给定产品3d*值的中值。3.1.5 D*供试产品试验的10-2SAL最终估计剂量，这个剂量用于计算灭菌剂量。3.1.6 DD*方法2的验证剂量试验中得到的剂量。3.1.7 DS经过DD*剂量辐照后，产品中存在的微生物的估计D10值。3.1.8 D值 D10值在规定的条件下，杀死90%的数量的微生物所需
11、要的剂量或时间。ISO/TS11139:2006注： 在本标准中，D10值仅用于剂量，不用于时间。3.1.9 第一阳性分量 ffp用递增剂量系列辐照从给定的产品批中抽出的产品，经过辐照后20个产品单元中至少有一个无菌试验为阴性的最低剂量。3.1.10 首次阳性分数 FFP使20个无菌试验中有19个为阳性的剂量，通过从3ffp的中值减去A计算得到。3.1.11 第一个没有阳性的剂量 FNP10-2SAL的估计剂量，用于计算DS。3.1.12 VDmax15对于给定的生物负载的最大验证剂量，使用15kGy可以达到10-6SAL。3.1.13 VDmax25对于给定的生物负载的最大验证剂量，使用25
12、kGy可以达到10-6SAL。3.2 术语3.2.1 批期望在特征和质量上一致，并在某一确定的制造周期中生产出的规定量的产品。ISO/TS11139：20063.2.2 生物负载产品或无菌栏栅系统中活微生物的数量。ISO/TS11139：20063.2.3 假阳性试验结果的混浊被解释为产品或产品份额有微生物生长，而微生物生长是由于外来微生物的污染所致或混浊是由于产品或产品份额和试验用培养基互相影响的结果。3.2.4 阳性分量 f以无菌试验的阳性数作分子，以试验数作分母的商。3.2.5 增量剂量一系列用于辐照数个产品或其分额的剂量，在剂量设定方法中，用于获得和证实灭菌剂量。3.2.6 无菌试验阴
13、性在无菌试验中，产品或产品份额经培养后不能检查到微生物的生长。3.2.7 包装系统无菌栅栏系统和保护性包装的结合。ISO/TS11139：20063.2.8 无菌试验阳性在无菌试验中，产品或产品份额经培养后能检查到微生物的生长。3.2.9 取样比例 SIP对被检测的单元医疗保健产品所规定的份额。3.2.10 无菌栏栅系统为了产品在使用时处于无菌状态而使用的防止微生物进入产品的最小包装。3.2.11 无菌保证水平 SAL灭菌后，产品单元中存在的一个活微生物的概率。ISO/TS11139：2006注： SAL表示一个量值，一般是10-6或10-3，尽管10-6较10-3小，但提供的保障大于10-3
14、。3.2.12 灭菌剂量审核证实已建立的灭菌剂量的适合性的活动。3.2.13 验证剂量在建立灭菌剂量中，用能够达到SAL10-2的预定剂量辐照产品。4 剂量设定、剂量证实和剂量审核中产品族的保持和定义4.1 总则建立灭菌剂量和灭菌剂量审核是程序定义（见ISO11137-1:2006条款8）和程序有效性保持的一部分活动（见ISO11137-1:2006条款12）。为了这些活动，将产品划分产品族，划分产品族主要根据产品中或内存在的微生物数量和类型（生物负载）。微生物的类型反映其对辐射的抗性。划分产品族时并不考虑产品的浓度和产品在包装系统中的结构，因为这些因素并不影响生物负载。在建立灭菌剂量和剂量审
15、核中使用产品族，在生产过程中，了解探测到影响辐照有效性的意外变化的能力降低的风险很重要。而且，使用单一产品代表产品族可能不能探测到产品族中其他成员发生的变化。应评估对产品组中其他成员的变化的探测能力降低的风险，并在灭菌程序开始前应计划保持对产品族的开发和修改。4.2 产品族的划分4.2.1 划分产品族的标准应文件化。根据这些标准评审产品并考虑潜在的产品族成员间的类似性。应考虑产品的变化中可能影响生物负载的变化，包括但不限于一下因素：a) 如果原料来源于不止一个地方，原料的性质和来源，包括其造成的影响，如果有；b) 产品的构成；c) 产品的设计和尺寸；d) 生产过程；e) 生产设备；f) 生产环
