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1、生理学和伤口愈合摘要伤口愈合是一个复杂和严格控制的过程，涉及不同类型的细胞和大量的生长因子和细胞因子。这些生长因子及细胞因子在伤口愈合的阶段有其特定的角色。伤口愈合的阶段为炎症阶段，增殖阶段和再生阶段。生理性失调可能会干扰伤口愈合，从而形成瘢痕或延迟愈合。目前伤口治疗的目的是优化愈合过程，针对不同的伤口愈合，通过辅助手段实现个体化治疗。缩写bFGF 碱性成纤维细胞生长因子GM-CSF 粒单核细胞集落刺激因子IFN -干扰素IL 白细胞介素MMP 基质金属蛋白酶PDGF 血小板衍生的生长因子PF 血小板因子TGF 转化生长因子TNF 肿瘤坏死因子tPA 组织型纤溶酶原激活剂uPA 尿激酶型纤溶酶
2、原激活剂VEGF 血管内皮生长因子简介所有的外科专业都会涉及到的伤口愈合机制的详细知识，也经常会在慢性伤口上遇到一些挑战。伤口愈合的发生需要一个过程，它是由大量的不同类型的细胞，生长因子，细胞因子以及其他药剂混合作用的结果。虽然无数的实验以及临床研究已经找到了伤口愈合的关键因子，及其在创面修复中所起到的作用，常规的伤口愈合还是不能避免受到干扰的情况出现。伤口愈合的改变，一般是由细胞生成过程中的生理失调引起，可能会导致过大的疤痕，增生性瘢痕和瘢痕疙瘩。其他异常的情况，例如伤口愈合不完全，常见于慢性伤口愈合或未愈合伤口。本章主要总结了目前的伤口愈合的几种过程，主要涉及皮肤伤口愈合。此外，还对伤口愈
3、合的治疗方法进行了简要回顾。伤口愈合的阶段（Phases of Wound Healing）伤口愈合发生在三个不同，但过度重叠的阶段，被称为炎症阶段，增殖阶段和再生阶段。止血和炎症（受伤后4-6天）受伤后，血管破损，导致内皮细胞和相邻的血小板被激活，随之伴有血管壁的收缩和凝血连锁反应。纤维蛋白凝块是由纤维连接蛋白，凝血酶，血小板和胶原组成。首先，血小板活性颗粒释放大量的细胞因子和生长因子。它们侵入中性粒细胞，单核细胞，巨噬细胞，内皮细胞等细胞，这些细胞由于趋化现象立即形成血凝块。趋化现象和激活反应。血小板脱粒、水解纤维蛋白衍生物和其他基质成分释放炎症介质导致前列腺素被激活，从而引起中性粒细胞大
4、量涌入，使血管扩张。白细胞介素（IL）-1，肿瘤坏死因子（TNF-），转化生长因子（TGF-），血小板因子4（PF4），细菌降解物，都会吸引、导致中性粒细胞进入伤口。中性粒细胞的大量涌入，发生在伤后24至48小时。中性粒细胞的出现，有助于防止感染。然而中性粒细胞的确实，并不会导致愈合过程的显着改变。伤口愈合中巨噬细胞的激活却是必不可少的。受伤后48至72小时，巨噬细胞是伤口中的主要细胞类型。巨噬细胞的任务包括：吞噬多余的中性粒细胞，病原微生物，细胞和基质碎片;调解;帮助合成新的血管和纤维组织；同时释放一氧化氮。巨噬细胞还参与增殖阶段的过渡阶段。上皮，血管和临时基质的形成（伤后4至14日）一旦被
5、激活，巨噬细胞在伤口部位释放大量化学成分，增生期开始：首先由胶原酶进行清创；白细胞介素和肿瘤坏死因子刺激成纤维细胞，肉芽组织形成，胶原蛋白沉积，TNF-和基本成纤维细胞生长因子（bFGF）促进血管的生成；转化生长因子刺激角质细胞，导致上皮生成。巨噬细胞分泌白细胞介素-1和角质细胞生长因子-2（KGF-2），刺激成纤维细胞分泌角质细胞生长因子-2和白细胞介素-6，从而引起角质细胞的增殖和迁移。角质细胞能够释放白细胞介素-6和一氧化氮，从而延续该过程。如果基底膜已被破坏，伤口边缘的上皮细胞进行增殖，从而使表皮。为了恢复表皮层的完整性，角质细胞必须迁移到伤口边缘。角质细胞可以在纤维蛋白凝块中生长，也
