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1、2012 NCCN子宫肿瘤临床实践指南解读中山大学孙逸仙纪念医院林仲秋，陆晓楣，李晶近日，国际肿瘤综合协作网（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）公布了2012 NCCN子宫肿瘤临床实践指南（第二版）。现对新版指南进行简要解读。一、2012年指南（第二版）内容主要更新1、对患者进行治疗前评估时，非必要性检查中修改了年轻患者接受遗产学咨询和基因诊断的年龄指征。新版指南将2011年指南中“年龄50岁”且有显著家族史或高危型病理因素的女性可考虑接受遗产学咨询和基因诊断，更改为“年龄55岁”。新版指南还特别指出有必要对所有患者的病理学标本进行免疫组化染
2、色，对于年龄55岁的患者更为必要。如果患者有Lynch综合症，则有必要每年进行1次内膜活检直到她们接受子宫+双侧附件切除术为止。2、对于病灶局限于子宫的内膜样癌患者，新版指南指出，如果这些患者不能接受手术治疗，除可行肿瘤靶向放疗外，部分患者也可接受内分泌治疗，选择药物治疗者需密切随访，每3-6月进行1次内膜活检。3、对于病灶局限于子宫且可手术治疗的内膜样癌患者，2011版指南推荐行系统淋巴结切除术（包括盆腔和腹主动脉旁淋巴结），新版指南指出，部分患者可能不适合做淋巴结切除术。4、对于有高危因素的IB期内膜癌患者，如果肿瘤为低分化（G3），2011版指南推荐的术后辅助治疗方式为观察或盆腔放疗和/
3、或阴道近距离放疗化疗（支持进行化疗的证据等级为2B级）。新版指南指出，支持观察和化疗的证据等级都是2B级。5、当活检发现子宫内膜癌的病理类型为浆液性乳头状腺癌、透明细胞癌或癌肉瘤时，2011年指南推荐直接手术，新版指南则指出，术前可根据情况进行CA125检测，必要时可行CT/MRI检查。对于伴有肌层浸润的IA期患者及IB期、期、接受满意细胞减灭术的和患者，2011年指南推荐术后进行化疗肿瘤部位放疗或全盆腹腔放疗阴道近距离放疗，新版指南明确指出支持第二种做法的证据质量等级为3级。此外，新版指南还特别说明对于癌肉瘤患者，多数患者可接受与低分化子宫内膜样腺癌相同的治疗方法。6、进行术后子宫标本病理学
4、检查时，2011年指南提出可考虑针对错配修复机制进行遗产学筛查以确定患者是否存在遗产性癌综合症，如Lynch综合症/NHPCC综合症。而新版指南则明确提出对于年龄55且有内膜癌家族史和/或高危病理因素的患者，可考虑进行筛查。7、对于I期子宫平滑肌肉瘤和未分化肉瘤患者，2011年指南推荐的术后辅助治疗方式有三种，分别为观察；化疗；盆腔放疗和/或近距离放疗，其中支持的证据质量等级均为2B级，2012年指南则指出支持选择的证据质量等级为3级。对于期和期患者，2011年指南推荐术后进行针对肿瘤部位的放疗或化疗，其中支持化疗的证据质量等级为2B级，新版指南将其等级修订为2A级。8、子宫肉瘤患者治疗结束后