16、境；g) 生产地址。记录评审和考虑的结果（见4.1.2 of ISO 11137-1:2006）。4.2.2 如果证明产品相关的变化（见4.2.1）很小或得到控制，产品应该仅存在于一个产品族中。4.2.3 要证明产品生物负载的数量和种类相似，才能包含在一个产品族。4.2.4 产品族中包含在一个地方以上生产的产品时，应证明这种划分是合理的并记录（见4.1.2 of ISO 11137 -1:2006) 。应该考虑其对生物负载的作用：a) 不同地点之间地理和气候的不同；b) 生产过程和环境控制的任何不同；c) 原料和辅助材料的来源（例如：水）。4.3 在验证剂量实验和灭菌剂量审核中对产品族中代表产
17、品的设计4.3.1 代表产品族的产品 4.3.1.1 产品中或内微生物的数量和类型是选择代表产品族产品的基础。4.3.1.2 产品族可以由以下产品代表:a) 主产品（见4.3.2）或b) 等同产品（见4.3.3）或c) 模拟产品（见4.3.4）。4.3.1.3 依照4.3.1.2确定三种可能的代表产品中的任何一种作为代表产品的评审应是正式的、文件化的。在评审中，应考滤以下问题：a) 生物负载中微生物的数量；b) 微生物存在的环境；c) 产品的尺寸；d) 产品的组份数量；e) 产品的复杂程度；f) 生产过程中的自动化程度；g) 生产环境。4.3.2 主产品 如果，评审表明产品族的某个成员的生物挑
18、战大于产品族的其他成员，这个成员可以被认定为主产品。有些情况，有数个产品可以被认定为主产品，在这种情况下，依据4.3.3，这些产品中的任何一个都可以被定做主产品，代表产品族。4.3.3 等同产品如果评审（见4.3.1.3）表明一个产品组的成员需要同样的灭菌剂量，产品组的成员可以被认为是等同产品。选择代表产品族等同产品的代表即可以是a）随机的，也可以是b）根据计划表选择产品组中的不同成员。选择等同产品代表产品族时应考虑产品的生产量和可行性。4.3.4 模拟产品在灭菌过程中，当模拟产品较产品族成员有等同或较大的生物挑战，这个模拟产品可以作为这个产品族的代表。模拟产品的包装方式和包装使用的材料应与真
19、实产品相同。注： 模拟产品并不用于临床，仅用于建立和保持灭菌剂量。模拟产品可以是：a) 与真实产品有相似的材料和尺寸，经过相似加工过程，例如：经过完整生产过程的输液器的组件或b) 产品族中产品的一个组件，在使用中不是必须有的，例如：含有复合滤器、夹子、活塞的一套软管，在产品族的其他成员中也有的组件。4.4 产品族的保持4.4.1 周期性复查复查应在在规定的频度内进行，以确定产品族和代表产品族的产品持续有效。产品和/或过程的复查可能影响到产品族的成员，复查的职责应分派给有能力的人。这样的复查至少每年做一次。复查的结果应根据ISO 11137-1:2006中条款4.1.2记录。4.4.2 产品和/
20、或生产过程的修改对产品的修改，例如：原料（性质和来源）、产品设计或组分（包括尺寸）和/或生产过程的修改，例如：设备、环境和场所，都应该通过正式的、文件化的变化控制系统评审。这种修改可能改变产品族划分的基础或选择产品族代表产品的基础。重大的变化需要重新划分新的产品族和规定不同的代表产品。4.4.3 记录保留产品族的记录（见ISO 11137-1:2006中条款4.1.2）4.5 建立灭菌剂量和剂量审核失败对产品组的影响一个产品族在建立灭菌剂量或灭菌剂量审核失败时，要考虑所有的产品族成员受到的影响，后续措施应针对产品族中所有的成员实施。5 建立和验证灭菌剂量中产品的选择和实验5.1 产品性质5.1
21、.1 用于灭菌的产品应由以下组成：a) 在其包装系统中的一个独立的医疗保健产品b) 包装系统中的一套组件，通过安装组合成医疗保健产品，但需要与必要的附件联合使用；c) 数件同样的医疗保健产品在一个包装系统中；d) 一个工具包包含多种相关联的医疗保健产品。根据表1抽取完成剂量设定和证实所需要的产品。.表1 建立和验证灭菌剂量所需一件产品的性质产品类型生物负载评价、验证和/或递增剂量实验所需一件产品定义在其包装系统中的一个独立的医疗保健产品单个医疗保健产品独立用于临床实践的每一件医疗保健产品一个包装系统中的一套医疗保健产品组件所有组件结合在一起的产品所有组件作为一个产品用于临床实践在其包装系统中的