6、可以沿血块和健康真皮之间界面生长。前缘角质细胞分泌大量的组织型纤溶酶原激活剂（tPA）或尿激酶型纤溶酶原激活剂（uPA），从而激活纤溶酶（一种重要的纤溶酶）。基质金属蛋白酶（MMP）被优先合成。前缘角质细胞、成纤维细胞、巨噬细胞和单核细胞都可以分泌基质金属蛋白酶。蛋白酶-1，-9，-10尤其可以促进上述细胞的迁移。伤口中的结缔组织被称为肉芽组织，因为侵入的毛细血管，从而造成了颗粒状的外观。新的血管的形成过程，在前面提到的阶段进行。碱性成纤维细胞生长因子和血管内皮生长因子（VEGF）是由在伤口部位的内皮细胞，巨噬细胞和角化细胞释放。内皮细胞在缺氧情况下，会产生一氧化氮，而这又会刺激产生更多的血管
7、内皮生长因子。一氧化碳会引起血管扩张，以保护新生组织，但不得不考虑缺血再灌注损伤的可能。增生期的后期，会形成肉芽组织的。由成纤维细胞和巨噬细胞分泌产生血小板衍生生长因子（PDGF）和表皮生长因子，是成纤维细胞合成胶原蛋白的主要命令信号。成纤维细胞通过自分泌的生长因子的旁分泌刺激进行自我延续。损伤部位的成纤维细胞不仅合成形成肉芽组织的胶原蛋白，也可以在巨噬细胞的刺激下（通过TGF-1和PDGF），转化为肌纤维母细胞，并有助于伤口收缩。受伤一个星期后，成纤维细胞是伤口上主要的细胞类型。与此同时，纤维蛋白凝块的，形成胶原蛋白基质，在肌纤维母细胞的作用下，伤口发生收缩。成熟和重塑（Maturation
8、 and Remodeling）伤口愈合的成熟和重塑，大约开始于受伤后的一个星期，并持续数月到一年。胶原蛋白沉积以有序的方式逐渐形成一个稳定的网络体系。临床上，成熟和重塑是在伤口愈合的特殊阶段，在问题会出现，例如基质沉积的减少（减少伤口强度），或基质沉积过多（形成肥厚性瘢痕和瘢痕疙瘩）。伤口愈合初期形成的胶原蛋白厚度小于原皮肤。胶原蛋白沉积速率是：胶原蛋白的净增长与成纤维细胞的数量增加之比。转化生长因子指导的胶原基质的形成，该生长因子在伤后的第7-14天，达到峰值水平。随着时间的推移，最初的胶原蛋白被胶原蛋白链所取代。胶原蛋白链更厚，因此也更稳定的。随着时间的推移，伤口的拉伸强度变得更大。然而
9、，造成疤痕的胶原蛋白并不会达到应有的稳定性而呈现出完整的皮肤。有，伤口强度在1周后会达到原皮肤的80，其几率为3；伤口强度在1周后会达到原皮肤的80，其几率为30。伤口愈合的不同阶段所涉及的几个细胞类型，其分泌的生长因子和细胞因子，以及过程。愈合涉及的因素，愈合反应。伤口愈合异常（Abnormal Wound Healing）大部分局部和系统性因素、环境因素会导致伤口愈合异常。伤口愈合异常往往是多方面的。延迟伤口愈合（Delayed Wound Healing）很多局部和系统性因素可以大大影响伤口愈合。要提高代谢水平和进行良好的蛋白质合成，必须有充足的血液供应，以提供葡萄糖和氧气。缺氧会导致延
10、迟愈合。肿瘤坏死因子-在长时间缺氧情况下，会诱导内皮细胞凋亡，使得伤口中性粒细胞活性下降。低温，低pH值和高的血糖浓度，也会使中性粒细胞功能受损。成纤维细胞缺氧，会使细胞外基质的形成减少，导致延迟愈合。水肿会引起细胞间质压力增加，从而导致组织缺血。临床上，骨骼肌缺血再灌注损伤，而形成的组织水肿，可导致筋膜室综合征。较高的组织压力使毛细血管闭合，引起严重缺氧，导致细胞死亡，从而引发各种组织的坏死。局部伤口感染，会抑制伤口愈合，细菌会使炎症阶段延长，并会抑制上皮形成、伤口收缩以及胶原沉积。由于胶原酶水平提高，胶原降解率增加了。由于细菌感染，使得异物沉淀增加。此外，它们在伤口上构成了一个物理障碍，抑