5、进行随访时，新版指南明确指出胸部X线检查或CT检查可每6-12个月进行1次，共维持5年。9、可供子宫癌肉瘤选择的其他化疗药物中，新版指南在2011年指南的基础上增加了替莫唑胺（Temozolomide）。10、放疗原则中，新版指南明确指出盆腔放疗的治疗靶区应包括阴道旁组织。此外，进行高剂量率近距离放疗时，如果是在盆腔外照射基础上进行的强化，旧版指南推荐的计量分割方式为5-6Gy/次，分2次进行，而新版指南推荐的方法为4-6Gy/次，分2-3次进行。11、对于发生复发、转移的子宫肿瘤患者及具有高危因素的子宫内膜癌患者，新版指南指出，当患者有使用紫杉醇的禁忌症时，可使用多烯紫杉醇。此外，新版指南还
6、指出，如果患者使用细胞毒性药物化疗后仍发生进展，可使用贝伐单抗（支持使用该药的证据质量等级为2B）。对于子宫内膜癌的治疗，目前的争议主要存在于以下几个方面：淋巴结切除术的价值和地位？年轻患者能否保留卵巢？孕激素治疗的指征和效果。新版指南在总结近期临床证据的基础上对上述问题进行了讨论，并推荐了处理意见。现将讨论部分新增内容摘录如下：1、如果内膜样腺癌患者没有手术禁忌症，则应接受包括腹腔冲洗及腹水细胞学检查、子宫+双侧附件切除术、盆腔及腹主动脉旁淋巴结切除术在内的全面分期手术。目前已有证据显示，与仅接受淋巴结活检或取样的患者相比，接受系统性淋巴结切除术的内膜癌患者预后可得到改善。对于有中-高危复发
7、因素的患者，系统性淋巴结切除术也可改善她们的预后。因此，NCCN专家组推荐，只要患者没有手术禁忌症、医生也有能力完成手术，则应进行包括盆腔和腹主动脉旁的系统性淋巴结切除术。由于盆腔淋巴结阴性而腹主动脉旁淋巴结阳性的内膜癌患者发生率高达1035%，而且肠系膜下动脉水平以上发生淋巴结转移的风险也很高，因此，NCCN专家组指出治疗内膜癌时，应常规行腹主动脉旁淋巴结切除术，切除上界需达到肾血管水平。早期患者是否应该应该接受淋巴结切除术？此问题极具争议。围绕这一问题产生的诸多争论，主要源自两项大规模随机对照试验MRC ASTEC trial和NCT00482300。新版指南中，专家组对这两项研究进行了点
8、评，指出这两项研究都具有局限性，如患者的选择、淋巴结切除术的范围不统一、术后辅助治疗的指征不明确、缺少集中病理学检查、完成手术的医生包括非妇科肿瘤专科医生以及统计学效能不高等。目前北美国家的内膜癌治疗指南中仍推荐早期患者也接受淋巴结切除术，原因是专家组认为现有推荐不切除淋巴结的证据尚不确切，而且淋巴结切除术的确可发现发生淋巴结转移的患者，这为术后辅助治疗的选择提供了证据，因此，没有必要对现行指南进行修改。2、对于绝经前IA和IB期内膜癌患者，有研究者进行了一项为期16年的大规模随访试验，结果显示这些患者保留卵巢后，肿瘤相关性死亡率不会增加。3、内膜癌激素治疗的适应症包括：子宫内膜不典型增生或要
9、求保留生育功能的高分化（G1）内膜癌年轻患者；无法接受手术的患者。新版指南特别指出，虽然激素治疗后内膜活检未发现病变的年轻女性可获得妊娠，但内膜病变的复发率很高，可达44%。二、分期。根据FIGO 2009子宫内膜癌和子宫肉瘤分期标准。2009年FIGO子宫内膜癌分期分期定义肿瘤局限于子宫体 a肿瘤浸润深度1/2肌层 b肿瘤浸润深度1/2肌层肿瘤侵犯宫颈间质，但无宫体外蔓延肿瘤局部和(或)区域扩散 a肿瘤累及浆膜层和(或)附件 b阴道和(或)宫旁受累 c盆腔淋巴结和(或)腹主动脉旁淋巴结转移c1盆腔淋巴结阳性c2腹主动脉旁淋巴结阳性和(或)盆腔淋巴结阳性肿瘤侵及膀胱和(或)直肠黏膜，和(或)远
