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1、HER-2 阳性炎性乳腺癌的靶向治疗进展姓名：袁建梅 学号：2013110935 轮转科室：肿瘤内科 指导教师：石学军（副主任医师） 摘 要 原癌基因人类表皮生长因子受体2( HER- 2) 阳性炎性乳腺癌是指HER- 2 过表达或扩增的炎性乳腺癌 临床上以乳房表面皮肤呈炎性改变而没有溃疡形成 局部及全身快速进展为特点， 表现出更高的侵袭性 尽管炎性乳腺癌预后差， 但新辅助化疗 手术及放疗等多学科综合治疗， 尤其是分子靶向治疗显著改变了本病的自然进程 本文就近年来HER- 2阳性炎性乳腺癌的分子靶向治疗进展作一综述关键词 HER- 2; 炎性乳腺癌; 分子靶向治疗Abstract Human
2、epidermal growth factor receptor- 2( HER- 2) positive inflammatory breast cancer is a very aggressive type ofinflammatory breast cancer( IBC) with HER- 2 over- expression or amplified Clinically，such cancer is more aggressive and character-ized by rapid local and systemic progression and overlying s
3、kin inflammation or discoloration without ulceration With poor prognosis，but，combinations of neo- adjuvant systemic chemotherapy，surgery and radiation therapy，especially molecular targeted therapy candrastically alter the natural course of this disease This article reviews the progress in molecular
4、targeted therapy for HER- 2 positiveIBC in recent yearsKey Words HER- 2; Inflammatory breast cancer; Molecular targeted therapy炎性乳腺癌是非常少见的乳腺癌类型， 约占所有乳腺癌患者的2% 5%， 由于具有高侵袭性 高转移及复发率 低无病生存率等特点， 使其在临床上十分棘手1- 2 尽管炎性乳腺癌的影像学和病理学研究有了较大进展， 但其诊疗现状仍不容乐观3- 4炎性乳腺癌具有独特的临床表现， 虽然在皮肤活检中癌栓并不常见， 但大多数病例真皮淋巴管内有广泛的癌细胞浸润5-
5、 6 至今， 尚没有明确诊断炎性乳腺癌的分子或病理学标准， 因此其诊断在很大程度上依靠临床特征 临床标准对炎性乳腺癌的诊断非常重要6， 典型的临床表现为乳房体积增大 皮肤红肿 皮温升高和皮肤水肿， 呈橘皮样变 最初主要表现在乳房下半部， 最终至少累及三分之一的乳房皮肤;乳房触痛和疼痛， 某些病例可触及界限不清的包块; 以局部和全身快速进展和皮肤炎症或变色而没有溃疡形成为特征7炎性乳腺癌病理学特征倾向于表现为高级别的导管癌，在覆盖乳房的表皮 乳头状和网状真皮层内淋巴管存在大量的肿瘤栓子， 大多数炎性乳腺癌为雌激素及孕激素受体阴性， E-钙粘蛋白高表达， 表现出高度的侵袭性， 约33%的病例为三阴
6、性乳腺癌1， 约 40%左右的患者原癌基因人类表皮生长因子受体 2 ( HER- 2) 过表达或基因扩增3， 8 Dawood等9研究发现， 相对于三阴性炎性乳腺癌， HER- 2 阳性患者死亡风险较低， 5 年生存率约为30%10炎性乳腺癌新辅助化疗是一线治疗， 以蒽环类和紫杉烷类为基础的全身化疗方案为标准方案1- 2， 6 近年来， 炎性乳腺癌的分子靶向治疗引人瞩目， 多种药物和策略应用于该病的研究3， 如曲妥珠单抗 拉帕替尼 贝伐珠单抗和 Semax-anib 以及法尼酰基转移酶抑制剂替比法尼11 E-钙粘蛋白4 7 临床肿瘤学杂志2013 年1 月第18 卷第1 期 Chinese C
7、linical Oncology， Jan 2013， Vol 18， No 1在炎性乳腺癌中高表达， E-钙粘蛋白与肿瘤进展和上皮间质转化相关， 而 EIF4G1 基因在炎性乳腺癌中较常见， 其为真核生物翻译启动因子 4 的靶基因， 与 E-钙粘蛋白在炎性乳腺癌中的作用有关， 这些都可能成为分子治疗的靶点12- 13 尤其是 HER- 2 阳性炎性乳腺癌标准化疗方案与贝伐珠单抗曲妥珠单抗 Pertuzumab 或拉帕替尼等联用可以使患者获益3， 9， 141 以血管内皮生长因子( VEGF) 为治疗靶点的治疗策略HER- 2 阳性乳腺癌患者可能从贝伐珠单抗治疗中获益，研究证实 HER- 2