11、制伤口的收缩和完整上皮的形成。当患者有系统性因素，会导致伤口并发症的发生。年龄，吸烟，肥胖，烧伤，类固醇治疗，以及糖尿病等会导致伤口很长一段时间不能愈合。糖尿病患者的伤口愈合损伤是由几个原因引起。糖尿病溃疡通常因为患者神经敏感性受损，皮肤被压迫而不被感知，导致血管缺血，氧和其他营养物质供应随之减少引起。由于粒细胞功能及趋化性受损，导致伤口感染的风险增加。糖尿病溃疡的特点为长期炎症、新生血管损伤、胶原蛋白的合成减少、基质金属蛋白酶水平的提高以及巨噬细胞功能缺陷。增加的血糖会大大影响伤口的愈合。以往认为，糖尿病并发症主要涉及到微血管闭塞性疾病，但最近的研究有所不同。积累的有毒的葡萄糖代谢产物山梨醇
12、，使血管，肾脏和眼部出现与糖尿病有关的并发症。皮肤血管通透性增加，导致毛细管周的蛋白沉积，使得氧气和营养物质的扩散受阻。结构功能和酶蛋白的受损归因于与高血糖相关的非酶糖基化作用，后者增加了胶原蛋白的抗酶降解作用，使其不易溶解。实验室及临床研究显示，随着胶原蛋白的成熟，肉芽组织形成的随之减少，肉芽组织中的胶原蛋白水平也随之下降。伤口成熟被延迟，真皮成纤维细胞的数量也在下降。几种生长因子的水平也将减少。瘢痕瘤和增生性瘢痕Keloids and Hypertrophic Scars增生性疤痕被提出，但仅限于切口的边界。瘢痕瘤，是一种长得太大的的切口边界的疤痕。都是伤口内胶原蛋白的过度积累的一种纤维增
13、生。异常出现在细胞合成和迁移的过程中，合成和分泌细胞外基质蛋白。增加纤维化的细胞因子的活性，和加速其反应。此外，异常的表皮 - 间质相互作用及调控基因的突变也可以用来解释愈合异常。瘢痕瘤发生在身体发育时期，一般10岁至30岁为高峰期。所有人种族都会产生瘢痕瘤，但黑色皮肤是白色皮肤的15倍。最常见诱发因素有耳垂穿孔，非特异性的创伤，预防接种，和纹身。瘢痕瘤形成的病因仍有待确定，可能的原因包括：异常的成纤维细胞活性，某些生长因素增加，如转化生长因子-1和-2，细胞凋亡的减少，血纤维蛋白溶酶原激活物抑制物1的增加，异常的免疫反应，以及缺氧。增生性瘢痕通常发生在伤后4周，并随着时间的推移可能会消退。大
14、多数瘢痕瘤形成于受伤后一年内，但可能形成于伤后几年。有很多的治疗方案可供选择，但没有哪一种是完全有效的。瘢痕瘤具有高复发率。激光切除，类固醇注射，放射治疗，磁光盘，冷冻，矽胶片等方法都是有效的。注射皮质类固醇（曲安奈德）被视为有效的一线疗法。矽胶片疗法往往适用于儿童，与其他疗法相比，痛苦较小。伤口愈合的辅助方法Adjuncts to Wound Healing伤口愈合的辅助方法，旨在尝试纠正几个不同的层次上的障碍。生物工程皮肤Bioengineered Skin皮肤替代产品，如生物工程皮肤，根据其组成成分和结构，可以分为表皮、真皮，复合材料，有生命或无生命等三种分类方法。其目的是提供伤口愈合的成分，如生长因子，细胞因子，胶原基质，细胞产品。例如， Apligraft是由新生儿的成纤维细胞、角质细胞的异体合成蛋白质。细胞是生长因子和胶原蛋白库。生长因子和胶原蛋白库刺激上皮生成，肉芽组织形成，血管生成，并具有趋化性。他们进行自身增殖，从而促进伤口的自分泌和旁分泌。生长因子Growth Factors许多实验研究证实，在不同的伤口愈合模型中重组生长因子，是有利的。