10、处转移 a肿瘤侵及膀胱或直肠黏膜待添加的隐藏文字内容3 b远处转移，包括腹腔内和(或)腹股沟淋巴结转移2009年FIGO子宫平滑肌肉瘤和子宫内膜间质肉瘤分期分期定义I肿瘤局限于子宫 Ia肿瘤最大直径5cm Ib肿瘤最大直径5cm肿瘤扩散到盆腔 a侵犯附件 b侵犯子宫外的盆腔内组织肿瘤扩散到腹腔 a一个病灶 b多个病灶 c侵犯盆腔和/或主动脉旁淋巴结肿瘤侵犯膀胱和/或直肠或有远处转移 a肿瘤侵犯膀胱和/或直肠 b远处转移注：诊断为期肿瘤时，肿瘤病灶必须浸润腹腔内组织而不是仅仅突向腹腔；子宫癌肉瘤的分期和子宫内膜癌相同。三、2012 NCCN子宫肿瘤诊疗指南主要内容对于子宫肿瘤患者，术前建议进行的
11、辅助检查除血常规、内膜活检、胸片外还推荐进行宫颈细胞学检查。非必要性检查包括肝肾功检查、生化检查。如果患者较年轻（55岁）且有子宫肿瘤家族史或高危型病理因素，可考虑进行遗产学咨询和基因诊断。（一）子宫内膜癌1. 子宫内膜样腺癌的初始治疗：对于子宫内膜癌，治疗前大致可分三种情况：肿瘤局限于子宫体；肿瘤侵犯宫颈；肿瘤超出子宫外。当肿瘤局限于子宫时，如果患者无法接受手术，可行肿瘤靶向放疗或内分泌治疗；能手术者，手术时需要行腹腔细胞学检查、全子宫+双附件切除+系统性盆腔、腹主动脉旁淋巴结切除术（非随机活检）。部分患者可能不适合做淋巴结切除术。术后辅助治疗见下述。怀疑或有肉眼可见宫颈受侵：行宫颈活检或M
12、RI，若结果阴性，手术方式与肿瘤局限于子宫时相同。若检查结果宫颈阳性或宫颈已有肉眼可见的浸润病灶，能手术者直接行广泛子宫+双附件+盆腔、腹主动脉旁淋巴结切除术，术中行腹腔细胞学检查，或先行放疗（A点75-80Gy）后再行子宫+双附件+腹主动脉旁淋巴结切除术；不能手术者则行肿瘤靶向放疗。怀疑肿瘤扩散到子宫外：选择性行CA125，MRI/CT检查，若检查结果确定肿瘤局限于子宫者，手术方式与肿瘤局限于子宫时相同。若病变已超出了子宫但局限于腹腔内（包括腹水阳性、大网膜、淋巴结、卵巢、腹膜转移）时，行子宫+双附件+腹腔细胞学检查+肿物切除盆腔及腹主动脉旁淋巴结切除术，以达到切除所有可见病灶的最终手术目标
13、。病变超出子宫但局限在盆腔内（转移至阴道、膀胱、肠/直肠/宫旁），推荐放疗手术+阴道近距离放疗化疗。病变超出腹腔或转移到肝脏：考虑姑息性子宫+双附件切除放疗激素治疗化疗。2子宫内膜样腺癌完成手术分期后的治疗I期患者的术后治疗需结合患者有无高危因素（高危因素包括：年龄、淋巴脉管间隙浸润、肿瘤大小、子宫下段或宫颈腺体浸润）。a期无高危因素者，G1级术后可观察。G2和G3可观察或加用阴道近距离放疗；a期G1级有高危因素者，可观察或加用阴道近距离放疗；a期G23级有高危因素者，可观察或阴道近距离放疗和/或盆腔放疗（盆腔放疗为2B级证据）。b期G12级无高危因素者，可观察或阴道近距离放疗；b期G3级无高
14、危因素及b期G12级有高危因素者，可观察或阴道近距离放疗和/或盆腔放疗。b期G3级有高危因素者，可观察或阴道近距离放疗和/或盆腔放疗化疗（支持观察和化疗的证据质量等级为2B）。期：全面手术分期后，肿瘤为G1时，术后可行阴道近距离放疗和/或盆腔放疗。G2级阴道近距离放疗加盆腔放疗。G3级则加盆腔放疗+阴道近距离放疗化疗（支持化疗的证据质量为2B）。a期：全面手术分期后，无论肿瘤分化程度如何都可选择：化疗放疗或肿瘤靶向放疗化疗或盆腔放疗阴道近距离放疗。b、c1、c2期：术后加化疗和/或肿瘤靶向放疗。a、b期：若减灭术后无肉眼残存病灶或显微镜下腹部病灶时，行化疗放疗。3.子宫内膜样腺癌不全手术分期后