8、信号的增强和对下游的刺激作用会增加VEGF 的表达， 大量血管生成 内皮细胞增殖和 VEGF 表达增加为特征15， 尤其在炎性乳腺癌中， 肿瘤间质中 VEGF- A高表达并且提示预后较差16 单药贝伐珠单抗对炎性乳腺癌患者肿瘤和间质区室有显著抑制作用17 BEVERLY- 2 研究18评价了以蒽环类和紫杉烷类为基础化疗方案联合贝伐珠单抗在原发局限性 HER- 2 阳性炎性乳腺癌患者中的疗效 在该试验中， 52 例 HER- 2 阳性乳腺癌患者进行了 4 个周期 CEF 方案化疗( 环磷酰胺 + 表柔比星 + 氟尿嘧啶) ， 序贯4 个周期多西他赛化疗 CEF 方案使用的同时联合贝伐珠单抗( 1
9、5mg /kg， 每3 周使用1 次) ， 紫杉类给药时给予曲妥珠单抗 若超过40%的患者达到病理缓解( pCR) ， 该方案被认定有效 结果显示， 33 例获 pCR，( 64. 5%， 95% CI: 49. 4% 77. 5%) 尽管不是随机试验， 但仍提示联用贝伐珠单抗可以增加 HER- 2 阳性乳腺癌的 pCR 该方案使用了 3 个有心脏毒性的药物， 尤其是贝伐珠单抗 多项研究证实， 在乳腺癌患者中， 贝伐珠单抗有明显的心脏毒性9 再联合有心脏毒性的曲妥珠单抗和蒽环类药物， 使得 BEVERLY- 2 研究特别值得关注 该研究中有4 例患者出现左心衰， 其中有2 例达到 NYHA 2
10、 级， 8%的心力衰竭发生率高于既往贝伐珠单抗在乳腺癌中应用的报道19- 20 因此， 很少有研究将蒽环类药物和贝伐珠单抗联合使用20 尽管这些心脏毒性是可逆的， 但是近10%的患者出现严重的心脏毒性， 因此在患者治疗期间及治疗后均须监测心脏毒性， 临床医师均需加以关注2 以 HER- 2 为治疗靶点的治疗策略。2. 1 曲妥珠单抗 Dawood 等9研究发现， 相对于三阴性炎性乳腺癌， 未使用曲妥珠单抗时， 二者的无复发生存率( RFS) 无明显差异， 而复发后联合曲妥珠单抗化疗的 HER- 2阳性炎性乳腺癌， 死亡风险明显降低( HR = 0. 56) ， HER- 2 表达是炎性乳腺癌患
11、者的重要生存预测指标 曲妥珠单抗单药治疗的疗效明确， 该药可加强对 HER- 2 阳性转移或早期可手术切除乳腺癌的化疗效果， 因此推荐该药单用或联合化疗用于早期可手术切除和转移性 HER- 2 阳性乳腺癌的治疗 NOAH 试验21入组了225 例 HER- 2 阳性的局部晚期或炎性乳腺癌患者， 分为曲妥珠单抗治疗 1 年( 新辅助治疗 +辅助治疗) 联合新辅助化疗( 药物包括阿霉素 紫杉醇 环磷酰胺 甲氨蝶呤和氟尿嘧啶) 组( n = 117) 和单纯新辅助化疗组( n = 118) ， 中位随访 3. 2 年后， 联合曲妥珠单抗组的无事件生存率为71%， 而单纯化疗组为56%， 联合曲妥珠单
12、抗组复发 进展或死亡风险降低了41%( HR = 0. 59， 95% CI: 0. 38 0. 90， P = 0. 013) 曲妥珠单抗组的 pCR 显著高于单纯化疗组( 38. 5% vs 19. 5%) 该研究显示， 在治疗 HER- 2 阳性的局部晚期或炎性乳腺癌方面， 与单纯化疗相比， 在所有受试亚组中均观察到联合曲妥珠单抗的治疗优势， 其中炎性乳腺癌亚组患者从曲妥珠单抗治疗中获益最明显2. 2 小分子化合物 拉帕替尼是一种针对表皮生长因子受体( EGFR) 和 HER- 2 的小分子双重酪氨酸激酶抑制剂， 在炎性乳腺癌中疗效明确， 并具有避免潜在的药物动力学相互作用的优点22 既
13、往研究初步证实， 拉帕替尼可以使 HER- 2阳性炎性乳腺癌患者临床获益23 EGF103009 研究22入组126 例18 岁及以上复发或难治 HER- 2 阳性炎性乳腺癌患者， 每例口服拉帕替尼 1500mg /d 直至疾病进展或出现不可耐受的毒副反应 结果显示， 无 1 例获完全缓解， 49 例获部分缓解( PR) ， PR 率为39%( 95%CI: 30% 48%) ， 中位缓解期为20. 9 周( 95%CI: 12. 7 32. 1 周) ， 对拉帕替尼治疗有效患者的中位生存期( OS) 为 18. 4 个月( 95% CI: 12. 8 26. 4个月) ， 而无效者为8. 4