22、数个医疗保健产品包装系统中的单一健康相关产品每一件医疗保健产品都独立用于临床实践，在其包装系统中的单个医疗保健产品的SAL都满足选定的SAL，加上包装系统，SAL可能更高一些，。一个工具包包含多种相关联的医疗保健产品a组成工具包的一种类型的医疗保健产品独立用于临床实践的一件医疗保健产品注： 见条款5.2特别产品5.1.1b)的SIP使用指南注： 见条款4特别产品5.1.1d)的产品族使用指南a在灭菌剂量设定中，选择医疗保健产品的最高灭菌剂量为灭菌剂量。5.1.2 如果产品需要部分灭菌，灭菌剂量仅根据这部分建立。 例子：如果产品有标签声明仅流体通道无菌，灭菌剂量仅根据流体通道生物负载检测实验和无
23、菌试验结果确定。5.2 样品份额(SIP)5.2.1 对于平均生物负载大于或等于1。0的产品，可行时，根据表1，需检测一件完整的产品(SIP等于1,0)，如果使用完整的产品不可行时，可选用部分产品作为替代，选择的比例仅可能的大，以便实验室操作，尺寸要在实验室能够处理的范围内。5.2.2 对于平均生物负载等于或小于0.9的产品，根据表1应检测一件完整的产品(SIP等于1.0)。5.2.3 如果生物负载平均的分布在产品上和/或中，SIP可以从产品的任何以部分选择。如果生物负载不均匀分布，随即选择组成SIP的部分，这部分成比例的代表了制成产品的每一种物质。 如果生物负载分布是已知的，SIP 可以从对
24、灭菌加工生物负载挑战最严重的部分选择。SIP 可以根据长度、质量、体积和表面积计算（见表2中的例子）。表2 SIP 计算的例子产品SIP计算的基础产品长度管子（直径一致的）质量粉末工作服灌输通道（可吸收）体积流体表面积灌输通道（不可吸收）管子（直径不一致的）5.2.4 SIP的制备和包装应在生物负载变化最小的条件下，实行环境控制，只要可能，包装材料应等同最终产品。5.2.5 选用SIP的充分性应得到证明。SIP的生物负载应用以下实验证明：对20件未辐照的SIP 样品做无菌实验，结果，最少应有17件阳性（如：85%阳性）。如果达不到这个标准，须扩大SIP 以满足这个标准。如果样品选用一个完整的产
25、品(SIP 等于1,0)，不需要符合20件样品的无菌实验中必须有17件阳性的标准。5.3 取样方式5.3.1 用于建立和审核灭菌剂量的产品须代表常规加工过程和条件。通常，用于确定生物负载或无菌实验的每一件产品都应有独立的包装系统。5.3.2 选择样品和生物负载检测所耗费的时间应反映从生产的最后步骤到产品灭菌之间的时间间隔。样品可以取自生产过程中淘汰的产品，这些产品与合格产品经历了相同的加工过程和条件。5.4 微生物学实验5.4.1 生物负载检测和无菌实验分别依照ISO 11737-1和ISO 11737-2。当使用单一培养基做无菌实验时，推荐使用以下条件：胰大豆消化肉汤，培养温度(30 2)
26、C，培养周期14天。如果有理由怀疑这个培养基和温度并不能支持现有微生物的生长时，可以使用其他适宜的培养基和培养条件。见，例如：Herring et al, 1974 12; Favero, 1971 10; NHB 5340.1A, 1968 7。只要可行，产品应以其原来的形式和包装系统辐照。然而，为了降低无菌实验中的假阳性，样品在辐照前可以不安装和再包装。如果使生物负载有较大变化或影响辐照，辐照前的任何处理都是不能接受的，（例如：改变微生物存在的化学环境，典型的是：氧分压）。样品的再包装的材料要能经受得起辐照剂量和后续的处理，以减少可能的污染。5.4.2 用于生物负载检测的样品要经过包装过程