15、的治疗 不全手术分期指没有进行全面的手术分期如没有切除附件或淋巴结等。处理方法如下：对于a期，无肌层浸润、G12级者，术后可观察。a期，肌层浸润50%、G12级者，可选择先行影像学检查，若影像学检查结果阴性，可选择观察或补充阴道近距离放疗盆腔放疗。若影像学检查结果阳性，可进行再次手术分期或病理学证实转移，然后参照已进行全面手术分期后的辅助治疗做相应的处理。a、G3级，b，期：可进行再次手术分期或病理学证实转移，然后参照已进行全面手术分期后的辅助治疗做相应的处理。也可选择先行影像学检查，若影像学检查结果阳性，进行再次手术分期或病理学证实转移，然后参照已进行全面手术分期后的辅助治疗做相应的处理。若
16、影像学检查结果阴性，行盆腔放疗+阴道近距离放疗腹主动脉旁放疗，其中对于G3者，可化疗（化疗为2B级证据）。4.子宫内膜癌患者初治结束后的随访 前2年每3-6月体检1次，以后每半年1次；阴道细胞学检查前2年每6月1次，以后每年1次（2B级证据）；健康宣教。必要时查CA125。胸片检查每年1次（2B级证据）。有临床指征行CT/MRI检查。对55岁具有明显家族史和（或）有高危病理学因素的患者可考虑行遗传咨询。5.子宫内膜样腺癌复发的治疗复发后的治疗与复发位置、既往是否接受过放疗相关。（1）影像学检查证实没有远处转移的局部复发：复发位置既往未接受过放疗者，可选择盆腔放疗+阴道近距离放疗和/或手术切除术
17、中放疗。如病灶局限于阴道，可术后行肿瘤靶向放疗阴道近距离放疗化疗；如病灶超出阴道，到达盆腔淋巴结或腹主动脉旁或髂总淋巴结者行肿瘤插植放疗阴道近距离放疗化疗。当复发位于上腹部，残留病灶较小时可选择化疗肿瘤靶向放疗，而上腹部巨大复发灶时，按如下（3）播散性病灶处理。复发位置既往接受过放疗者，若原来仅接受过阴道近距离放疗，其处理方法与复发位置既往未接受过放疗者相同。若原来接受过盆腔外照射放疗，手术切除术中放疗或激素治疗或化疗。（2）孤立转移灶：考虑手术切除肿瘤靶向放疗，对于不能切除的病灶或再次复发者，按如下（3）播散性病灶处理。（3）播散性病灶：无症状或为G1级肿瘤的播散性病灶可行激素治疗，仍继续进
18、展时则行化疗，化疗后再进展则支持治疗或进行临床试验；有症状或G23级或巨块病灶时行化疗和/或姑息性放疗。再进展则支持治疗或进行临床试验。6. 特殊类型子宫内膜癌的治疗（病理活检示浆液性乳头状癌、透明细胞癌、癌肉瘤） 手术分期如同卵巢癌，包括子宫双附件切除，盆腔、腹主动脉旁淋巴结切除，腹腔细胞学检查，大网膜切除，腹膜表面活检（包括横膈下）及肿瘤减灭术。术后如为a 期无肌层浸润，术后可观察或化疗或肿瘤靶向放疗；如为a期有肌层浸润、b期、期和满意肿瘤减灭术后的、期患者，可选择行：化疗肿瘤靶向放疗或全盆腹腔放疗（3级证据）阴道近距离放疗（3级证据）；若为不满意的肿瘤减灭术后的、期患者则行化疗。7. 复