14、 个月( 95%CI: 5. 9 9. 4 个月) ; 而且，前期使用曲妥珠单抗治疗似乎并没有降低拉帕替尼的疗效尽管这是一个非随机对照 非盲的 期临床试验， 但是仍然提示拉帕替尼单药是复发或难治的 HER- 2 阳性炎性乳腺癌潜在的有效治疗手段 Boussen 等24的研究进一步显示口服单药拉帕替尼14 天后使用紫杉醇化疗12 周可以使HER- 2阳性炎性乳腺癌患者临床获益 目前， M D Anderson 肿瘤中心正在进行一项针对 HER- 2 阳性炎性乳腺癌新辅助治疗的 期临床试验， 以评价拉帕替尼联合化疗的疗效252. 3 联合应用两个靶向 HER- 2 的药物 最近两项针对HER- 2
15、 阳性乳腺癌的研究取得了令人鼓舞的结果， 在NeoALTTO 研究26中， 来自 23 个国家的直径超过 2cm 的早期 HER- 2 阳性女性乳腺癌患者随机分为拉帕替尼组( n =154， 1500mg /d) 曲妥珠单抗组( n = 149， 首剂 4mg /kg， 之后每周2mg /kg) 和两药联合组( n = 152， 拉帕替尼1000mg /d， 曲妥珠单抗使用同单药组) ， 治疗 6 周后加用紫杉醇新辅助化疗( 每周80mg /m2) 12 周 结果显示， 联合组 pCR 为 51. 3%( 95%CI: 43. 1% 53. 5%) ， 高于曲妥珠单抗组的 29. 5%( 95
16、% CI: 22. 4% 37. 5%) ，差异有统计学意义 ( P =0. 0001) ， 而曲妥珠单抗组与拉帕替尼组之间 pCR 的差异无统计学意义( P = 0. 34) 研究中未出现严重的心脏毒性反应， 联合组及拉帕替尼组的腹泻率高于曲妥珠单抗组 Neo-Sphere 研究27将来自多中心的417 例局部晚期 炎性乳腺癌或早期 HER- 2 阳性乳腺癌患者随机分为 4 组接受新辅助治疗: A 组( 曲妥珠单抗 + 多西他赛) B 组( Pertuzumab + 曲妥5 7 临床肿瘤学杂志2013 年1 月第18 卷第1 期 Chinese Clinical Oncology， Jan
17、2013， Vol 18， No 1珠单抗 +多西他赛) C 组( Pertuzumab + 曲妥珠单抗) 和 D组( Pertuzumab + 多西他赛) ， 结果显示， 4 组的 pCR 分别为29. 0% 45. 8% 16. 8%和 24. 0%， 4 组均未出现严重的心脏毒性， 较严重的毒副反应为中性粒细胞减少 中性粒细胞减少性发热或白细胞减少 上述研究提示联合应用两个靶向HER- 2 的药物可以显著提高 HER- 2 阳性乳腺癌的 pCR 一项针对转移性 HER- 2 阳性乳腺癌的研究显示， 联合应用两个靶向 HER- 2 的药物取得了更长的无进展生存期， 安慰剂+曲妥珠单抗 +
18、多西他赛对照组的中位无进展生存期为12. 4 个月， 而 Pertuzumab +曲妥珠单抗 +多西他赛组为18. 5个月， 疾病进展或死亡的风险比( HR = 0. 62， 95% CI: 0. 51 0. 75) 也显著降低; 两组的安全性相当， 两种分子靶向药物的联合应用并未增加严重心脏事件的风险283 展 望BEVERLY- 2 研究结果显示， 靶向 VEGF 的药物联合化疗在 HER- 2 阳性炎性乳腺癌的临床试验中取得了不错的疗效， 但由于出现较高比例的严重心脏事件可能会影响其临床应用前景 然而， HER- 2 阳性炎性乳腺癌很可能在联合靶向VEGF 和 HER- 2 的治疗策略中
19、获益， 进行随机的 期临床试验或许是有意义的， 今后的研究不仅需要进一步评价贝伐珠单抗在局部晚期乳腺癌中的疗效， 还必须对 HER- 2 阳性炎性乳腺癌和三阴性炎性乳腺癌进行分层研究， 并严密监测出现严重心脏事件的可能 由于具有作用机制上互补和协同的抗肿瘤作用， 转移性乳腺癌的新辅助治疗( NeoALTTO，NeoSphere) 所取得的结果已证实了联合应用两个靶向HER- 2的药物有望改善 HER- 2 阳性乳腺癌的治疗前景 EGF-103009 研究提示拉帕替尼或许是复发或难治 HER- 2 阳性炎性乳腺癌的有效治疗药物， 能改善预后， 设计一个针对这类患者的随机对照试验来评价该方案的可行
20、性有重要意义以上研究均取得了不错效果， 有望改善 HER- 2 阳性炎性乳腺癌的治疗前景。参考文献1 Robertson FM，Bondy M，Yang W，et al Inflammatory breastcancer: the disease，the biology，the treatmentJ CA Cancer JClin， 2010， 60( 6) : 351 3752 Li BD，Sicard MA，Ampil F，et al Trimodal therapy for inflam-matory breast cancer: a surgeons perspectiveJ Onco
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