27、。注： 通常，生物负载检测是在产品脱离包装系统后实施的，因此，忽略了来自包装系统的污染。5.5 辐照5.5.1 辐照用于建立和核实灭菌剂量的样品要在一个根据ISO11137-1，经过安装鉴定、运行鉴定和实施鉴定的辐照装置上进行。对于验证剂量或增量剂量的实验，制作适宜的剂量分布图以确定产品获得的最大剂量和最小剂量。5.5.2 剂量测量和所使用辐照源应符合ISO11137-1的要求。注： 灭菌剂量方面的指南见ISO 11137-3。 6 剂量建立的方法6.1 如果依据ISO11137-1：2006的8.2.2 a) 建立灭菌剂量（产品特有的灭菌剂量），使用以下方法中的一种：a) 用于多批和单一生产
28、批的方法1（见条款7），b) 方法2A（见条款8.2）,c) 方法2B(见条款 8.3)或d)与以上a)、b)或c)有相同保证水平的、且能满足指定的灭菌要求的方法。6.2 如果根据ISO11137-1：2006的8.2.2 b)建立灭菌剂量，可以使用以下方法中的一个证实：a)产品的平均生物负载在0.1-1000之间（包含）1) VDmax25 方法(见9.2或9.3),2) 方法1（见条款7），启始灭菌剂量25 kGy 且SAL为106，3) 方法2（见条款8），启始灭菌剂量25 kGy 且SAL为106或4) 与以上a)、b)或c)有相同保证水平的、能够达到最大的106的灭菌保证水平的方法b
29、)产品的平均生物负载在0.1-1.5（包含）之间使用：1) VDmax15方法（见9.4或9.5）2) 方法1，启始灭菌剂量15 kGy 且SAL达到1063) 方法2，启始灭菌剂量15 kGy 且SAL达到106或4) 采用等同1), 2) 或 3)得到的最大的106的灭菌保证水平的方法c) 平均生物负载 0.1的产品用1) VDmax25 方法（见9.2或9.3）,2) VDmax15方法（见9.4或9.5）,3) 方法2（见条款8），启始灭菌剂量15 kGy且达到SAL106或4) 与以上a)、b)或c)有相同保证水平的、能够达到最大的106的灭菌保证水平的方法（见3.2.11的注）7
30、方法1：利用生物负载信息设定剂量7.1 准则这种建立灭菌剂量的方法基于通过实验验证生物负载的辐射抗性低于或等于微生物种群具有的标准抗性分布（SDR）的抗性。制定SDR是一个明智的选择。SDR以D10的形式规定微生物的抗性及其在所有微生物中出现的概率值，使用计算机计算出，随着具有SDR的生物负载水平的增加，分别要达到SAL10-2、10-3、10-、410-5和10-6所需要的剂量。根据给定的平均生物负载计算出的剂量值见表5和6。表3 方法1中使用的标准抗性分布D10(kGy)1.01.52.02.52.83.13.43.74.04.2概率（%）65.48722.4936.3023.1791.2
31、130.7860.3500.1110.0720.007在实践中，要对平均生物负载做检测。这个平均生物负载要达到SAL10-2所需要的剂量可以从表5或表6中读到。这个剂量被设计为验证剂量，是能够将具有SDR的微生物的数量降到SAL 102的剂量。将100件产品用选定的验证剂量辐照，单独对每一件做无菌实验，如果1实验结果是100件产品中的阳性数不多于两个，再度使用表5或6，在此平均生物负载下找到达到所需的灭菌保证水平的灭菌剂量。允许两个阳性发生是基于以下假设：平均一个阳性左右的数量发生的概率服从泊松分布。按照这个分布，0、1、2个阳性发生的概率为0.92。见表4。表4 SAL为102，100件样品
32、阳性发生的可能概率阳性数量012345678概率（%）36.637.018.56.11.50.30.050.0060.0007注： ISO11137:1995的表1给出方法1的验证剂量和灭菌剂量，随着平均生物负载的增加剂量有规律的增加，剂量按照0.1 kGy递增，生物负载值的增加没有规律，既有整数也有小数（例如：140；112.6；121.9；131.9等）。为了改进这个表，以便更加好用和解释，ISO11137这部分的表5中的平均生物负载值表示为有规律增加的整数。生物负载的递增值选为验证剂量增加0.1kGy导致的生物负载增加值。验证剂量保留一位小数。表6中生物负载的增加也是有规律的。7.2 平