19、发、转移或高危患者的全身治疗包括激素治疗和化疗。激素治疗包括芳香酶抑制剂、孕激素类、他莫昔芬等，仅适用于子宫内膜样腺癌。在患者能耐受的情况下，化疗推荐多药联合方案。可选择的方案如顺铂/多柔比星（1 类证据），顺铂/多柔比星/紫杉醇（1 类证据），异环磷酰胺+紫杉醇（用于癌肉瘤，1 类证据），卡铂/紫杉醇，单药如顺铂、卡铂、多柔比星，脂质体阿霉素，紫杉醇、多烯紫杉醇（2B级证据）、贝伐单抗（2B级证据）、顺铂/异环磷酰胺（用于癌肉瘤），异环磷酰胺单药（用于癌肉瘤）等。需要注意的是如果有使用紫杉醇的禁忌症，可使用多烯紫杉醇。当患者接受细胞毒性药物化疗后肿瘤仍发生进展，可考虑使用贝伐单抗。（二）子宫
20、肉瘤1. 术前处理及治疗方式：治疗前大致可把子宫肉瘤分为肿瘤局限在子宫或已扩散到子宫外：（1）肿瘤局限于子宫： 能手术者行全宫+双侧附件切除，子宫外病灶的手术切除宜个体化，对于生育年龄患者是否行卵巢切除需个体化、可行生育咨询。不能手术的患者可选择行盆腔放疗阴道近距离放疗和/或化疗或激素治疗。（2）已知或怀疑子宫外病变：根据症状和指征行MRI或CT检查，是否手术根据症状、病变范围、病灶的可切除性来决定，能手术者行全宫双附件切除和/或转移病灶的局部切除。不能手术者见如下（2. 术后处理）。2. 术后处理：（1）子宫内膜间质肉瘤：期可仅观察或激素治疗（2B级证据）；、和a期行激素治疗肿瘤靶向放疗；b
21、期行激素治疗姑息性放疗。（2）子宫平滑肌肉瘤或未分化肉瘤：期可选择：观察或考虑化疗（2B级证据）或考虑盆腔放疗和/或阴道近距离放疗（3级证据）；和期可选择：考虑肿瘤靶向放疗或考虑化疗；a 期行化疗和/或放疗；b 期行化疗姑息性放疗。3. 术后随访： 前2年每3月体检一次，以后每半年或1年体检一次；胸片或肺CT每6-12个月1次，共维持5年。有临床指征行CT/MRI检查。有临床指征行其他影像学检查。需进行健康宣教。4. 复发的治疗：1. 经CT检查胸、腹、盆腔均阴性的阴道局部复发：既往未接受放疗者，可选择手术探查加病灶切除术中放疗或肿瘤靶向放疗。若选择方案者，根据术中情况确定补充治疗，病灶仅局限
22、在阴道时，术后行肿瘤靶向放疗+阴道近距离放疗。病灶扩散到阴道外，但仅限于盆腔时，术后行肿瘤靶向放疗。若已扩散至盆腔外，可行化疗，子宫内膜间质肉瘤可行激素治疗；局部复发既往曾接受放疗者，可选择手术探查加病灶切除术中放疗化疗或化疗或激素治疗（仅限于子宫内膜间质肉瘤）或肿瘤靶向放疗。2.孤立转移灶：可切除者可考虑手术切除加术后化疗或激素治疗（仅限于子宫内膜间质肉瘤），或化疗姑息性放疗，或激素治疗（仅限于子宫内膜间质肉瘤）；不可切除病灶行化疗姑息性放疗，或激素治疗（仅限于子宫内膜间质肉瘤）。3. 播散性转移：子宫内膜间质肉瘤行激素治疗或支持治疗，其他肉瘤行化疗姑息性放疗或支持治疗。4. 全身治疗：包括化疗和激素治疗。强烈推荐子宫癌肉瘤患者入组参与临床试验。化疗药物可单用或联合，推荐药物包括多柔比星，吉西他滨/多西紫杉醇，其他可选择的单药（均为2B级证据）有达卡巴嗪、多西紫杉醇、表柔比星、吉西他滨、异环磷酰胺、脂质体阿霉素、紫杉醇、替莫唑胺等。激素治疗仅适用于子宫内膜间质肉瘤，包括醋酸甲羟孕酮，醋酸甲地孕酮，芳香酶抑制剂，GnRH 拮抗剂，他莫昔芬，支持使用后三种药物的证据质量等级均为2B级。