33、均生物负载1，多生产批的产品使用方法1的程序 7.2.1 总则方法1有以下6步。注： 一个工作例子，见11.1。7.2.2 第一步：选择SAL和取得样品7.2.2.1 记录打算使用的产品的SAL。7.2.2.2 根据5.1、5.2和5.3，从连续3个生产批中的每一批产品中至少选择10件产品。7.2.3 第二步：检测平均生物负载7.2.3.1 决定一个正确的参数以确定生物负载。注： 根据ISO11737-1，从对生物负载技术的验证中获得一个校正因子，应用这个校正因子确定生物负载的方法。使用方法1确定剂量可以不使用这个校正因子，不使用这个校正因子，生物负载可能被低估。应用校正因子失败可能导致验证剂
34、量失败的风险增加。7.2.3.2 确定选定的每一件产品的生物负载并计算：a) 三批中的每一批产品的平均生物负载/每件产品（批平均）；b) 所有选定产品的平均生物负载/每件产品（生物负载总平均）注： 生物负载通常根据单个产品确定，但，当生物负载低时（例如1.0)，可以联合10件产品确定批的平均生物负载。这个方法并不适用于SIP ，与其联合使用样品，不如选择更大的SIP 。7.2.3.3 用总平均生物负载与三批平均生物负载比较，确定是否有一批生物负载的平均数大于总平均数的两倍或更多。7.2.4 第三步：获得验证剂量根据以下数据中的一个，从表5中获得SAL 102的剂量，a)如果一或多批的平均数2（
35、总平均生物负载），取最高批平均生物负载，或b) 如果批平均数2总平均生物负载，取总平均生物负载确定验证剂量如果打算在无菌实验中使用SIP ，在确定验证剂量时应使用SIP平均生物负载。如果表5中没有要查的平均生物负载，使用表中最近的大于要查的生物负载的剂量值。7.2.5 第四步：验证剂量实验7.2.5.1 从一批产品中选择100件产品（步骤4），这批是生物负载确定（步骤2）产品中的一批或是在常规生产条件下生产出的产品批。选择生产批时需要考虑产品支持微生物生长的能力。7.2.5.2 用验证剂量辐照产品，检测实施的验证剂量，如果产品接受的最大剂量超过验证剂量的10%以上，使用方法1建立灭菌剂量，验证
36、剂量实验需重做。如果产品接受的最大和最小剂量的算术平均值小于验证剂量的90%，验证剂量实验需重做。如果剂量小于验证剂量的90%，无菌试验已经实施，而且得到了可接受的结果，验证剂量实验不必重做。 7.2.5.3 根据ISO11737-2（见5.4.1），逐个对每一件辐照产品做无菌实验并记录阳性数。7.2.6 第5步：结果的解释7.2.6.1 100件产品的无菌实验得到的阳性数不多于两个，验证被接受。7.2.6.2 如果结果多于两个阳性实验数，验证不被接受。如果生物负载实验的结果并不被归因于生物负载检测中不正确的操作、在计算生物负载时使用了不正确的因子、不正确的无菌实验操作或不正确的传递了验证剂量
37、，验证剂量实验不能重复，随之应采取纠正措施。如果造成这个结果的原因并不能被纠正措施纠正，不能再使用这个剂量设定方法，换个建立灭菌剂量的方法（见条款6）。7.2.7 第六步：建立灭菌剂量7.2.7.1 如果使用的是完整的产品且验证实验被接受，从表5中用最近的大于或等于计算的平均生物负载和预先规定的SAL查到产品的灭菌剂量。7.2.7.2 如果SIP小于1.0且验证实验被接受，用SIP生物负载除以SIP值以得到整个单元产品的生物负载，以依据预先规定的SAL获得产品的灭菌剂量。表5 已知标准抗性分布的微生物负载1.0达到给定SAL所需辐照剂量(kGy)平均生物负载无菌保证水平10-210-310-4
38、10-510-61.03.05.28.011.014.21.53.35.78.511.514.82.03.66.08.811.915.22.53.86.39.112.215.63.04.06.59.412.515.83.54.16.79.612.716.14.04.36.89.712.916.24.54.47.09.913.116.45.04.57.110.013.216.65.54.67.210.213.416.76.04.77.310.313.516.96.54.87.410.413.617.07.04.87.510.513.717.17.54.97.610.613.817.28.05.0
39、7.710.713.917.38.55.17.810.814.017.49.05.17.810.814.117.59.55.27.910.914.117.6105.28.011.014.217.6115.38.111.114.317.8125.48.211.214.517.9135.58.311.314.618.0145.68.411.414.718.1155.78.511.514.818.2165.88.511.614.918.3175.88.611.715.018.4平均生物负载无菌保证水平10-210-310-410-510-6195.98.811.915.118.6206.08.811
40、.915.218.7226.19.012.115.418.8246.29.112.215.519.0266.39.212.315.619.1286.49.312.415.719.2306.59.412.515.819.3326.69.412.615.919.4346.69.512.716.019.5366.79.612.816.119.6386.89.712.816.219.7406.89.712.916.219.8426.99.813.016.319.8446.99.913.016.419.9467.09.913.116.520.0487.010.013.216.520.0507.110.0
41、13.216.620.1557.210.213.416.720.3607.310.313.516.920.4657.410.413.617.020.5707.510.513.717.120.6757.610.6113.817.220.7807.710.713.917.320.8857.710.814.017.420.9907.810.814.117.521.0957.910.914.117.521.1平均生物负载无菌保证水平10-210-310-410-510-61008.011.014.217.621.21108.111.114.317.821.31208.211.214.517.921.5
42、1308.311.314.618.021.61408.411.414.718.121.71508.511.514.818.221.81608.511.614.918.321.91708.611.715.018.422.01808.711.815.118.522.11908.811.915.118.622.22008.811.915.218.722.32209.012.115.418.822.42409.112.215.519.022.62609.212.315.619.122.72809.312.415.719.222.83009.412.515.819.322.93259.512.615.9
43、19.423.13509.612.716.019.523.23759.712.816.219.723.34009.712.916.219.823.44259.813.016.319.823.54509.913.116.419.923.647510.013.116.520.023.750010.013.216.620.123.752510.113.316.720.223.855010.213.416.720.323.957510.213.416.820.324.060010.313.516.920.424.065010.413.617.020.524.270010.513.717.120.624.375010.613.817.220.724.480010.713.917.320.824.585010.814.017
